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Farmacologia da Neurotransmisso
Dopaminrgica
David G. Standaert e Joshua M. Galanter
A
BIOQUMICA E BIOLOGIA CELULAR DA HO R
NEUROTRANSMISSO DOPAMINRGICA
HO
A dopamina pertence famlia de catecolaminas de neuro-
transmissores. Alm da dopamina, essa famlia inclui a nore- Ncleo de catecol
pinefrina (NE) e a epinefrina (EPI). Como o prprio nome
sugere, a estrutura bsica das catecolaminas consiste em um
catecol (3,4-diidroxibenzeno) conectado a um grupo amina por O
B
uma ponte etil (Fig. 12.1A). No Cap. 7, foi discutido que as
vias catecolaminrgicas no crebro possuem uma organizao OH
de fonte nica-divergente, uma vez que surgem de pequenos
grupos de neurnios catecolaminas, que do origem a projees NH2
HO
amplamente divergentes. As catecolaminas do SNC modulam a
Tirosina
funo da neurotransmisso de ponto a ponto e afetam proces-
sos complexos, como humor, ateno e emoo. Tetraidrobiopterina
O aminocido neutro tirosina o precursor de todas as cate- Tirosina hidroxilase
O2, Fe2+
colaminas (Fig. 12.1B). A maior parte da tirosina obtida da
O
dieta, e uma pequena proporo tambm pode ser sintetizada
no fgado a partir da fenilalanina. A primeira etapa na sntese HO
OH
de DA consiste na converso da tirosina em L-DOPA (l -3,4-
diidroxifenilalanina ou levodopa) por oxidao da posio 3 NH2
no anel de benzeno. Essa reao catalisada pela enzima tiro- HO
L-DOPA
sina hidroxilase (TH), uma ferro-enzima (que contm ferro)
constituda de quatro subunidades idnticas, tendo, cada uma Fosfato de piridoxal L-aminocido aromtico
delas, cerca de 60 kDa. Alm do Fe2+, o TH tambm necessita descarboxilase
do co-fator tetraidrobiopterina, que oxidada a diidrobiopterina
durante a reao. importante assinalar que a oxidao da tiro- HO NH2
sina a l -DOPA a etapa que limita a velocidade na produo
no apenas da DA, mas tambm de todos os neurotransmissores
HO
da famlia das catecolaminas.
A prxima e ltima etapa na sntese de DA consiste na con- Dopamina
verso da l -DOPA em DA pela enzima aminocido aromtico
cido ascrbico
descarboxilase (AADC). A AADC cliva o grupo carboxila do O2, Cu2+
Dopamina -hidroxilase
carbono da cadeia lateral de etilamina, liberando dixido de
carbono. A AADC requer o co-fator fosfato de piridoxal. Embora
a AADC seja algumas vezes designada como DOPA descar- OH
boxilase, indiscriminada na sua capacidade de clivar grupos HO NH2
carboxila dos carbonos de todos os aminocidos aromticos
e est envolvida na sntese de transmissores no-catecis, como
a serotonina. A AADC abundante no crebro. expressa por HO
neurnios dopaminrgicos, mas tambm est presente em clulas Norepinefrina
no-dopaminrgicas e na glia. Alm disso, a AADC expressa
em quase todos os tipos celulares do corpo. Feniletanolamina
S-adenosilmetionina
Nos neurnios dopaminrgicos, o produto final da via de N-metiltransferase
sntese das catecolaminas a dopamina. Nas clulas que secre-
tam a catecolamina NE, a DA convertida em NE pela enzima OH
H
dopamina -hidroxilase. Em outras clulas, a NE pode ser HO N
convertida subseqentemente em epinefrina pela feniletanola-
mina N-metiltransferase. Os neurnios dopaminrgicos care-
cem de ambas as enzimas, porm importante ter em mente HO
toda a via de biossntese das catecolaminas, visto que a manipu- Epinefrina
lao farmacolgica da biossntese de DA tambm pode alterar Fig. 12.1 Sntese das catecolaminas. A. As catecolaminas consistem em
a produo de NE e de EPI. Para uma discusso mais completa um ncleo de catecol com uma cadeia lateral de etilamina (grupo R). O
das ltimas duas etapas na sntese de NE e EPI, ver o Cap. 9. grupo R a etilamina na dopamina, a hidroxietilamina na norepinefrina e a
N-metil-hidroxietilamina na epinefrina. B. A dopamina sintetizada a partir do
aminocido tirosina atravs de uma srie de reaes em etapas. Nas clulas
ARMAZENAMENTO, LIBERAO, RECAPTAO E que contm dopamina -hidroxilase, a dopamina pode ser ainda convertida
em norepinefrina; nas clulas que tambm contm feniletanolamina N-
INATIVAO DA DOPAMINA metiltransferase, a norepinefrina pode ser convertida em epinefrina.
A DA sintetizada a partir da tirosina no citoplasma do neurnio
e, a seguir, transportada no interior de vesculas secretoras para vesculas sinpticas. Uma ATPase de prtons concentra prtons
armazenamento e liberao (Fig. 12.2). So necessrias duas na vescula, criando um gradiente eletroqumico caracterizado
bombas moleculares separadas para o transporte da DA nas por pH intravesicular baixo (isto , concentrao elevada de pr-
168 | Captulo Doze
Estrutura
esquemtica
C
C
D1 D5 D2 D3 D4
Estriado Hipocampo Estriado Tubrculo olfatrio Crtex frontal
Distribuio Neocrtex Hipotlamo Substncia negra Nucleus accumbens Medula oblonga
no SNC Hipfise Hipotlamo Mesencfalo
Fig. 12.4 Famlias de receptores de dopamina. Os cinco subtipos de receptores de dopamina (D1D5) podem ser classificados em duas grandes famlias de
receptores. A famlia do receptor D1 apresenta uma longa cauda C-terminal e uma ala citoplasmtica curta entre as hlices 5 e 6 transmembrana, enquanto a
famlia do receptor D2 apresenta uma cauda C-terminal curta e uma longa ala citoplasmtica entre as hlices 5 e 6. A estimulao da famlia D1 excitatria,
aumentando os nveis de cAMP e de Ca2+ intracelular e ativando a proteinocinase C (PKC). A estimulao da famlia D2 inibitria, diminuindo os nveis de
cAMP e de Ca2+ intracelular e hiperpolarizando a clula. Os cinco subtipos de receptores exibem padres distintos de distribuio no sistema nervoso central.
No subtipo de receptor D2, existem as isoformas D2S e D2L (no mostradas). IP3, trifosfato de inositol; DAG, diacilglicerol.
D1 D5 D2 D3 D4
Cx Cx
C C
nAc P nAc P nAc
TC TC TC
TO TO
TO TO
H H H
ATV
Fig. 12.5 Localizao dos receptores de dopamina no crebro. A localizao dos cinco subtipos de receptores de dopamina no crebro humano, determinada
pela localizao dos mRNA dos receptores em regies correspondentes do crebro do rato, mostrada em azul em corte coronal. Ambos os receptores D1 e D2
localizam-se no ncleo caudado e putmen (o estriado), no nucleus accumbens, na tonsila do cerebelo, no tubrculo olfatrio e no hipocampo. Alm disso, os
receptores D1 so encontrados no crtex cerebral, enquanto os receptores D2 esto presentes na substncia negra, na rea tegmental ventral e no hipocampo.
Abreviaturas: ATV = rea tegmentar ventral, C = ncleo caudado, Cx = crtex cerebral, H = hipotlamo, HIPP = hipocampo, nAc = nucleus accumbens, P =
putmen, SN = substncia negra, TC = tonsila do cerebelo, TO = tubrculo olfatrio.
nmero modesto de neurnios de dopamina intrnsecos, porm A estimulao dos receptores de DA na rea postrema ativa os
uma alta densidade de receptores dopamnicos (principalmente centros do vmito do crebro e constitui uma das causas de
da classe D2). A rea postrema um dos rgos circunven- vmito. Os frmacos que bloqueiam os receptores D2 de dopa-
triculares que atuam como quimiorreceptores sangneos. mina so utilizados no tratamento da nusea e dos vmitos.
Ao contrrio do restante do crebro, os vasos sangneos nos A ocorrncia de um distrbio em qualquer um desses sis-
rgos circunventriculares so fenestrados, permitindo uma temas dopaminrgicos pode resultar em doena. A doena de
comunicao entre o sangue e o SNC (isto , os rgos circun- Parkinson, que causada por uma desregulao da neurotrans-
ventriculares esto fora da barreira hematoenceflica (BHE)). misso dopamnica, e a esquizofrenia, que tambm resulta de
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Normal
Atividade equilibrada das vias direta e indireta
Crtex
Influxo glutamatrgico
motor Putmen do crtex
D1
Ncleo
caudado Via indireta
(inibe o movimento) Influxo dopaminrgico
da SNc
Via indireta
Influxo dopaminrgico
Aumento da atividade,
Para neurnios da SNc
devido liberao da
motores espinais inibio de D2
Inibio do movimento
Fig. 12.7 Efeito da doena de Parkinson sobre as vias dopaminrgicas que regulam o movimento. Duas vias principais nos ncleos da base regulam o
movimento: a via indireta, que inibe o movimento, e a via direta, que permite a realizao de movimento. A dopamina inibe a via indireta e estimula a via direta,
resultando em uma tendenciosidade efetiva que permite o movimento voluntrio. As vias excitatrias so mostradas em azul, e as vias inibitrias, em preto.
A via direta emite sinais do hipotlamo para o GPi, o tlamo e o crtex, enquanto a via indireta emite sinais do putmen para o GPe, o STN, o GPi, o tlamo
e o crtex. GPi, segmento interno do globo plido. GPe, segmento externo do globo plido. SNc, parte compacta da substncia negra. SNr, parte reticulada da
substncia negra. STN, ncleo subtalmico. Detalhe: Os neurnios das vias tanto direta quanto indireta no putmen recebem influxos do sistema dopaminrgico
nigroestriatal (seta azul pontilhada) e dos sistemas glutamatrgicos corticais (seta azul cheia), processam esses influxos no contexto de influncias colinrgicas
locais (ACh) e transmitem um efluxo GABArgico (no ilustrado). A degenerao dos neurnios dopaminrgicos na substncia negra resulta em estimulao
deficiente da via direta (que permite o movimento) e inibio insuficiente da via indireta (que inibe o movimento). O resultado final consiste em escassez de
movimento. A seta cinza pontilhada indica uma atividade diminuda causada pela estimulao deficiente, enquanto a seta preta espessa indica aumento de
atividade produzido pela inibio insuficiente.
lentido anormal dos movimentos; rigidez, uma resistncia ao muito longo ou em temperatura muito alta. Estudos realizados
movimento passivo dos membros; comprometimento do equil- em primatas no-humanos mostraram que a MPTP oxidada no
brio postural, que predispe a quedas; e tremor caracterstico crebro a MPP+ (1-metil-4-fenil-piridnio), que seletivamente
quando os membros esto em repouso. txico para os neurnios da substncia negra. Apesar das pesqui-
Os mecanismos subjacentes destruio dos neurnios DA sas extensas, no parece existir nenhuma quantidade significante
na substncia negra na doena de Parkinson ainda no esto de MPTP no meio ambiente comum, e a prpria MPTP no
totalmente elucidados. Foram implicados tanto fatores ambien- constitui o fator etiolgico da maioria dos casos de doena de
tais quanto influncias genticas. Em 1983, o desenvolvimen- Parkinson. Entretanto, podem existir outros fatores ambientais
to inesperado de doena de Parkinson em usurios do opiide que tenham um efeito mais sutil sobre o desenvolvimento da
sinttico meperidina (ver Cap. 16) levou ao reconhecimento do doena, como exposio a certos pesticidas.
primeiro agente que provoca diretamente doena de Parkinson e Pesquisas recentes estabeleceram que certos fatores gen-
prova cabal de que fatores ambientais podem causar doena de ticos podem causar doena de Parkinson. Os exemplos mais
Parkinson. Esses indivduos, que eram jovens e sadios nos demais bem estudados so famlias com mutaes na protena -sinu-
aspectos, desenvolveram repentinamente sintomas parkinsonia- clena, levando a uma forma autossmica dominante de doena
nos graves que responderam levodopa. Todos os casos foram de Parkinson. Embora a sua funo no esteja bem elucidada,
relacionados a um nico lote contaminado de meperidina que essa protena parece estar envolvida na formao de vesculas
tinha sido sintetizada em um laboratrio improvisado. Foi cons- de neurotransmissores e na liberao de dopamina no crebro.
tatado ser o contaminante a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidro- Foram identificados pelo menos quatro outros genes como cau-
piridina (MPTP), que se forma como impureza na sntese da sa de doena de Parkinson em uma ou mais famlias. Essas des-
meperidina quando a sua produo efetuada por um perodo cobertas genticas forneceram indcios importantes na biologia
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 173
Periferia Crebro
3-O-MD 3MT
Entacapona Tolcapona
COMT COMT
Tolcapona
LNAA AADC
L-DOPA L-DOPA DA
Selegilina
Carbidopa AADC MAOB
Rasagilina
DA DOPAC
Barreira hematoenceflica
Fig. 12.8 Efeitos da carbidopa, dos inibidores da COMT e dos inibidores da MAO B sobre o metabolismo perifrico e central da levodopa. A levodopa
(l -DOPA) administrada por via oral metabolizada nos tecidos perifricos e no trato gastrintestinal (GI) pela l -aminocido aromtico descarboxilase (AADC),
pela catecol-O-metiltransferase (COMT) e pela monoamina oxidase A (MAOA; no indicada). Esse metabolismo diminui consideravelmente a dose efetiva de
levodopa disponvel para o crebro e aumenta significativamente os efeitos adversos perifricos do frmaco. A carbidopa um inibidor da AADC que no
tem a capacidade de atravessar a barreira hematoenceflica. Quando se administra levodopa em combinao com carbidopa, uma maior frao da levodopa
torna-se disponvel para o crebro. Por conseguinte, necessria uma dose menor de levodopa para obter uma eficcia clnica, e o frmaco apresenta menos
efeitos adversos graves na periferia. Ao inibir a COMT na periferia, a entacapona e a tolcapona aumentam, de modo semelhante, a frao de levodopa perifrica
disponvel para o crebro. A l -DOPA transportada atravs da barreira hematoenceflica pelo transportador de l -aminocidos neutros (LNAA) e metabolizada a
dopamina (DA) pela AADC. No interior do crebro, a DA metabolizada pela COMT e pela MAO B. A tolcapona (um inibidor da COMT) e a selegilina e rasagilina
(inibidores seletivos da MAOB) aumentam a eficincia do tratamento com levodopa ao inibir o metabolismo da DA no crebro. 3-O-MD, 3-O-metilDOPA. DOPAC,
cido diidroxifenilactico. 3MT, 3-metoxitiramina.
174 | Captulo Doze
um inibidor da AADC (Fig. 12.8). A carbidopa impede efetiva- dopamina na superfcie celular e nos eventos de sinalizao
mente a converso da levodopa em DA na periferia. O aspecto ps-receptor. Essas adaptaes ps-sinpticas alteram a sensi-
importante que, como a carbidopa no capaz de atravessar bilidade da clula aos nveis sinpticos de dopamina, acentu-
a BHE, ela no interfere na converso da levodopa em DA no ando ainda mais as respostas associadas a concentraes altas
SNC. A carbidopa aumenta a frao da levodopa administrada (perodo ligado, discinesia) e baixas (perodo desligado,
por via oral disponvel no SNC de 1-3% (na ausncia de car- acinesia) do transmissor.
bidopa) para 10% (com carbidopa), permitindo uma reduo O declnio previsvel de eficcia e o aumento dos efeitos
significativa na dose de levodopa e uma diminuio na inci- adversos que resultam do tratamento prolongado com levodopa
dncia de efeitos adversos perifricos. levaram a discusses sobre o momento apropriado de iniciar o
Muitos pacientes com doena de Parkinson apresentam uma tratamento da doena de Parkinson com levodopa e sobre os
notvel melhora sintomtica com a combinao de levodopa e mritos relativos de retardar o uso desse frmaco nos estgios
carbidopa, particularmente na fase inicial da doena. Com efei- iniciais da doena. Estudos recentes sugeriram que pode haver
to, a obteno de uma melhora sintomtica aps o incio do vantagens no tratamento inicial com frmacos diferentes da
tratamento com levodopa considerada diagnstica da doena levodopa, particularmente os agonistas do receptor de dopa-
de Parkinson. Entretanto, com o decorrer do tempo, a eficincia mina (ver adiante); todavia, essas alternativas podem levar a
da levodopa declina. O uso contnuo resulta tanto em tolern- efeitos adversos mais graves do que os da levodopa, pelo menos
cia quanto em sensibilizao medicao, que se manifesta por em alguns pacientes. Alm disso, a maioria dos pacientes ini-
um estreitamento drstico da janela teraputica. medida que o cialmente tratados com outros frmacos geralmente necessita
paciente continua tomando levodopa, ele necessita de uma maior de tratamento com levodopa em algum momento. A levodopa
quantidade do frmaco para produzir uma melhora clinicamente continua sendo o tratamento mais efetivo para a doena de
significativa dos sintomas. Esses pacientes desenvolvem flutua- Parkinson, e a sua administrao deve ser iniciada to logo
es na funo motora, que incluem perodos de congelamento outras terapias sejam incapazes de controlar efetivamente os
e aumento da rigidez, conhecidos como perodos desligados, sintomas parkinsonianos. Outras demoras no tratamento com
alternando com perodos de movimento normal ou at mesmo levodopa esto associadas a uma taxa reduzida de controle dos
discintico, conhecidos como perodos ligados. Esses perodos sintomas e aumento da mortalidade.
ligados ocorrem, em geral, pouco depois da administrao de
levodopa/carbidopa, quando uma grande quantidade de dopami-
na liberada no estriado. Os perodos ligados podem ser ini-
Agonistas dos Receptores de Dopamina
cialmente controlados pelo uso de doses menores da medicao, Outra estratgia para aumentar a neurotransmisso dopaminr-
embora isso aumente a probabilidade de perodos desligados. gica utilizar diretamente como alvo o receptor de DA ps-
Os perodos desligados tendem a ocorrer quando os nveis sinptico atravs do uso de agonistas dos receptores de DA.
plasmticos de levodopa declinam e podem ser compensados Os derivados do esporo do centeio, como a bromocriptina
por um aumento da dose de levodopa ou da freqncia de doses (agonista D2) e a pergolida (D1 e D2), e os agonistas no-
administradas. Com a evoluo da doena, o controle desses esporo do centeio, como o pramipexole (D3>D2) e o ropi-
sintomas torna-se cada vez mais difcil. nirol (D3>D2), foram todos utilizados com sucesso como
O efeito adverso mais profundo da levodopa consiste na sua adjuvantes no tratamento com levodopa. Os agonistas dos
tendncia a causar discinesias, ou movimentos rtmicos incon- receptores DA, como classe, possuem vrias vantagens. Como
trolveis da cabea e do tronco. Esses movimentos aparecem se trata de molculas no-peptdicas, esses frmacos no com-
em pelo menos metade de todos os pacientes dentro de 5 anos petem com a levodopa ou outros aminocidos neutros pelo seu
aps o incio do frmaco e, em geral, agravam-se com a evolu- transporte atravs da BHE. Alm disso, como no necessitam de
o da doena. semelhana do fenmeno de liga/desliga ou converso enzimtica pela AADC, permanecem efetivos numa
de intermitncia, as discinesias esto habitualmente associadas fase avanada da evoluo da doena de Parkinson. Todos os
dose de levodopa, ocorrendo nos momentos de concentrao agonistas do receptor de dopamina de uso atual apresentam
plasmtica mxima de levodopa. Por conseguinte, as discinesias meias-vidas mais longas que a da levodopa, permitindo o uso
tambm podem ser controladas inicialmente pelo uso de doses menos freqente de doses e propiciando uma resposta mais
menores de levodopa a intervalos mais freqentes. Infelizmente, uniforme s medicaes.
medida que a doena evolui, o tratamento contnuo leva a um A principal limitao ao uso dos agonistas dos receptores de
agravamento das discinesias e do fenmeno de intermitncia, a dopamina consiste na sua tendncia a induzir efeitos adversos
ponto de que ambos esto quase sempre presentes. indesejveis. Isso se aplica particularmente aos derivados do
Embora as discinesias e as flutuaes da funo motora esporo do centeio mais antigos, a bromocriptina e a pergolida.
induzidas pela levodopa sejam complexas e pouco elucidadas, Ambos os frmacos podem causar nusea significativa, edema
acredita-se que pelo menos dois fatores possam contribuir para perifrico e hipotenso. Os agonistas da dopamina mais recen-
esses efeitos adversos. Em primeiro lugar, a destruio cont- tes, que no so derivados do esporo do centeio, o pramipexol
nua dos neurnios dopaminrgicos com a evoluo da doena e o ropinirol, tm menos tendncia a produzir esses efeitos
de Parkinson resulta numa incapacidade crescente do estriado adversos; em conseqncia, esses frmacos so utilizados com
de armazenar efetivamente a dopamina e tambm diminui a muito mais freqncia do que os derivados do esporo do cen-
capacidade das terminaes de dopamina de tamponar as con- teio. Todos os agonistas da dopamina tambm podem produzir
centraes sinpticas da dopamina. Em segundo lugar, o trata- uma variedade de efeitos colaterais cognitivos, incluindo seda-
mento crnico com levodopa parece produzir adaptaes nos o excessiva, sonhos vvidos e alucinaes.
neurnios ps-sinpticos no estriado. Em condies normais, Estudos recentes examinaram o uso do pramipexol e do
as concentraes de dopamina nas sinapses estriatais so estrei- ropinirol como monoterapia inicial para doena de Parkinson.
tamente reguladas. As grandes flutuaes da concentrao de Acreditava-se que, como os agonistas da dopamina apresen-
dopamina produzidas pela administrao intermitente de levo- tam meias-vidas mais longas que a da levodopa, pudessem ter
dopa oral induzem alteraes na expresso dos receptores de menos tendncia a induzir perodos desligados. Esses estudos
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 175
mostraram que o uso dos agonistas dos receptores de dopamina e reduzem o tnus colinrgico no SNC. Diminuem mais o
como tratamento inicial para doena de Parkinson retarda o tremor do que a bradicinesia e, portanto, so mais efetivos no
incio dos perodos desligados e as discinesias; entretanto, tratamento de pacientes em que o tremor constitui a principal
observa-se tambm um aumento na taxa de efeitos adversos manifestao clnica da doena de Parkinson. Acredita-se que
em comparao com o tratamento inicial com levodopa. No esses agentes anticolinrgicos atuam ao modificar as aes dos
momento atual, muitos mdicos utilizam agonistas da dopami- neurnios colinrgicos estriatais, que regulam as interaes dos
na como tratamento inicial da doena de Parkinson, particular- neurnios das vias direta e indireta.
mente em indivduos mais jovens.
BOXE 12.1 Critrios para Esquizofrenia, do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais), Reviso da Quarta Edio
A. Sintomas caractersticos: Dois (ou mais) dos seguintes sintomas, psicticas foram excludos, visto que (1) nenhum episdio
cada um deles presente por um perodo significativo de tempo, depressivo maior, manaco ou misto ocorreu simultaneamente
durante 1 ms (ou menos quando tratados com sucesso): com os sintomas da fase ativa, ou (2) se tiverem ocorrido
1. Delrios
episdios de transtorno do humor durante os sintomas da fase
2. Alucinaes
ativa, sua durao total foi breve em relao durao dos
3. Fala desorganizada (por exemplo, mudana freqente de um
assunto para outro ou incoerncia) perodos ativos e residuais.
4. Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatnico E. Excluso de substncias/condio clnica geral: O transtorno no
5. Sintomas negativos (isto , embotamento do afeto, alogia atribuvel aos efeitos fisiolgicos diretos de uma substncia
ou avolio) (por exemplo, drogas, medicao) ou a uma condio clnica
Nota: Apenas um sintoma do Critrio A necessrio se o geral.
delrio for bizarro ou se as alucinaes consistirem em uma F. Relao com um transtorno invasivo do desenvolvimento: Se
voz fazendo comentrios rpidos sobre o comportamento ou os
houver uma histria de transtorno autista ou outro transtorno
pensamentos do indivduo, ou se houver duas ou mais vozes
conversando entre si. invasivo do desenvolvimento, o diagnstico adicional de
B. Disfuno social/ocupacional: Durante um perodo significativo esquizofrenia s estabelecido se tambm for constatada a
de tempo desde o incio do transtorno, uma ou mais das principais presena de delrios proeminentes ou alucinaes durante pelo
reas de funo, como trabalho, relaes interpessoais ou menos 1 ms (ou menos se forem tratados com sucesso).
cuidados consigo mesmo, esto acentuadamente abaixo do nvel Classificao da evoluo longitudinal (pode ser utilizada apenas
atingido antes do incio (ou quando o incio ocorre na infncia depois de transcorrido pelo menos 1 ano aps o aparecimento
ou na adolescncia, incapacidade de alcanar o nvel esperado
inicial dos sintomas da fase ativa):
de realizaes interpessoais, acadmicas ou ocupacionais).
C. Durao: Os sinais contnuos do transtorno persistem durante Episdica com sintomas residuais interepisdios (os episdios
pelo menos 6 meses. Esse perodo de 6 meses precisa incluir so definidos pelo reaparecimento de sintomas psicticos
pelo menos 1 ms de sintomas (ou menos, se forem tratados proeminentes); alm disso, especificar se houver sintomas
com sucesso) que preencham o Critrio A (isto , sintomas da negativos proeminentes
fase ativa), podendo incluir perodos de sintomas prodrmicos Episdica sem sintomas residuais interepisdicos
ou residuais. Durante esses perodos prodrmicos ou residuais, Contnua (presena de sintomas psicticos proeminentes durante
os sinais do transtorno podem manifestar-se apenas por sintomas
todo o perodo de observao); alm disso, especificar a
negativos ou por dois ou mais sintomas listados no critrio
ocorrncia de sintomas negativos proeminentes
A, presentes em uma forma atenuada (por exemplo, crenas
bizarras, experincias incomuns de percepo.) Episdio isolado em remisso parcial; alm disso, especificar se
D. Excluso de transtorno esquizoafetivo e do humor: O transtorno houver sintomas negativos proeminentes
esquizoafetivo e o transtorno do humor com caractersticas Episdio isolado em remisso completa
cficos do crebro. O sistema mesolmbico um trato dopa- sistemas mesolmbico e mesocortical, poderiam refletir simples-
minrgico que se origina na rea tegmental ventral e que se mente conseqncias distais de um processo patolgico em uma
projeta para o nucleus accumbens, o estriado ventral, partes via que ainda no foi descoberta. Uma hiptese envolvendo esse
da tonsila do cerebelo e hipocampo e outros componentes do processo de nvel proximal sugere a existncia de um desequi-
sistema lmbico. Esse sistema est envolvido no desenvolvi- lbrio da neurotransmisso glutamatrgica, desempenhando um
mento das emoes e memria, e alguns aventaram a hiptese importante papel na esquizofrenia. Esse modelo foi corroborado
de que a hiperatividade mesolmbica o fator responsvel pelos pela observao de que a fenciclidina (PCP) (ver Cap. 17), um
sintomas positivos da esquizofrenia. Essa hiptese sustentada antagonista dos receptores NMDA, provoca sintomas semelhan-
pela tomografia por emisso de psitrons (PET) do crebro de tes aos da esquizofrenia. Com efeito, a sndrome observada em
pacientes apresentando os sinais mais precoces da esquizofre- pacientes que fazem uso crnico de PCP que consiste em sin-
nia; as imagens da PET mostram alteraes no fluxo sangneo tomas psicticos, alucinaes visuais e auditivas, desorganizao
do sistema mesolmbico, representando alteraes no nvel de do pensamento, afeto embotado, retraimento, retardo psicomotor
funcionamento desse sistema. Os neurnios dopaminrgicos do e estado de ausncia de motivao possui componentes dos
sistema mesocortical originam-se na rea tegmental ventral e sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Com freqn-
projetam-se para regies do crtex cerebral, particularmente o cia, os neurnios dopaminrgicos e os neurnios glutamatrgi-
crtex pr-frontal. Como o crtex pr-frontal responsvel pela cos excitatrios formam conexes sinpticas recprocas, o que
ateno, planejamento e comportamento motivado, foi formula- poderia explicar a eficcia dos antagonistas dos receptores de
da a hiptese de que o sistema mesocortical pode desempenhar DA na esquizofrenia. Mesmo se essa hiptese for correta, no
um papel nos sintomas negativos da esquizofrenia. se dispe, no momento atual, de tratamentos teis para a esqui-
Entretanto, todas as evidncias que apontam para a DA na zofrenia capazes de atuar nos receptores de glutamato. O gluta-
patogenia da esquizofrenia so circunstanciais, e muitas delas so mato o principal transmissor excitatrio no crebro, e, portanto,
conflitantes. As alteraes nos nveis de DA, particularmente nos so necessrias pesquisas adicionais para identificar substncias
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seletivas o suficiente para uso na esquizofrenia, com um perfil Agentes Antipsicticos Tpicos
aceitvel de efeitos adversos.
A histria dos agentes antipsicticos tpicos remonta aprova-
o da clorpromazina, em 1954, com base em observaes de
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS sua eficincia na esquizofrenia, porm com pouca compreenso
do mecanismo de ao. Na dcada de 1960, quando o papel da
Embora a base biolgica da esquizofrenia permanea controvertida, DA no crebro ficou mais esclarecido, a capacidade desses fr-
diversos frmacos mostram-se efetivos no tratamento da doena. macos de bloquear a neurotransmisso dopaminrgica no SNC
Quando bem-sucedidos, esses medicamentos podem levar a uma foi elucidada pela primeira vez. Estudos de ligao por afini-
remisso da psicose e permitir a integrao do paciente na socie- dade conduzidos na dcada de 1980 demonstraram que tanto a
dade. Entretanto, apenas raramente que os pacientes retornam eficcia teraputica quanto os efeitos adversos extrapiramidais
totalmente a seu estado pr-mrbido. Os frmacos utilizados no dos antipsicticos tpicos correlacionam-se diretamente com
manejo da psicose so freqentemente denominados neurolpti- a afinidade desses frmacos pelos receptores D2. Conforme
cos ou antipsicticos. Embora esses termos sejam freqentemente ilustrado na Fig. 12.9, os frmacos com maior afinidade pelos
receptores D2, conforme indicado por constantes de dissocia-
empregados como sinnimo, eles possuem uma diferena ligeira,
o mais baixas, tendem a exigir doses menores para controlar
porm importante, na sua conotao. O termo neurolptico os sintomas psicticos e aliviar a esquizofrenia.
enfatiza as aes neurolgicas do frmaco, que se manifestam
comumente como efeitos adversos do tratamento. Esses efeitos
Mecanismo de Ao
adversos, freqentemente denominados efeitos extrapiramidais,
resultam do bloqueio dos receptores de DA nos ncleos da base Apesar de os antipsicticos tpicos bloquearem os receptores
e consistem nos sintomas parkinsonianos de lentido, rigidez e tre- D2 em todas as vias dopaminrgicas do SNC, seu mecanismo
mor. O termo antipsictico denota a capacidade desses frmacos de ao como agentes antipsicticos parece envolver o antago-
nismo dos receptores D2 mesolmbicos e, possivelmente,
de abolir a psicose e aliviar a desorganizao do processo mental
mesocorticais. Conforme descrito anteriormente, uma hiptese
nos pacientes esquizofrnicos. Os antipsicticos podem ainda ser formulada sustenta que os sintomas positivos da esquizofrenia
divididos em antipsicticos tpicos, isto , frmacos mais antigos correlacionam-se com a hiperatividade do sistema mesolmbi-
com aes proeminentes no receptor D2, e antipsicticos atpicos, co, e o antagonismo dos receptores de dopamina mesolmbicos
que constituem uma gerao mais nova de frmacos com antago- poderia aliviar esses sintomas. Os agentes antipsicticos tpi-
nismo D2 menos proeminente e, conseqentemente, com menos cos so relativamente menos efetivos no controle dos sintomas
efeitos extrapiramidais. negativos da esquizofrenia. Essa falta relativa de eficcia no
1.000
Remoxiprida
Clozapina
Constante de dissociao no receptor D2 (nM)
100
Sulpirida
Tioridazina
10 Proclorperazina
Clorpromazina
Trifluoperazina
Olanzapina Moperona
Haloperidol
Racloprida
Flufenazina Butaclamol
1,0 Flupentixol Tiotixeno
Trifluperidol Droperidol
Pimozida
Bemperidol
0,10 Espiroperidol
0,01
0,1 1 10 100 1.000 10.000
Fig. 12.9 Potncia antipsictica dos antagonistas dos receptores de dopamina. Em pelo menos trs ordens de magnitude, a dose clinicamente efetiva dos
antipsicticos tpicos proporcional constante de dissociao dos frmacos nos receptores D2. (Observe que a maior constante de dissociao representa
uma menor afinidade de ligao.) Os antipsicticos atpicos, como a clozapina e a remoxiprida (losangos azuis), so excees a essa regra; esses frmacos
possuem efeitos clnicos numa dose mais baixa do que a prevista pelas suas constantes de dissociao. Os pontos representam a constante de dissociao
mdia (mdia obtida de mltiplos estudos) na dose clinicamente efetiva mais comum. A linha tracejada representa o melhor ajuste para os dados de todos
os antipsicticos tpicos (crculos azuis).
178 | Captulo Doze
Efeitos Adversos
S
Os efeitos adversos dos agentes antipsicticos tpicos podem
ser divididos em duas amplas categorias: aqueles produzidos
por ao antagonista nos receptores D2 de dopamina fora dos C R2
sistemas mesolmbico e mesocortical (efeitos sobre o alvo) e
aqueles causados por ao antagonista inespecfica em outros H R1
tipos de receptores (efeitos no-pretendidos para o alvo). Tendo Esqueleto do tioxanteno
em vista a ampla distribuio dos receptores de dopamina, no
surpreendente que os antagonistas dos receptores dopamnicos OH
tenham uma ampla gama de efeitos adversos sobre o alvo. Con-
O
forme assinalado anteriormente, os mais proeminentes desses
efeitos so freqentemente designados como efeitos extrapira- N
midais. Como a estimulao endgena dos receptores D2 de
dopamina inibe a via indireta nos ncleos da base, o antago-
nismo dos receptores D2 por agentes antipsicticos tpicos pode F
desinibir a via indireta e, portanto, induzir sintomas parkin-
Haloperidol (uma butirofenona)
sonianos. Esses sintomas podem ser algumas vezes tratados
com frmacos no-dopaminrgicos para a doena de Parkin- Fig. 12.10 Estruturas qumicas dos antipsicticos tpicos. A estrutura das
son, como a amantadina e agentes anticolinrgicos. Os agentes fenotiazinas baseia-se em um esqueleto comum, com dois grupos funcionais
dopaminrgicos so freqentemente ineficazes, em virtude da variveis. A clorpromazina, o primeiro antipsictico aprovado, apresenta grupos
laterais aminopropil (R1) e cloreto (R2) substitudos. As fenotiazinas piperazina-
alta afinidade dos antagonistas pelo receptor D2, e visto que, substitudas (no boxe azul), como a flufenazina, so significativamente mais
quando utilizados nessa situao, os agentes dopaminrgicos potentes do que as fenotiazinas aliftico-substitudas, como a clorpromazina.
podem causar recidiva dos sintomas da esquizofrenia. A quarta estrutura representa o esqueleto de um tioxanteno, em que ocorre
O efeito adverso mais grave dos antipsicticos tpicos a substituio do nitrognio da fenotiazina por um carbono (no boxe azul).
Conforme ilustrado pela estrutura do haloperidol, as butirofenonas (no boxe
denominada sndrome maligna neurolptica (SMN), uma azul) so estruturalmente distintas das fenotiazinas e dos tioxantenos.
sndrome rara, porm potencialmente fatal, caracterizada por
catatonia, estupor, febre e instabilidade autnoma; ocorrem
mioglobinemia e morte em cerca de 10% desses casos. A SMN de agentes antipsicticos tpicos apresenta uma melhora dos
est mais comumente associada aos frmacos antipsicticos efeitos adversos parkinsonianos. Entretanto, depois de meses
tpicos que possuem alta afinidade pelos receptores D2, como a anos de uso crnico de antipsicticos tpicos, verifica-se o
o haloperidol. Acredita-se que a SMN surja, pelo menos em desenvolvimento de uma afeco conhecida como discinesia
parte, das aes dos antipsicticos sobre os sistemas dopami- tardia em cerca de 20% dos pacientes. A sndrome caracteriza-
nrgicos no hipotlamo, que so essenciais para a capacidade se por movimentos estereotipados involuntrios e repetitivos
do corpo de controlar a temperatura. da musculatura facial, braos e tronco. O mecanismo exato
Depois de algum tempo, quando os receptores D2 estriatais no conhecido, porm acredita-se que estejam envolvidas
tornam-se supersensibilizados, a maioria dos pacientes em uso adaptaes, resultando em atividade dopaminrgica excessiva.
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 179
A afeco simula a coria de Huntington, uma doena caracte- agudamente psicticos, que podem representar um perigo para
rizada pela destruio dos ncleos da base e, em conseqncia, si prprios ou para outros, enquanto as formulaes orais so
movimentos coreiformes involuntrios. Os agentes antiparkin- geralmente utilizadas para tratamento crnico. As meias-vidas
sonianos podem exacerbar a discinesia tardia, e a interrupo de eliminao dos antipsicticos tpicos so errticas, visto que
desses frmacos pode melhorar os sintomas. A administrao de as suas cinticas de eliminao seguem tipicamente um padro
altas doses de antipsicticos tpicos de alta potncia pode supri- multifsico e no so estritamente de primeira ordem. Todavia,
mir temporariamente o distrbio, presumivelmente ao superar em geral, as meias-vidas da maioria dos antipsicticos tpicos
a resposta adaptativa nos neurnios estriatais; todavia, a lon- so da ordem de um dia, e a prtica comum consiste em um
go prazo, pode ocorrer agravamento dos sintomas. Em muitos esquema de uma dose uma vez ao dia.
casos, a interrupo de todas as medicaes antipsicticas tpi- Dois frmacos, o haloperidol e a flufenazina, so dispon-
cas leva a uma reverso lenta da hipersensibilidade adaptativa veis na forma dos steres de decanoato. Esses frmacos alta-
dos receptores D2 no estriado, com conseqente melhora nos mente lipoflicos so injetados por via intramuscular, onde so
sintomas da discinesia tardia. lentamente hidrolisados e liberados. As formas posolgicas de
Acredita-se que alguns efeitos adversos dos antipsicticos tpi- ster de decanoato fornecem uma formulao de ao longa
cos sejam causados pela sua ao antagonista nos receptores de que pode ser administrada a cada 3 a 4 semanas. Essas for-
dopamina na hipfise, onde a dopamina inibe tonicamente a secre- mulaes so particularmente teis no tratamento de pacientes
o de prolactina. O antagonismo dos receptores D2 aumenta a com aderncia precria.
secreo de prolactina, resultando em amenorria, galactorria e Como os antipsicticos tpicos so antagonistas nos recep-
teste falso-positivo para gravidez em mulheres e resultando em tores dopamnicos, lgico que esses agentes interajam pro-
ginecomastia e diminuio da libido nos homens. eminentemente com frmacos antiparkinsonianos que atuam
Outros efeitos adversos dos antipsicticos tpicos resultam atravs de aumento das concentraes sinpticas de dopamina
do antagonismo inespecfico dos receptores muscarnicos e - (levodopa) ou atravs da estimulao direta dos receptores de
adrenrgico. O antagonismo das vias muscarnicas perifricas dopamina (bromocriptina). Especificamente, os antipsicticos
provoca efeitos anticolinrgicos, incluindo boca seca, obs- inibem a ao das ltimas duas classes de frmacos, e a admi-
tipao, dificuldade na mico e perda da acomodao (ver nistrao de antipsicticos tpicos a pacientes com doena de
Cap. 8). O antagonismo -adrenrgico pode causar hipotenso Parkinson freqentemente leva a um acentuado agravamento
ortosttica e, nos homens, ausncia de ejaculao. Alm disso, dos sintomas parkinsonianos. Alm disso, os antipsicticos tpi-
pode ocorrer sedao, devido inibio das vias -adrenrgicas cos potencializam os efeitos sedativos dos benzodiazepnicos e
centrais no sistema de ativao reticular. Quando a sedao dos anti-histamnicos de ao central. Como se trata de efeitos
interfere na funo normal durante o uso crnico de antipsi- farmacodinmicos que resultam da ligao inespecfica dos
cticos, ela considerada um efeito adverso. Entretanto, no antipsicticos tpicos a receptores colinrgicos e adrenrgicos,
paciente agudamente psictico, a sedao pode constituir parte os antipsicticos tpicos de baixa potncia tendem a manifestar
do espectro desejado de ao do frmaco. efeitos sedativos mais pronunciados do que os agentes de alta
Os perfis de efeitos adversos dos antipsicticos tpicos potncia.
dependem de sua potncia. Os frmacos de alta potncia (cujas
doses clnicas so de apenas alguns miligramas) tendem a ter Agentes Antipsicticos Atpicos
menos efeitos adversos sedativos e a causar menos hipotenso
postural do que os frmacos com menor potncia (isto , fr- Os denominados antipsicticos atpicos possuem eficcia e
macos que exigem doses altas para produzir um efeito terapu- perfis de efeitos adversos que diferem daqueles dos antip-
tico). Por outro lado, os antipsicticos tpicos de potncia mais sicticos tpicos. Os cinco principais antipsicticos atpicos
baixa tendem a causar menos efeitos adversos extrapiramidais. so a clonazina, a olanzapina, a quetiapina, a ziprasidona
Essas observaes podem ser racionalizadas pelo fato de que e a risperidona. Todos esses frmacos so mais efetivos do
os frmacos de alta potncia possuem alta afinidade pelos que os antipsicticos tpicos no tratamento dos sintomas nega-
receptores D2 e, portanto, so mais seletivos na sua ao. Por tivos da esquizofrenia. Alm disso, comparaes diretas da
conseguinte, esses frmacos tm mais tendncia a causar efei- risperidona com o haloperidol mostraram que a risperidona
tos adversos mediados pelos receptores D2 de dopamina (isto mais efetiva no combate dos sintomas positivos da esquizofre-
, efeitos extrapiramidais) e menos efeitos adversos mediados nia e na preveno de uma recidiva da fase ativa da doena.
pelos receptores muscarnicos e -adrenrgicos (isto , efeitos Os antipsicticos atpicos produzem sintomas extrapiramidais
anticolinrgicos, sedao e hipotenso postural). Por outro lado, significativamente mais leves do que os antipsicticos tpicos;
os antipsicticos tpicos de baixa potncia no se ligam to em geral, esse efeito adverso s aparece quando os frmacos
firmemente aos receptores D2 e causam menos efeitos extrapi- so administrados em altas doses.
ramidais, enquanto a sua menor seletividade resulta em efeitos Os antipsicticos atpicos possuem afinidade relativamen-
anticolinrgicos e antiadrenrgicos mais proeminentes. te baixa pelos receptores D2; ao contrrio dos antipsicticos
tpicos, sua afinidade pelos receptores D2 no se correlaciona
com a sua dose clinicamente efetiva (Fig. 12.9). Foram formu-
Farmacocintica, Metabolismo e Interaes
ladas trs hipteses principais para explicar essa discrepncia. A
Medicamentosas hiptese do 5-HT2 sustenta que a ao antagonista no receptor
A exemplo de muitos frmacos ativos no SNC, os antipsicticos 5-HT2 de serotonina (ver Cap. 13) ou a ao antagonista em
tpicos so altamente lipoflicos. Em parte devido a essa lipo- ambos os receptores 5-HT2 e D2 crtica para o efeito antipsic-
filicidade, os antipsicticos tpicos tendem a ser metabolizados tico dos agentes antipsicticos atpicos. Essa hiptese baseia-se
no fgado e a exibir uma alta ligao s protenas plasmticas e no achado de que todos os antipsicticos atpicos aprovados
um alto metabolismo de primeira passagem. Em geral, os fr- pela FDA so antagonistas de alta afinidade dos receptores
macos so formulados como formas posolgicas orais ou intra- 5-HT2. Entretanto, ainda no ficou claro como o antagonis-
musculares. Estas ltimas so teis no tratamento de pacientes mo 5-HT2 contribui para o efeito antipsictico. Alm disso, a
180 | Captulo Doze
amissulprida, um antipsictico atpico que atualmente no est maioria tambm atua como antagonistas dos receptores D4 de
aprovado para uso nos Estados Unidos, no um antagonista dopamina.
do receptor 5-HT2. Alm disso, embora alguns antipsicticos A risperidona possui propriedades antagonistas combinadas
tpicos tambm atuem como antagonistas nos receptores 5-HT2, nos receptores D2 e 5-HT2, embora seja um antagonista sero-
parece que a sua eficincia clnica pode ser explicada com base toninrgico mais potente. O frmaco tambm antagoniza os
na sua afinidade pelos receptores D2. receptores 1-adrenrgicos, 2-adrenrgicos e histamnicos H1
O segundo modelo, isto , a hiptese D4, baseia-se no com afinidade relativamente alta. Seu perfil de efeitos adversos
achado de que muitos dos antipsicticos atpicos tambm so previsvel com base no seu amplo perfil farmacolgico.
antagonistas do receptor D4 de dopamina. Esse modelo sugere A clozapina liga-se aos receptores D1D5, bem como aos
que o antagonismo D4 seletivo ou uma combinao de anta- receptores 5-HT2; alm disso, bloqueia os receptores 1-adre-
gonismo D2 e D4 so crticos para o mecanismo de ao dos nrgicos, H1 e muscarnicos. A clozapina tem sido utilizada tera-
agentes antipsicticos atpicos. Os receptores D4 localizam-se peuticamente em pacientes cujo tratamento com outros agentes
no crtex frontal, na medula oblonga e no mesencfalo (Figs. antipsicticos falhou, seja pela falta de eficcia ou pelos efeitos
12.4 e 12.5) e no parecem estar envolvidos na regulao do adversos intolerveis. A clozapina no tem sido utilizada como
movimento. Essa observao compatvel com a experincia frmaco de primeira linha, devido a um risco pequeno, porm
clnica de que os antipsicticos atpicos exibem relativamente significativo, de agranulocitose (cerca de 0,8% por ano). Por
poucos efeitos adversos extrapidamidais. Entretanto, a quetia- conseguinte, a administrao de clozapina exige uma monito-
pina no atua como antagonista do receptor D4, de modo que rao freqente das contagens de leuccitos.
a hiptese D4 no pode explicar o mecanismo de ao de todos A olanzapina, a ziprasidona e a quetiapina tambm so anta-
os antipsicticos atpicos. gonistas combinados dos receptores D2 e 5-HT2, e cada um
A hiptese final sustenta que os antipsicticos atpicos exi- desses frmacos liga-se a vrios outros receptores. Seus perfis
bem um perfil mais leve de efeitos adversos, devido sua disso- farmacolgicos so apresentados no Resumo Farmacolgico.
ciao relativamente rpida do receptor D2. Conforme descrito
no Cap. 2, a afinidade de ligao (Kd) de uma substncia igual Concluso e Perspectivas Futuras
relao entre a velocidade de dissociao do receptor (Kdis) e
Os tratamentos para a doena de Parkinson e a esquizofrenia
a velocidade de associao ao receptor (Kas):
modulam a neurotransmisso dopaminrgica no SNC. A doena
D + R kas DR kdis D + R de Parkinson, que resulta da degenerao dos neurnios dopa-
minrgicos que se projetam para o estriado, provoca tremor
kdis em repouso e bradicinesia. Nesta doena, a via direta que
Kd = Equao 12.1
kas possibilita o movimento no est estimulada o suficiente,
enquanto a via indireta que inibe o movimento encon-
Em virtude de suas taxas rpidas de dissociao, os antipsicti- tra-se desinibida. O tratamento farmacolgico da doena de
cos atpicos ligam-se mais transitoriamente aos receptores D2 Parkinson depende de agentes capazes de aumentar a liberao
de dopamina do que os antipsicticos tpicos. Isso pode permitir de dopamina ou ativar os receptores de dopamina no ncleo
que os antipsicticos atpicos inibam a liberao tnica de baixo caudado e putmen e, dessa maneira, ajudar a restaurar o equil-
nvel de dopamina que pode ocorrer no sistema mesolmbico. brio entre as vias direta e indireta.
Entretanto, os frmacos seriam deslocados por um surto de A esquizofrenia tratada pela inibio dos receptores de
dopamina, como o que poderia ocorrer no estriado durante a dopamina em diversos locais no sistema lmbico. A fisiopa-
iniciao do movimento. Por conseguinte, os efeitos adversos tologia da esquizofrenia no est totalmente elucidada, e essa
extrapiramidais seriam minimizados. Devido s suas taxas de falta de conhecimento acerca de sua etiologia limita o desenvol-
dissociao relativamente altas, os frmacos tendem a apre- vimento racional de frmacos. Entretanto, a eficincia clnica
sentar uma maior Kd e menor potncia. A exemplo dos antipsi- dos vrios agentes antipsicticos tem fornecido indcios teis.
cticos tpicos de baixa potncia, isso deve resultar em uma Em particular, a farmacologia dos agentes antipsicticos tpi-
seletividade relativamente baixa. De acordo com essa hiptese cos formou a base do modelo de dopamina da esquizofrenia,
de dissociao rpida da ao dos antipsicticos atpicos, o segundo o qual os nveis desregulados de dopamina no crebro
antagonismo 5-HT2 e D4 exibido por esses frmacos uma desempenham um papel na fisiopatologia da doena. A eficin-
observao incidental relacionada com a menor potncia dos cia dos agentes antipsicticos atpicos, que afetam a funo de
antipsicticos atpicos e no tem nenhuma ligao com o seu vrios tipos diferentes de receptores, ressaltou o fato de que a
mecanismo de ao antipsictica. Embora esse modelo seja hiptese da dopamina uma simplificao. Os agentes atpicos
interessante em alguns aspectos, no explica, entretanto, a representam uma nova modalidade interessante para o trata-
incidncia relativamente baixa de efeitos adversos mediados mento da esquizofrenia, visto que apresentam menos efeitos
pela prolactina dos antipsicticos atpicos. Convm lembrar extrapiramidais e so mais efetivos do que os antipsicticos
que a prolactina tonicamente inibida pela liberao de dopa- tpicos.
mina na hipfise. Como a inibio da prolactina tnica, Os futuros progressos no tratamento da doena de Parkinson
seria de esperar que os antipsicticos atpicos interferissem e da esquizofrenia esto direcionados para a produo de agentes
nesse processo e causassem sintomas, como ginecomastia e mais seletivos das classes atuais de frmacos e para uma maior
galactorria. elucidao da fisiopatologia subjacente desses distrbios. Novos
Os antipsicticos atpicos abrangem um conjunto de frma- agonistas dos receptores de dopamina com maior seletividade,
cos estruturalmente distintos. Seus perfis de ligao a receptores particularmente os que se ligam aos receptores D1, podero, em
tambm diferem, conforme indicado no Resumo Farmacolgi- breve, proporcionar um tratamento mais efetivo da doena de
co. Conforme assinalado anteriormente, todos esses agentes Parkinson, com menos efeitos adversos. De forma semelhan-
exibem propriedades antagonistas combinadas nos receptores te, o desenvolvimento de novos antipsicticos com seletividade
D2 de dopamina e nos receptores 5-HT2 de serotonina, e a aumentada para receptores especficos poder expandir as opes
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 181
teraputicas no tratamento da esquizofrenia. Como a doena de Kellendonk C, Simpson EH, Polan HJ, et al. Transient and selective
Parkinson resulta da morte de neurnios dopaminrgicos, muitos overexpression of dopamine D2 receptors in the striatum causes
esforos esto sendo atualmente envidados no desenvolvimento persistent abnormalities in prefrontal cortex functioning. Neuron
de frmacos neuroprotetores capazes de retardar a progresso da 2006;49:603615. (Um novo modelo murino de esquizofrenia que
doena. Uma dessas pesquisas est enfocada no uso de fatores sugere a participao dos receptores D2 no comprometimento
trficos, como o fator neurotrfico derivado de clulas gliais cognitivo.)
(GDNF), que demonstrou aumentar a sobrevida de neurnios Langston JW. The Parkinsons complex: parkinsonism is just the tip
dopaminrgicos in vitro e melhorar os sintomas parkinsonianos of the iceberg. Ann Neurol 2006;59:591596. (Reviso que enfatiza
em macacos. Pesquisas adicionais sobre o possvel papel de um muitos aspectos da doena de Parkinson alm das anormalidades
dficit de glutamato na fisiopatologia da esquizofrenia podero motoras.)
levar a novas formas teraputicas para esse transtorno. Por exem- Mueser KT, McGurk SR. Schizophrenia. Lancet 2004;363:2063
plo, o desenvolvimento de agonistas seletivos dos receptores 2072. (Resumo geral da fisiopatologia e do tratamento da esqui-
de glutamato poder complementar ou at mesmo substituir o zofrenia.)
uso dos antagonistas dos receptores de dopamina. Outro avan- Perlmutter JS, Mink JW. Deep brain stimulation. Annu Rev Neurosci
o importante no tratamento da esquizofrenia provavelmente 2006;29:229257. (Reviso abrangente da estimulao cerebral
ir resultar da elucidao de modelos para o mecanismo dos profunda, uma alternativa no-farmacolgica para o tratamento
antipsicticos atpicos, permitindo o desenvolvimento racional
da doena de Parkinson.)
de frmacos mais efetivos.
Spooren W, Riemer C, Meltzer H. NK3 receptor antagonists: the
next generation of antipsychotics? Nat Rev Drug Discov 2005;
Leituras Sugeridas 4:967975. (Discusso sobre a base fisiopatolgica de agentes
Albin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal antipsicticos potenciais.)
ganglia disorders. Trends Neurosci 1989;12:366375. (Um artigo Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, et al. Practice parameter: diag-
clssico que descreve o conceito de vias diretas e indiretas.) nosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an eviden-
Farrer MJ. Genetics of Parkinson disease: paradigm shifts and future ce-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee
prospects. Nat Rev Genet 2006;7:306318. (Reviso dos conceitos
of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:968
em rpida evoluo da gentica da doena de Parkinson.)
Freedman R. Drug therapy: schizophrenia. N Engl J Med 2003; 975. (Esse parmetro, assim como alguns outros publicados no
349:17381749. (Discusso do uso clnico de muitos dos frmacos mesmo volume, representa o produto de uma reviso meticulosa
prescritos para o tratamento da esquizofrenia, inclusive agentes das evidncias da efetividade de vrios tratamentos para a doena
atpicos.) de Parkinson.)
Resumo Farmacolgico Captulo 12 Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica
182
Efeitos Adversos
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Efeitos Adversos
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