METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS

Existen lpidos exgenos (que provienen de la dieta) y endgenos (sintetizados en el

hgado) entre los principales lpidos del organismo tenemos: triglicridos (TG), el
colesterol libre (CL), el colesterol esterificado (CE) y los fosfolpidos (FL).
Los triglicridos almacenados en el tejido adiposo constituyen la reserva energtica
ms importante.
El colesterol forma parte de las membranas celulares y es el precursor de las hormonas
esteroides y de los cidos biliares.
Los fosfolpidos componen las membranas celulares y lipoprotenas y hacen ms
solubles a estas estructuras.
Estos deben ser transportadas a los diferentes tejidos u rganos, ya sea para
almacenarlos, utilizarlos como fuente de energa o convertirlos en productos
especializados (cidos biliares, hormonas esteroides, etc.). Dado que los lpidos son
insolubles en agua se transportan en el plasma asociados a protenas anfipticas,
conocidas como apolipoprotenas, para crear una partcula llamada lipoprotena. Estas
lipoprotenas estn constituidas por un ncleo central de triglicridos y colesterol
esterificado (CE), recubiertos por una capa de protenas, fosfolpidos, colesterol libre,
unas protenas especficas denominadas apoprotenas (Apo). Las Apo no solamente
cumplen un papel estructural en las partculas lipoproteicas, intervienen en el
metabolismo de estas, en el que ejercen distintas funciones, actuando como activadoras
e inhibidoras de enzimas e interaccionan con receptores celulares especficos.
Actualmente son conocidas las Apo: A, B, C, D, E, F y G.
Las partculas lipoproteicas se diferencian entre s por la distinta proporcin de
colesterol, TAG y FL que contienen, as como por las distintas apoprotenas integradas
en su estructura.
Las liproteinas se clasifican en:

- Quilomicrones (Q): que slo se encuentran en el plasma normal despus de una

comida grasa.
_ Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL, del ingls very low density lipoproteins).
_ Lipoprotenas de densidad intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins).
_ Lipoprotenas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins).
_ Lipoprotena (a) o Lp(a) o sinking Pre-beta
_ Lipoprotenas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins).

Apolipoprotenas
Las apoprotenas son protenas especficas que componen las lipoprotenas y tienen
diversos comportamientos:
Sirven como estructura para unir los lpidos en las lipoprotenas (apo-AI, apo-
AII, apo-B48 y apo-B100).
Son ligndos para unir las lipoprotenas a sus receptores (apo-AI, apo-B100 y
apo-E).
Actan como inhibidores para las interacciones con el receptor de lipoprotenas
(apo-CI y apo-CIII).
Son moduladores de la actividad enzimtica en el metabolismo de las
lipoprotenas (familias apo A-I, A-II, y apo C-I, C-II). Actan como cofactores
para el transporte de lpidos entre las lipoprotenas (apo-A IV) (2).

ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE LIPOPROTENAS

Existen numerosas enzimas que regulan el metabolismo de lipoprotenas, captndolas
del plasma, adems de encargarse de degradarlas intracelularmente. Las enzimas ms
importantes son:
EXTRACELULARES

- LPL (Lipoproten lipasa). Capta las lipoprotenas del plasma, es necesaria para su
actividad la Apo-CII, la heparina y la insulina que conforman la triada de activacin.
Son enzimas extracelulares unidas al endotelio vascular por heparn sulfato en msculo
y tejido adiposo, por ello la heparina libera estas LDL a plasma. Esta enzima se activa
con insulina y cataliza la reaccin de degradacin de TG hasta glicerol + 3 cidos grasos.

- LH (Lipasa heptica). Se trata de una lipasa extracelular unida al hepatocito.

Es una enzima inducible por insulina y se encarga de degradar TG y
fosfolpidos.

- LCAT (Lecitina-colesterol- acil transferasa). Se trata de una lipasa libre en plasma,

aunque tambin suelen ir unidas a HDL. Necesitan de Apo AI para funcionar y catalizan
la transferencia de un AG de la fosfatidilcolina (lecitina) al colesterol para crear un ster
de colesterol.

INTRACELULARES

- HMG CoA-reductasa. La Hidroximetilglutaril CoA-reductasa es una enzima implicada

en la sntesis de colesterol.

- ACAT. La Acil CoA-colesterol acil-transferasa es una enzima que cataliza la

transferencia de un cido graso activado a Acil CoA a una molcula de colesterol para
formar un ECh (ster de colesterol), liberando una molcula de CoA

- Lipasa cida. Se encuentra en los lisosomas e hidroliza tanto triglicridos como

steres de colesterol.

- Colesterol esterasa. Se encarga de hidrolizar los steres de colesterol liberando

colesterol y un cido graso.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS CIRCULANTES

Quilomicrones

La mayor parte de las grasas que ingerimos en la dieta se hallan en forma de TAG. En
la luz intestinal son emulsionados por las sales biliares e hidrolizadas por la lipasa
pancretica a cidos grasos (AG) y monoacilglicridos (MAG), los que ingresan al
interior del enterocito.
Los AG de cadena corta, de hasta 12 carbonos pasan directamente a la circulacin
portal unindose a la albmina, es decir que su transporte es independiente del
metabolismo lipoproteico.
Los AG de cadena larga son reesterificados (proceso que se lleva a cabo en estado
postprandial, cuyo fin es la formacin de TAG para su almacenamiento o transporte
a otros tejidos. Se lleva a cabo en el tejido heptico, adiposo e intestinal) con el
glicerol formndose TAG, proceso que tiene lugar en el retculo endoplsmico liso (REL).
Simultneamente en el retculo endoplsmico rugoso (RER) del enterocito se estn
sintetizando protenas, como la Apo-B48 y las Apo-A las que sern incorporados al
precursor lipoprotico en el REL, formndose una lipoprotena llamada quilomicrn (Q),
que luego atraviesa el aparato de Golgi donde se le agregan ms lpidos y tambin
carbohidratos, formando vesculas que son secretadas fuera de la clula en forma de
Quilomicrn naciente (Qn). Luego son secretados a la circulacin linftica conteniendo
como principales apolipoprotenas:
 - Apo B48 - Apo A

Luego de pasar de la linfa al plasma y en plasma comienzan a recibir apolipoprotenas

(Apo C y Apo E) de las HDL con lo cual se transforman en quilomicrones maduros.

Los quilomicrones maduros tienen ya las siguientes Apos:

- Apo A - Apo B48 - Apo C -Apo E

Los quilomicrones maduros comienzan a circular por tejidos perifricos (sobre todo
tejido adiposo y msculo) y la LPL (lipoprotein lipasa) con Apo CII inducidas por
insulina degradar los triglicridos del quilomicrn y los convierte en AG y glicerol.
Una parte de AG y glicerol se queda en el plasma, pero la mayor parte ser captada por
el tejido adiposo, donde se resintetizarn los triglicridos para ser almacenados. El
msculo en cambio utiliza estos compuestos para obtener energa.

A medida que los QM van perdiendo triglicridos, se empequeecen y pierden protenas,

sobre todo Apo C y Apo A, de forma que se liberan de estos componentes de superficie.
Tambin transfieren los fosfolpidos y el colesterol que transportan a las HDL. Esta
transferencia se realiza mediante las LTP (protenas transferidoras de lpidos)

Las HDL contienen la enzima LCAT (Lecitina-colesterol- acil transferasa) en la

membrana, que esterifica el colesterol y forma lisolecitina. Los QM no solo dejan TG a
los tejidos sino que tambin les van a transferir triglicridos a las HDL. Los esteres
de colesterol y los TG no viajan en plasma solos as que son transferidos por la PTEC
(protena transferidora de esteres de colesterol). A partir de este punto el quilomicrn
tendr ya una parte proteica compuesta de la siguiente manera:
- Apo B48 - Apo E

Ahora la parte lipdica estar compuesta por unos pocos TG y algunos steres de
colesterol. Los quilomicrones con esta composicin se denominan quilomicrones
remanentes.
Los QM remanentes son recogidos por el hgado y gracias a la lipasa heptica (que no
necesita Apo CII) se hidrolizan los triglicridos a glicerol y AG y son captados por
el hgado para funciones hepticas y reesterificacin. Una vez salen los TG los
quilomicrones remanentes sern endocitados, pero para ello las clulas necesitan
receptores de lipoprotenas (que son protenas de la membrana), los ms importantes
son los que se denominan receptores B100/E, (B/E) receptores de LDL (todos ellos
son el mismo). Los QM remanentes son reconocidos en el hgado por receptores tipo
E, entran por endocitosis y dentro de la clula son digeridos en los lisosomas de
manera que la lipasa cida que se encuentra en los lisosomas:
- Hidroliza los triglicridos remanentes a cidos grasos y glicerol.
- Hidroliza los steres de colesterol en AG y colesterol libre.
Los quilomicrones tienen una vida media corta, y una hora despus de comer deben
haber desaparecido de plasma.

VLDL
Estas lipoprotenas son producidas por el hgado y secretadas directamente
a plasma. Tienen una vida media muy corta y transportarn TG endgenos y
unos pocos steres de colesterol. Como partes proteicas tendrn:
- [Apo B100]
- Apo C
 - Apo E

Estas lipoprotenas se llaman VLDL nacientes.

En el plasma comienzan a recibir Apo C (en especial Apo-CII) y Apo E cedidas por el
HDL y se convierten en la VLDL madura como pasaba con el QM, es decir, pasaran de
tener bajo contenido en Apo C y Apo E, a tener un alto contenido en estas
apolipoprotenas

Las VLDL recorren tejidos perifricos (adiposo, msculo, etc) y la LPL produce la
hidrlisis de sus TG de manera que los primeros pasos del metabolismo de las VLDL
son muy similares a los del quilomicrn. Tambin cede a las HDL su parte proteica
de Apo C y va intercambiando lpidos de la misma forma que en el QM de forma que:

Cede fosfolpidos y colesterol

Recibe esteres de colesterol,

Tras sufrir estos intercambios se convierten en VLDL remanentes con:

Apolipoprotenas:
- [Apo B100]
- Apo C
- Apo E
Lpidos:
- Pocos TG
- Algunos esteres de colesterol.

Los remanentes de VLDL son otro tipo de lipoprotenas llamadas IDL (densidad
intermedia entre VLDL y LDL).
Una parte de las IDL, (la porcin de IDL ms rica en Apo E) son recibidas por
el hgado que hace lo mismo que con los QM remanentes, es decir, los TG los
utiliza con la lipasa heptica y el resto sern recogidos con la lipasa tipo E.
Permanecer en el plasma continundose su catabolismo por acciones sucesivas de
las LPL, perdiendo ms TAG y todo su contenido de Apo-C, dando como resultado a
las IDL.

IDL

Estas lipoprotenas se forman en el plasma por accin de la LPL sobre las VLDL como
se explic anteriormente, cuando se llega a perder toda la Apo-C. Sobre estas IDL acta
la Lipasa Hepatica sobre el resto de los TAG y tambin sobre algunos FL. La LH no
precisa de Apo-CII como cofactor. El resultado de esta reaccin enzimtica es la
formacin de la LDL o beta-lipoprotena, de menor tamao que la VLDL, con alto
contenido en colesterol y bajo en TAG, y con un contenido apoproteico casi exclusivo
en Apo-B100. Mientras la VLDL se cataboliza en pocas horas la LDL lo hace lentamente
a lo largo de 1 o 2 das.
LDL
La LDL se forma en el plasma como producto de la degradacin de la VLDL por la accin
de las LPL. A lo largo de este camino se producen muchas lipoprotenas de
composicin, tamao y densidad intermedias, identificndose la IDL. Esta lipoprotena
carece ya de Apo-C, por lo tanto sobre ella va actuar la LPL2, cuya accin es
independiente del cofactor Apo-CII. En estado post-prandial aumenta progresivamente
la concentracin de IDL en el plasma despus de un ayuno de 12 a 14 hs.
Una vez constituida la LDL, sta se encarga de acarrear el colesterol a los tejidos
perifricos donde es requerido, para ello es reconocida por diversas clulas del
organismo por medio de receptores especficos que permiten regular el equilibrio
intracelular del colesterol. Los estudios realizados por Goldstein y Brown en cultivos de
fibroblstos humanos, nos permitieron conocer la degradacin de la LDL y explicar el
defecto de la hipercolesterolemia familiar. Estos investigadores comprobaron que el
catabolismo de la LDL es mediado por receptores de membrana sensibles a la Apo-B.
Estos receptores extrahepticos se ligan a la LDL por intermedio de las Apo-B pero
tambin son aptos para unirse a la Apo-E; es por eso que se los denomina receptores
B/E (receptores duales). Una prueba de ello es la capacidad de unin a estos receptores
de la fraccin de HDL rica en Apo-E.
Despus de unirse al receptor, la LDL es internalizada, incorporndose a la clula por
endocitosis. La vescula endoctica es atacada por las enzimas hidrolticas de los
lisosomas. El componente proteico es degradado a aminocidos y los steres de
colesterol son hidrolizados por una lipasa cida, la Colesterol Ester Hidrolosa que acta
a pH 4, generando colesterol libre.
Este colesterol libre es utilizado para la sntesis de membranas celulares, pero
principalmente tiene tres funciones reguladoras:
1. Inhibe la Ez 3-hidroxi-3metil-Glutaril-CoA-Reductasa, que es la enzima clave en la
sntesis del colesterol.
2. Activa a la Ez Acil-CoA-Aciltransferasa (ACAT) que reesterifica el colesterol para su
almacenamiento en forma de steres de colesterol.
3. Inhibe la sntesis de ms receptores para la LDL, frenando as la toma de ms LDL.

Estas acciones reguladoras previenen la sobrecarga de colesterol en las clulas.

Para ser liberado de la clula el colesterol esterificado es hidrolizado por una colesterol
ster hidrolasa que acta a pH 7.
El hallazgo de procesos de degradacin de la LDL, dependiente de receptores, fue la
base para el estudio de la degradacin de esta lipoprotena en la hipercolesterolemia
familiar. Los cultivos de clulas provenientes de pacientes heterocigotas, demostraron
tener la mitad del nmero de receptores normales, en cambio en las clulas de sujetos
homocigotas no se detectaba ninguna actividad de receptores para la LDL. Los elevados
niveles de LDL en estos casos llevan a una ateroesclerosis precoz.
En los ltimos aos cobr mucha importancia el camino scavenger o va alternativa de
degradacin de LDL, por la cual la lipoprotena es tomada por los macrfagos por medio
de receptores diferentes; no especficos B/E.
Estos macrfagos toman la LDL, la digieren y aproximadamente la mitad del colesterol
que contenan queda depositado en el espacio citoplasmtico aprecindose en el
microscopio electrnico como clulas espumosas. Este camino constituye el 15 % de la
degradacin de las LDL, siendo la va predominante en el caso de la hipercolesterolemia
familiar homocigota.

HDL

Las HDL son muy heterogneas. Son sintetizadas fundamentalmente por el hgado y
tienen una forma recin sintetizada completamente diferentes de las otras
(morfolgicamente son como cilindros achatados). Las HDL nacientes tienen por
tanto forma discorde, al carecer de contenido interno. Su parte proteica se compone
de:
- Apo A - Apo C - Apo E

Las HDL tienen como funcin:

1) Constituir el reservorio de Apo-C y Apo-E, necesarias en el metabolismo de las

PRTG.
2) Transportar el colesterol de los tejidos perifricos al hgado, esto se conoce como
Transporte Reverso de Colesterol.

Su parte lipdica se compone fundamentalmente de fosfolpidos.

Tambin el intestino produce algunas, y la nica diferencia es que como parte proteica
contienen fundamentalmente Apo A. Una vez tenemos las HDLn en sangre, comienzan
a recoger colesterol y fosfolpidos de los tejidos por los que circulan. Tienen unida
la enzima LCAT de forma que con ese colesterol y fosfolpidos que recogen de tejidos,
fosfolpidos, sobre todo colesterol y lecitina, para formar esteres de colesterol y 2-
Lisolecitina. Esta estrategia se utiliza para introducir el colesterol en la parte interna y
poder seguir recogiendo todo el colesterol posible.
Una vez haya realizado su funcin LCAT, la HDL pasa a tener forma esfrica y se
denomina HDL3 la cual sigue circulando en plasma y recibe colesterol y fosfolpidos
de otras lipoprotenas, lo que viene favorecido por la LTP.
Tambin cede esteres de colesterol a otras lipoprotenas catalizado por la PTEC.
Una vez ha hecho esto, se pasa a denominar HDL2.

La HDL2 realiza asimismo intercambio lipdico:

- Recibe colesterol y TG
- Cede steres de colesterol a otras lipoprotenas

Tras lo cual pasa a ser HDL2 rica en triglicridos y una vez completo este paso la HDL
es reconocida por receptores hepticos. Estos receptores son de lipasa heptica.
Hay otros receptores que reconocen la Apo A, y son un tipo de receptores que captan
el contenido lipdico de la partcula mediante un mecanismo desconocido, dejando
algo equivalente a una partcula naciente, que recircula durante unos 5-6 das.

Cuando las LDL circulan mucho tiempo en plasma se empiezan a oxidar y son
reconocidas por receptores presentes en macrfagos que se denominan receptores
Scavenger (SR) o basura. Cuando los macrfagos captan la partcula se realiza el
primer paso para que el colesterol se deposite en la ntima arterial y se genere la placa
de ateroma. Cuando las LDL estn oxidadas no se reconocen por los receptores
habituales de LDL. Los receptores que captan la parte A de las HDL son similares a los
Scavenger, por lo que se denominan receptores Scavenger B1.

LIPOPROTENA (A) O LP(A)

La Lp (a) fue identificada como una variante gentica de las lipoprotenas de baja
densidad (LDL). Mientras ambas lipoprotenas contienen Apo-B100. La Lp(a) presenta
adems una apoprotena de muy variado peso molecular denominada (a) [a pequea],
unida por un puente disulfuro a la apoB100 y cuya estructura incluye una serie de
repeticiones de un fragmento proteico denominado kringle. La Apo-(a) es una
glicoprotena y el gen que da origen a la misma est en el brazo largo del cromosoma
6.
La Lp (a) pese a tener Apo-B100 no es captada por los receptores especficos para LDL.
La independencia metablica de la LDL y la Lp (a) se pone de manifiesto en que los
inhibidores de la enzima clave de la biosntesis del colesterol la 3 Hidroxi-3Metil-Glutaril-
CoA-Reductasa disminuye la concentracin de LDL pero no acta a nivel de la Lp(a).
La Lp (a) tendra actividad aterognica y trombognica por su particular estructura
similar a la LDL y por la glucoprotena de la familia del fibringeno. La Lp(a) al no ser
captada por los receptores de LDL son metabolizados por los macrfagos es decir por
la va scavenger y se transforma en clulas espumosas, camino que lleva a la placa
de ateroma.
Otra posibilidad es que la Lp(a) atraviese el endotelio de los capilares concentrndose
en la capa ntima, para formar complejos con algunos componentes de la matriz como
proteoglicanos, glucasaminoglicanos, colgeno y tambin con la fibrina contribuyendo a
la formacin de la placa de ateroma

El valor umbral de riesgo de Lp(a) ha sido establecido en 30 mg/dl sobre la base de la

mayora de los estudios caso control. Los niveles de Lp(a) tambin estn incrementados
en condiciones clnicas tpicamente asociadas con un aumento del riesgo
aterosclertico tales como la diabetes del adulto no insulino-dependiente e insuficiencia
renal crnica. Los estudios metablicos sugieren que los niveles de Lp(a) son
predominantemente gobernados por su tasa de sntesis y secrecin por el hgado, y que
el tejido renal juega un papel importante en su catabolismo.

CONCLUSION

La alteracin del transporte de lpidos en las lipoprotenas plasmticas desempea un

papel importante y fundamental en el desarrollo de ciertas lesiones ateroesclerticas
que representan la principal causa de mortalidad en los pases occidentales.
Con dietas ricas en grasas y colesterol las lesiones ateroescleroticas de la ntima de las
arterias estn representadas por clulas de msculo liso en proliferacin y elementos
del tejido conectivo como, colgeno, elastina y glucosaminoglicanos. Los esteres de
colesterol estn depositados en las clulas espumosas junto con los elementos del tejido
conectivo.
La capa ntima arterial no contiene normalmente capilares sanguneos por lo que las
clulas capilares de la arteria constituyen la barrera para el ingreso de las lipoprotenas
sanguneas. Para que las lipoprotenas sean captadas es necesario la destruccin del
endotelio y hay determinados factores tales como la hipertensin arterial, el tabaco y la
hiperlipidemia que contribuyen a producir la lesin endotelial. Tales lesiones producen
la adherencia de las plaquetas, a lo que sigue la agregacin de las mismas y la liberacin
de grnulos plaquetarios, algunos de los cuales contienen factores que favorecen la
proliferacin de las clulas musculares lisas de la ntima. Las clulas musculares lisas
estimuladas tambin sintetizan y secretan los elementos de tejido conectivo que se
acumulan en la lesin. En la ntima, los macrfagos captan por endocitosis
fundamentalmente a las LDL, favoreciendo la acumulacin extracelular de colesterol.
Resumiendo los tres pasos principales de la formacin de una placa en la pared del
vaso son los siguientes:

1. Migracin y proliferacin de clulas musculares lisas

2. Sntesis de nuevos elementos de tejido conectivo.
3. Acumulacin intra y extracelular de lipoprotenas plasmticas y otros elementos.

Por lo tanto a nivel clnico es la prevencin de la enfermedad

El perfil aterognico se conoce como Trada lipdica (lipid triad) y actualmente est
constituida por la asociacin de:

Hipertrigliceridemia
Disminucin de HDLc
LDL densas y pequeas

FASES EVOLUTIVAS DE LA PLACA DE ATEROMA

Hay que entender la placa de ateroma como un proceso activo y focal, que afecta a la
pared del vaso y particularmente a la ntima. La American Heart Association
Committee on Vascular Lesions clasifica las placas de ateroma en distintos estadios.
Fuster et al10 han simplificado esta clasificacin en distintas fases evolutivas, en
relacin con la progresin morfolgica y clnica de la placa.
Fase 1: Hiperplasia intimal
Representa el inicio de la placa. Existen dos factores generales que producen un dao
endotelial. El primero es debido al efecto reolgico del flujo vascular. Aquellos sitios
donde existen turbulencias sern los lugares donde el endotelio soporte un mayor estrs
y donde lgicamente con mayor probabilidad, se pueda formar la placa de ateroma, esto
explica la alta prevalencia de placas en las bifurcaciones vasculares. Un segundo factor
es el denominado biolgico y donde se consideran los factores de riesgo cardiovascular,
como la hipercolesterolemia, el tabaco, la diabetes, agentes infecciosos, etc. Ambos
mecanismos provocarn un dao endotelial que produce un aumento de su
permeabilidad y con ello la entrada del colesterol-LDL hacia la pared del vaso. El LDL
tiene una razn para entrar en los lugares de mayor turbulencia y es que forma parte de
la membrana de la clula muscular lisa. Cuando aumenta la permeabilidad por
cualquiera de los factores de riesgo arriba mencionados, el incremento de llegada del
LDL produce un engrosamiento del interior de la pared del vaso que sirve de mecanismo
de defensa, reforzando estos lugares para que la arteria no se rompa y pueda soportar
este flujo.
Sin embargo, si entra ms grasa de la que se necesita el LDL se oxida. Este LDL oxidado
acta como agente quimiotctico del monocito que circula en la luz del vaso, el cual
acude a la llamada adhirindose mediante unas protenas generadas en el endotelio
(factores de adhesividad). El monocito comienza a fagocitar los LDL oxidados y se
convierte por ello en una clula especializada, es decir se transforma en macrfago (fig.
2). Es por tanto un primer mecanismo de defensa de la pared, recibiendo la ayuda de
otros factores como el HDL que colabora en la limpieza de este exceso de LDL oxidado.
El exceso de grasa fagocitada (clulas espumosas) y retenida en la pared del vaso,
producir cambios macroscpicos visibles como estras grasas, que pueden estar ya
presentes en jvenes e incluso en nios. (figs. 3A y 3B).
El endotelio daado tambin inducir otros dos mecanismos de defensa: uno es la
vasoconstriccin, observado en ocasiones en el transcurso de estudios angiogrficos o
de reparacin vascular (angioplastia, etc.) y un segundo mecanismo, ms importante,
es la adhesin de las plaquetas al endotelio, las cuales liberan un factor que atrae a las
clulas musculares lisas del interior de la pared trasladndose a la ntima y formando
tejido conectivo, produciendo una hiperplasia intimal (figs. 4A y 4B). Glagov et al,
observaron cmo el engrosamiento intimal en muchos casos engrosaba la pared pero
no reduca la luz del vaso. Esta respuesta arterial se denomina remodelamiento
positivo y por tanto estos cambios no pueden ser demostrados en estudios
angiogrficos11
(fig. 5).

Fase 2: Placa vulnerable

Por tanto, existe un mecanismo de limpieza del LDL en la pared del vaso, realizado
fundamentalmente por los macrfagos y el HDL tratando de evitar la progresin de la
enfermedad. Pero si se sigue produciendo la entrada de ms LDL, favorecido por los
factores de riesgo ya mencionados, se producir un exceso de LDL oxidado que los
macrfagos no podrn eliminar. Cuando esto ocurre el sistema de limpieza queda
sobrepasado y se llegaa un desorden celular. Los macrfagos llenos de colesterol se
mueren, producindose la apoptosis (suicidio celular). Microscpicamente se ven los
macrfagos perdiendo textura y disminuyendo el tamao de su ncleo para desaparecer
en un magma de restos celulares y steres de colesterol (fig. 6). Comienzan a aparecer
clulas multinucleadas que fagocitan a los macrfagos apoptticos e incluso a cristales
de colesterol en un ltimo intento reparativo, producindose los hallazgos histolgicos
de una reaccin a cuerpo extrao. Al conjunto de macrfagos muertos, cargados de
lpidos y a las clulas multinucleadas con restos de macrfagos y lpidos se le denomina
ncleo lipdico (fig. 7). Este centro lipdico est rodeado por una capa de tejido conectivo
que se conoce como cpsula fibrosa. Esta placa se denomina vulnerable, ya que
presenta riesgo de ruptura (fig. 8). Hay que resaltar que en esta fase, el componente
lipdico de la placa puede reducirse cuando se instaura tratamiento con estatinas12.

Fases 3-4: Ruptura de la placa

Este tipo de placa vulnerable puede romperse hacia la luz del vaso vertiendo el
contenido lipdico y desencadenando la activacin simultnea de varios factores de la
coagulacin, producindose la trombosis vascular que es responsable del problema
cardiovascular agudo. Este centro lipdico tiene por tanto una importante capacidad
trombtica debida a un alto contenido de factor tisular, que es producido por el
macrfago apopttico. Pero recordemos que el ncleo lipdico est rodeado por un
muro, la cpsula fibrosa. Esta cpsula puede ser gruesa (menos peligrosa) o fina, esta
ltima se puede romper fcilmente. La razn por la que la placa tiende a su ruptura
espontnea se debe a que los macrfagos apoptticos liberan una enzima llamada
metaloproteinasa, que favorece la lisis de los tejidos circundantes, en este caso la
cpsula fibrosa13-15. Yuan et al, estudiaron las cartidas de 53 pacientes con
accidentes cerebrales isqumicos, observando cmo el 75% presentaba placas con
cpsula fibrosa rota o fina, mientras que slo un 9% tena placas de ateroma con cpsula
fibrosa gruesa. Valorar estos hallazgos es de extraordinaria importancia, ya que la
presencia de una cpsula fibrosa rota o fina conlleva un riesgo de accidente
cerebrovascular isqumico 23 veces superior a aquellos pacientes con placas que
tienen una cpsula fibrosa gruesa16.

Fase 5: Placas fibrosas

Las placas de ateroma en las distintas fases descritas hasta ahora, representan
aproximadamente el 70% del total de las lesiones ateromatosas que podemos
encontrar. Sin embargo un 30% son placas totalmente fibrticas y aunque tambin se
han encontrado en procesos cardiovasculares agudos, dependen ms del porcentaje de
la estenosis que producen y son responsables de gran parte de la enfermedad
ateromatosa crnica que ha sido tradicionalmente estudiada con imagen (angina
estable, claudicacin intermitente, etc.). Este tipo de placa es la evolucin de las
anteriores en la cual la fibrosis se ha seguido produciendo crnicamente. No suelen ser
responsables de problemas trombticos, si bien pueden ocurrir, aunque en una
proporcin menor que las placas con alto contenido lipdico. Fuster et al17 han
encontrado una menor proporcin de macrfagos en este tipo de placas y por tanto un
menor contenido en metaloproteinasas, por eso son ms estables, tendiendo menos a
la ruptura y llegando en la mayora de los casos a la calcificacin.