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DOSSIER

L’essentieL sur Le Lupus systémique

L’essentieL sur Le Lupus systémique (2 e partie)

coordonné par le pr yannick Allanore

3 Les auto-anticorps du lupus systémique quels sont ceux utiles pour le clinicien ? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �

p� 133

Pr Olivier Meyer (Paris)

4 La néphropathie lupique que retenir pour le rhumatologue ? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �

p� 139

Dr Alexandre Karras (Paris)

5 Le risque cardiovasculaire comment l’évaluer et le prendre en charge ? � � � � � � � � � � � � � � � �

p� 144

Pr Yannick Allanore (Paris)

3 Les auto-anticorps du lupus systémique

Quels sont ceux utiles pour le clinicien ?

nLa diversité des auto-anticorps (ciblant plus de 100 auto-antigènes différents) illustre l’hyper-

activation de l’immunité acquise à médiation humorale, mais ne doit pas faire oublier que seuls

certains de ces anticorps sont utiles en clinique, soit pour une aide au diagnostic, soit pour

leur valeur pronostique (association à certaines manifestations viscérales, suivi évolutif sous

traitement). Nous envisagerons en premier lieu les principaux anticorps antinucléaires, puis

nous passerons en revue quelques auto-anticorps utiles au clinicien : antiphospholipides, anti-

ribosomes, anti-C1q et divers autres marqueurs de pratique courante. Pr Olivier Meyer*

Anticorps à visée diAgnostique

Anticorps AyAnt vAleur de critères de clAssificAtion

Il s’agit de certains anticorps antinucléaires et antiphospholi- pides. En effet, parmi les critères

*Service de rhumatologie, Hôpital Bichat, Paris. Mail : olivier. meyer@bch.aphp.fr

Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

de classification, ACR 1982 modi- fiés en 1997, du lupus systémique, figure un critère “immunolo- gique” (n°10) qui comporte plu- sieurs déterminations d’auto- anticorps : il s’agit des anticorps anti-ADN natif ou des anticorps anti-Sm d’une part, des anticorps antiphospholipides sous la forme soit d’un anticoagulant circulant de type lupique, soit d’anticorps

anticardiolipines d’isotype IgG ou IgM, soit d’une fausse sérolo- gie syphilitique d’autre part. Une seule de ces anomalies sérolo- giques permet de remplir le critère n°10 à condition, pour les anti- corps antiphospholipides, d’avoir été reconnus positifs à 2 reprises à 12 semaines d’intervalle. Le cri- tère n°11 est représenté par un test global de dépistage des anticorps

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tableau 1 – critères de classification sLicc/Acr 2012 du lupus systémique�

critères cliniques

critères immunologiques

• Lupus cutané aigu (rash malaire, lupus bulleux, rash maculopapu- leux, rash photosensible)

• Lupus cutané chronique (discoïde, localisé ou généralisé, verru- queux, panniculite, muqueux, tumidus, engelure, chevauchement avec lichen plan)

Anticorps antinucléaires à taux significatif

Anti-ADN natif à taux significatif (si ELISA : exiger 2 fois la limite supérieure de la normale du labora- toire)

Anti-Sm

• Ulcérations orales (palais, bouche, langue) ou nasales

Antiphospholipides :

• Alopécie non cicatricielle

 

o

Anticoagulant circulant lupique

• Synovite (2 arthrites) ou arthralgies (2 articulations) avec raideur matinale > 30 minutes

o

Fausse sérologie syphilitique

o

Anticardiolipine à taux moyen ou élevé

• Sérite : pleurésie sèche ou liquidienne ou péricardite

o

Anti-β2-glycoprotéine I

• Atteinte rénale : protéinurie/créatininurie 500 mg/24 h ou cylindres hématiques

Hypocomplémentémie

 

o

C3

• Atteinte neurologique : convulsions, psychose, multinévrite, neu- ropathie périphérique ou des nerfs crâniens, état confusionnel

o

C4

o

CH50

• Anémie hémolytique

Test de Coombs érythrocytaire positif (en l’absence d’anémie hémolytique)

• Leucopénie (< 4 000/mm 3 au moins une fois ou lymphopénie (< 1 000/mm 3 au moins une fois)

• Thrombopénie (< 100 000/mm 3 au moins une fois)

 

Un patient est classé lupus systémique si : 4 critères dont 1 clinique et 1 immunologique, ou si atteinte rénale lupique et présence d’ANA ou d’anti-ADN natif.

antinucléaires positif à un taux significatif. Plus récemment, en 2012, le groupe SLICC (systemic lupus international collaborating clinics) a proposé un autre sys- tème de critères de classification (toujours basé sur un minimum de 4 critères) et devant comprendre au moins un critère clinique et un

CH50 (dosage fonctionnel) ou le C3 ou le C4 (dosages pondéraux). Bien qu’il ne s’agisse que de cri- tères de classification, l’usage fait que ces critères immunolo- giques sont régulièrement uti- lisés pour faire le diagnostic po- sitif de lupus systémique. C’est dire s’il faudra être exigeant sur

possibles pour un même sérum selon la dilution considérée, té- moignant de la présence de mul- tiples anticorps antinucléaires au cours du lupus. Les aspects homogènes et mouchetés sont évocateurs du diagnostic, mais un aspect membranaire périphé- rique, et même nucléolaire, sont

critère immunologique (Tab. 1). Par-

la méthode de dosage employée et

possibles. Le titre minimal à rete-

mi

ces critères immunologiques,

sur le seuil minimal de positivité à

nir chez l’adulte est le 160 e (voire

on

trouve la présence d’anticorps

exiger pour retenir le critère.

 

pour certains auteurs le 320 e ) car

anti-nucléaires à un taux significa-

 

des taux faibles (80 e ) sont fré-

tif, ou la présence d’anti-ADN natif

Anticorps AntinucléAires

 

quents (20 %) dans la population

également à un taux significatif, ou

Ces

auto-anticorps

apparaissent

générale (3). A côté du test d’IFI,

la présence d’anticorps anti-Sm,

très

précocement,

souvent

plu-

on voit apparaître des tests de dé-

ou

la présence d’anticorps anti-

sieurs

années

avant

le

premier

pistage global en ELISA avec une

phospholipides sous forme d’un anticoagulant circulant, ou d’une

signe clinique (1, 2).

soupe d’antigènes nucléaires, ou des antigènes purifiés ou recom-

fausse sérologie syphilitique, ou d’un taux moyen ou élevé d’anti- cardiolipine, ou d’un taux signi- ficatif d’anticorps anti-β2 GPI. Il existe 2 autres sous-critères immunologiques représentés, soit

dépistage global Il s’effectue en routine par une réaction d’immunofluorescence indirecte (IFI) sur frottis de cel- lules tumorales humaines, habi- tuellement de la lignée HEp2.

binants, et d’autres automates type “Bioplex” équipant certains gros laboratoires d’auto-immuni- té. La sensibilité de ces nouvelles méthodes serait au moins égale à celle de l’IFI (4-7). Aujourd’hui,

par

un test de Coombs érythrocy-

Il faut exiger du laboratoire un

99 % des LES non traités ont des

taire positif (même en l’absence d’hémolyse), soit par une hypo-

double résultat donnant le titre des anticorps et l’aspect de la fluo-

anticorps antinucléaires par IFI sur cellules HEp-2 au moment du

complémentémie dosée par le

rescence. Plusieurs aspects sont

diagnostic.

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Anticorps anti-Adn natif La méthode de référence est le test radio-immunologique de Farr en phase liquide. Ce test est très spécifique (> 90 %) du diagnostic de lupus, mais il peut être négatif, même au début en l’absence de traitement, n’éliminant pas le dia- gnostic (seuls 65 à 75 % des lupus ont eu, ou auront des anti-ADN natif ). Le maniement des radio-

isotopes lui a fait préférer d’autres méthodes plus simples d’emploi :

la méthode d’IFI utilisant un

parasite agent de la trypanoso- miase murine : Crithidia luciliae. Cette méthode, assez peu sensible, nécessite une lecture manuelle et une technicienne entraînée pour éviter les faux positifs (spécificité

96 %) (Fig. 1). Elle est semi-quanti- tative et permet de confirmer une méthode en phase solide telle que la deuxième présentée ci-dessous.

l’ELISA anti-ADN natif. C’est la

méthode la plus utilisée en routine, mais les trousses sont de sensibi- lité et de spécificité assez différentes d’une marque à l’autre. Seuls les taux élevés d’isotype IgG ont une réelle valeur diagnostique (83 à 97 % de spécificité). Elle est semi-quantita- tive et peut être utilisée pour le suivi biologique d’un malade à la condi- tion de procéder au dosage toujours avec la même trousse dans le même laboratoire (8, 9).

Anticorps anti-nucléosomes

Il s’agit d’anticorps reconnais- sant soit l’ADN, soit les histones liées à l’ADN (H2A, H2B, H3 ou H4) (30 %) dans la chromatine, soit un épitope conformationnel fait à la fois d’ADN et d’histones

(70 %). L’antigène utilisé par les réactifs commerciaux est soit un mono-nucléosome purifié, soit des polynucléosomes formés de chromatine avec l’histone H1 (H1 stripped chromatine) et dans ce cas on parle souvent d’anticorps

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Figure 1 - Anticorps anti-Adn natif : kinétoplaste de crithidia luciliae� Fluorescence

intense du kinétoplaste (Adn) à différencier de la fluorescence modérée du noyau�

antichromatine. Une méta-ana- lyse récente évalue la sensibilité comparée des tests antinucléo- somes à 61 % et la spécificité à 94 % avec un odds ratio en faveur du diagnostic de lupus de 40,7. Com- parativement les performances des tests anti-ADN natifs sont de 52,4 % pour la sensibilité et de

94,9 % pour la spécificité avec un odds ratio de 28 (10). On peut donc indifféremment utiliser l’une ou l’autre des 2 catégories d’anticorps pour confirmer un diagnostic de lupus.

Anticorps anti-histones Contrairement aux anti-ADN et aux antinucléosomes, ces anti- corps ne sont pas spécifiques du lupus et leur recherche en pre- mière intention ne doit pas être faite. Leur prescription (test

ELISA) n’est justifiée qu’en cas de négativité des anti-ADN ou anti-nucléosomes chez un patient ayant une forte suspicion clinique de lupus : c’est le cas de certains lupus induits médicamenteux au cours desquels seuls seront pré- sents des anti-histones (en réa- lité beaucoup de médicaments induisent des anti-ADN natif :

citons la sulfasalazine, la minocy- cline, les anti-TNFα). Les anti-his- tones H1 et H2B sont responsables de la formation des cellules LE ou

cellules de Hargraves, test histo- rique tombé en désuétude et aban- donné dans les critères ACR dès 1982. Qu’il s’agisse des anti-ADN, des antinucléosomes ou des anti- histones, les taux d’anticorps s’élè- veraient souvent parallèlement à l’évolutivité clinique du lupus et sont utilisés comme marqueur im- munologique de l’activité du lupus avec des exceptions nombreuses.

Anticorps anti-sm et autres antigènes nucléaires solubles Plusieurs types d’antigènes nu- cléaires solubles sont à l’origine d’auto-anticorps dans le lupus, mais seuls les anti-Sm sont quasi spécifiques de cette maladie. Il s’agit de complexes ribonucléo- protéiques de petite taille présents dans le nucléoplasme, mais aussi parfois dans le cytoplasme (du fait de navettes entre les deux compar- timents cellulaires) : “snRNPs et scRNPs”. On évoquera la présence de tels auto-anticorps devant un aspect moucheté de la fluorescence nucléaire à un titre élevé (11). Leur détection est assurée aujourd’hui par des tests ELISA ou LIA.

En pratique, on utilisera géné- ralement un test ELISA global de dépistage, puis un ELISA spé- cifique à partir des principaux antigènes, soit recombinants,

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soit purifiés pour caractériser et éventuellement quantifier les autoanticorps. Les princi- paux autoanticorps anti-sn RNP sont :

• les anti-SmD détéctés chez 8-10 % des lupus caucasiens, 30 % des lupus des sujets noirs (Afrique et Afro-américains) et 30 % des Asiatiques (12). • Les anti-U1 RNP 70 kD, A et C détectés chez 30 à 40 % des lupus de toutes ethnies.

Les principaux anti-scRNPs sont les anti-SSA (Ro) 60 kD et 52 kD détec- tés chez 35 % des lupus en général, beaucoup plus fréquemment dans certains tableaux cliniques, tels que le lupus cutané subaigu (80 %), le lupus des sujets âgés (60 %), les lu- pus avec déficit congénital en C4, C2 ou C1q (90 %), les lupus néonataux cutanés ou avec bloc auriculoventri- culaire congénital (> 85 %), les lupus avec syndrome de Sjögren. Ils sont plus rares dans les lupus à début juvénile (13). Les anti-SSA 60 kD sont habituellement les premiers auto-anticorps à précéder le début clinique du lupus. Les anti-SSB (La) détectés chez 10 % environ des lupus, incitent à rechercher un syn- drome de Sjögren associé. Un même malade peut avoir simultanément plusieurs de ces auto-anticorps :

Sm + U1RNP, SSA ± SSB, mais aussi SSA et Sm + U1 RNP, notamment chez les sujets noirs. Contraire- ment aux anti-ADN et aux anti- nucléosomes, le titre des anti- Sm (et autres anti-snRNPs) ne varie pas (sauf exception) avec l’activité de la maladie.

Anticorps anti-pcnA Présents chez moins de 5 % des lupus, cet anticorps est faiblement dépisté en immunofluorescence in- directe sur cellules HEp2 puisqu’il donne une fluorescence moucheté des seules cellules en phase de la

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division cellulaire (aspect pleio- morphique). Ils ne sont cependant pas spécifiques du LED (14).

Anticorps

Antiphospholipides

Ces anticorps sont détectés globa- lement chez 30 % des lupus, mais ne sont pas spécifiques puisqu’ils constituent le marqueur indis- pensable du syndrome primaire des anticorps antiphospholipides et des rares syndromes secon- daires associés à d’autres situa- tions (connectivites non lupiques, cancer, prise médicamenteuse, accidents obstétricaux divers Plusieurs tests, non redondants, basés sur des principes différents, sont disponibles pour la détection des anticorps antiphospholipides.

sérologie syphilitique dissociée

Les réactions utilisant des anti- gènes cardiolipidiques (et non tré-

ponémiques) sont essentiellement le VDRL (test d’agglutination) car la réaction de Bordet Wasserman (déviation du complément) est abandonnée. Le VDRL détecte seulement les IgM anticadioli- pine. Les réactions utilisant des antigènes tréponémiques (TPHA, immunofluorescence, Nelson) seront négatives en l’absence de syphilis ou de tréponématose, d’où le nom de “sérologie syphilitique dissociée” donné à cette situation. Sa fréquence est de 20 % dans le lupus.

tests d’hémostase/anticoagulant

circulant de type lupique Les anti-phospholipides inter- fèrent en inhibant l’action “acti- vatrice” de la coagulation in vitro des activateurs phospholipidiques utilisés dans les tests d’hémostase. Les tests les plus sensibles à la pré- sence de ces anticoagulants circu- lants phospholipidiques sont ceux qui explorent la voie intrinsèque

de la coagulation (TCA/APTT, dR-

et non la

voie extrinsèque (TP) ou le temps de prothrombine dilué (dPT). Un seul test n’est pas suffisant pour détecter tous les anticoagulants circulants lupiques et des recom- mandations internationales ont été édictées avec remise à jour périodique afin d’optimiser et de standardiser les procédures (15). La première étape du dépistage doit obligatoirement comporter 2 tests, le dRVVT en première intention et le TCA. Il n’est plus recommandé d’inclure le temps de thromboplastine diluée en dépistage. Il peut être impor- tant de poursuivre la recherche d’anticoagulant circulant lupique même devant un TCA normal. Devant un allongement anormal

VVT, temps de Kaolin

)

du TCA ou/et du dRVVT, la mise en évidence d’un inhibiteur de la coagulation nécessite la réalisa- tion d’une épreuve de correction en étudiant le mélange volume à volume du plasma à tester avec un pool de plasma normal. Les va- leurs des seuils pathologiques font également l’objet de recomman- dations internationales. Enfin la confirmation de la dépendance en phospholipides de l’inhibiteur de la coagulation constitue la 3 e étape

pour différencier anticoagulants circulants lupiques d’un anticorps anti-facteur de la coagulation (tel un anti-facteur VIII). Un raccour- cissement du temps de coagula- tion traduit alors la présence d’un

anticoagulant circulant lupique (test de neutralisation). Les tests d’hémostase ne sont pas quanti- tatifs, mais sont mieux corrélés au risque de thrombose ou d’acci- dent obstétrical que les autres méthodes, notamment ELISA. Environ 20 % des lupus ont un an- ticoagulant circulant, mais à peine la moitié ont des manifestations cliniques associées.

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Anticorps anticardiolipine Ces anticorps sont dosés par des ELISA spécifiques des IgG ou des IgM. Seuls les taux moyens et élevés ont une valeur diagnos- tique. La fréquence des IgG anti- cardiolipine est de 25 à 50 % au cours du lupus, augmentant avec la durée du suivi. Ils sont associés soit à l’activité de la maladie, soit aux manifestations cliniques de thrombose et aux complications obstétricales.

Anticorps anti-β2

glycoprotéine 1 Leur mise en évidence se fait par un ELISA spécifique des IgG ou des IgM selon des modalités qui né- cessitent encore des ajustements pour être homogénéisées d’une trousse commerciale à l’autre (16). La β2-glycoprotéine 1 est le cofac- teur protéique principal lié aux phospholipides et la cible princi- pale des anticoagulants circulants détectés par le test dRVVT. Les an- ticorps anti-β2 GPI sont présents chez 20 % environ des lupus sys- témiques. Qu’il s’agisse d’anticar- diolipine ou d’anti- w2 GPI, voire d’anticoagulant circulant, il est nécessaire de procéder à un exa- men de confirmation 12 semaines plus tard afin d’éliminer les situa- tions, fréquentes, où ces anticorps seraient transitoires (infections, médicaments

Autres Anticorps à visée diAgnostique

Auto-anticorps anti-

érythrocytaires Détectés par le test de Coombs indirect, ces anticorps “chauds” sont des IgG fixant le complément. Ainsi, le test de Coombs chez les lupiques (25 à 50 % de malades positifs) est habituellement de

type IgG ou IgG/complément, plus rarement complément seul.

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L’hémolyse clinique à Coombs positif est en revanche exception- nelle dans le lupus (< 5 %).

Anticorps anti-ribosomes

Autrefois détectés sur des coupes de tissus en immunofluorescence indirecte, les anti-ribosomes sont désormais détectés par ELISA avec des peptides recombinants de la protéine Po ribosomale. Ces anticorps sont présents chez 15 à 20 % des lupus systémiques mais ne sont pas spécifiques. Ils peuvent

exister en l’absence d’anticorps antinucléaires et anti-ADN (parmi les exceptionnels lupus “séronéga- tifs”) (17). Les anti-ribosomes se- raient plus fréquents chez l’enfant et seraient associés, du moins dans certains travaux, à l’atteinte rénale, aux troubles psychiatriques (18) à type de dépression ou aux hépatites lupiques.

Anticorps anti-c1q

Les anticorps dirigés contre la pro- téine C1q de la voie classique du complément sont dosés par ELISA et sont présents chez 40 % des lu- pus. Ils sont habituellement asso- ciés aux atteintes rénales prolifé- ratives (classes histologiques III et IV). Plus que leur sensibilité, c’est leur valeur prédictive négative qui est intéressante puisqu’il est quasi- ment exclu d’observer une atteinte de classe III ou IV lorsqu’il n’y a pas d’anticorps anti-C1q (19).

facteurs rhumatoïdes igM (fr)

Environ 20 % des lupus ont un test

au latex positif. Il s’agit volontiers des lupus du sujet âgé, des lupus avec Sjögren ou associés à une po- lyarthrite destructrice de type PR associée (rhupus). Les lupus avec FR auraient moins souvent une at- teinte rénale sévère (les anticorps anti-protéines citrullinées sont

rares (10 %) et s’observent princi- palement en cas de PR associée).

L’essentieL sur Le Lupus systémique

Autres anticorps anti-

phospholipides/cofacteurs Seuls les anticorps contre le complexe phosphatidyl sérine/

prothrombine sont utilisés en rou- tine et peuvent venir compléter la recherche des anti-phospholi- pides classiques déjà étudiés dans les rares cas de syndrome anti- phospholipides dits “séro-néga- tifs”.

Anticorps d’usage non courant

On citera les anticorps anti-β- actinine, marqueur de l’atteinte rénale, les anticorps anti-NR2 (récepteur du glutamate) asso- ciés aux lupus neurologiques (non thrombotiques).

cLinique et proFiL Anticorps :

principALes

AssociAtions

cLiniques

Diverses associations clinico-im- munologiques sont désormais classiques :

• phénomène de Raynaud et anti- corps anti-U1-RNP ;

• glomérulonéphrite proliférative et anti-C1q ;

• lupus cutané subaigu et anti-Ro/ SSA ;

• lupus avec syndrome de Sjögren

et anti-Ro/SSA ;

• lupus néonatal et anti-Ro/SSA ;

• dépression lupique et anti-ribo- somes ;

• thromboses/accidents obstétri-

caux et anticorps anti-phospholi- pides.

Parmi les anticorps anti-phospho- lipides, les associations les plus fortes sont, par ordre décroissant :

les anti-coagulants circulants, puis les IgG anti-β2 GPI, puis les IgG anti-cardiolipine. Les asso- ciations, chez un même malade, de 2 types d’anticorps, et a fortiori

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L’essentieL sur Le Lupus systémique

de 3, sont les situations où le risque est le plus élevé (20, 21).

Anticorps du Lupus mArqueurs bioLogiques d’Activité de LA mALAdie

Certains auto-anticorps sont utili- sés dans la surveillance régulière, leur fluctuation (surtout en cas d’élévation rapide) étant habituel- lement, mais pas toujours, utile pour prédire une poussée ou, à dé- faut, contemporaine d’une pous- sée. Citons principalement les an- ti-ADN natif, les anti-nucléosomes

et les anti-C1q (22). Les exceptions sont nombreuses dans les deux sens représentant 20 % des cas environ (lupus sérologiquement quiescents et cliniquement actifs ou lupus sérologiquement actifs et cliniquement quiescents (6 à 15 %) (23). Ainsi d’autres marqueurs, indépendamment du taux du com- plément CH50, C3 ou C4 sont acti- vement recherchés afin de pouvoir mieux surveiller les patients.

pour concLure

Au total, les autoanticorps du lupus systémique sont mul- tiples et jouent un rôle probable

dans la survenue de certaines manifestations cliniques de la maladie (activation du complé-

ment, cytotoxicité directe ou via des

Plusieurs des

marqueurs diagnostiques sont ir- remplaçables alors que peu d’entre eux sont des indicateurs fidèles de l’activité, et a fortiori de la sévérité, du lupus systémique. n

complexes immuns

).

Mots-clés :

Lupus systémique, Auto-anticorps,

suivi, diagnostic

Bi B liographie

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DOSSIER

Le Lupus systémique

4 La néphropathie lupique

Que retenir pour le rhumatologue ?

nL’atteinte rénale est fréquente dans le lupus érythémateux systémique (LES), notamment dans certains groupes ethniques comme les patients asiatiques ou noirs. Elle touche entre 25 et

40 % des patients, et sa survenue est souvent précoce dans l’évolution de la maladie lupique,

voire inaugurale.

Dr Alexandre Karras*

La néphropathie Lupique : est-ce grave docteur ?

La présence d’une atteinte rénale

a une valeur pronostique majeure

dans la maladie lupique. Même si la prise en charge thérapeutique actuelle permet d’éviter l’évolu- tion vers la dialyse dans la grande

majorité des cas, la présence d’une insuffisance rénale modérée ou d’un syndrome glomérulaire chro- nique va avoir un retentissement important sur la survie du patient

à long terme (1). On sait ainsi que

les patient(e)s ayant une néph- ropathie lupique ont un taux de survie à 20 ans de 30 % inférieur à celui des patient(e)s sans atteinte rénale (2). Cette surmortalité est probablement multifactorielle, re- flétant possiblement une maladie systémique plus sévère ou une im- munosuppression plus lourde (et donc plus de complications infec-

tieuses). Elle est aussi vraisembla- blement liée à une surmorbidité cardiovasculaire (CV) secondaire

à l’insuffisance rénale, puisqu’il est désormais bien établi que la mala- die CV est la première cause de mortalité au cours du lupus mais surtout que la dysfonction rénale représente un facteur de risque CV tout aussi important que le diabète

*Service de néphrologie, Hôpital Européen Georges-Pompidou, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris. alexandre.karras@egp. aphp.fr

Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

ou le tabagisme (3). Ces données expliquent l’importance du dé- pistage de la néphropathie mais aussi de sa prise en charge spé-

cifique précoce, permettant de limiter les conséquences à long terme sur les plans fonctionnel et vital.

quand y penser et comment La dépister ?

Il n’y a aucun marqueur immuno- logique pouvant prédire la surve-

nue de la néphropathie au cours du lupus. Il faut néanmoins sou- ligner le fait qu’elle atteint le plus souvent les lupus florides au plan extra-rénal, avec présence fré- quente (mais inconstante) d’anti- corps anti-Sm et anti-C1q ainsi que d’une consommation du com- plément.

Quels sont les signes ?

Les signes de néphropathie sont souvent frustres. Le syndrome de néphropathie glomérulaire chro-

nique, associant protéinurie de faible débit (< 3 g/24 h), hématu- rie microscopique et insuffisance rénale lentement progressive est le tableau le plus fréquent. On peut toutefois rencontrer des tableaux plus “bruyants”, avec des œdèmes qui révèlent un syndrome néph- rotique (protéinurie > 3 g/24 h, hypoalbuminémie < 30 g/l) ou une

insuffisance rénale aiguë en rap- port avec une glomérulonéphrite rapidement progressive. La surve- nue d’un accident thrombo-embo- lique au cours d’un LES doit bien sûr faire penser au syndrome des antiphospholipides mais aussi au syndrome néphrotique, circons- tance caractérisée par une hyper- coagulabilité sanguine. Pour finir, la constatation d’une hyperten- sion artérielle récente et parfois sévère doit faire rechercher une néphropathie silencieuse ou une micro-angiopathie thrombotique associant anémie hémolytique mécanique, thrombopénie et dégradation aiguë de la fonction rénale, dans le cadre d’un SAPL ou d’un PTT.

Que faire en pratiQue ?

En pratique, toute poussée lu- pique doit amener à contrôler la présence d’une HTA, d’une insuf- fisance rénale (dosage de la créa- tininémie), d’une protéinurie ou d’une hématurie. Le rythme de surveillance dépend de l’activité du lupus et des antécédents, mais peut être résumé selon les recom- mandations de l’ACR (Tab. 1). La bandelette urinaire est un test de dépistage simple et peu coûteux, très sensible (mais peu spécifique), devant faire partie de l’examen clinique dans toutes les maladies systémiques. En cas de bandelette

139

DOSSIER

Le Lupus systémique

tableau 1 - rythme de surveillance des paramètres rénaux selon les recommandations de l’acr (5).

 

ta, bandelette urinaire

créatininémie, protéinurie

Les sans antécédent de néphropathie

Tous les 3-6 mois

Tous les 6 mois

néphropathie lupique active

Tous les mois

Tous les mois

néphropathie lupique en rémission

Tous les 3 mois

Tous les 3 mois

grossesse chez patiente avec néphropathie en rémission

Tous les mois

Tous les 3 mois

tableau 2 - classification isn/rps 2003 des glomérulonéphrites lupiques.

classe i

Glomérules normaux en microscopie optique mais dépôts mésangiaux en immunofluorescence

classe ii

Glomérules avec prolifération mésangiale et dépôts mésangiaux en immunofluorescence

classe iii

Glomérulonéphrite proliférative focale : moins de 50 % des glomérules sont atteints

classe iv

Glomérulonéphrite proliférative diffuse : plus de 50 % des glomérules sont atteints

classe v

Glomérulonéphrite extramembraneuse sans prolifération cellulaire

classe vi

Glomérulosclérose avancée (> 90 % des glomérules détruits)

Dans les classes III et IV on distingue les formes actives (A), incitant à instaurer un traitement immunosuppresseur et les formes chroniques (C) le plus souvent cicatri- cielles et non évolutives.

urinaire positive, il est essentiel de vérifier l’ECBU (confirmant l’hématurie et écartant l’infection urinaire) mais aussi de quantifier la protéinurie. Il n’est désormais plus recommandé de réaliser un dosage de la protéinurie sur urines des 24 h ; un simple dosage du rap- port protéinurie/créatininurie sur un échantillon urinaire mati- nal suffit pour apprécier la fuite protidique en s’affranchissant des erreurs d’échantillonnage. Quant à la mesure de la créatinine plas- matique, elle doit toujours être in- terprétée en fonction du contexte clinique, en la comparant aux chiffres antérieurs mais surtout en calculant le DFG estimé par la formule MDRD (qui tend actuel- lement à remplacer la classique formule de Cockcroft et Gault). Le clinicien devra s’alerter si la protéinurie est > 0,05 g/mmol de créatininurie ou si le DFG estimé est < 60 ml/min/1,73m 2 .

est-ce que La biopsie rénaLe est incontournabLe ?

Toute

anomalie

inexpliquée

de

140

? Toute anomalie inexpliquée de 140 Figure 1 - néphropathie glomérulaire de classe iv (a) en

Figure 1 - néphropathie glomérulaire de classe iv (a) en microscopie optique (trichrome de masson).

la protéinurie ou de la fonction rénale au cours de l’évolution d’un LES doit conduire à la réalisation d’une biopsie rénale, sauf contre- indication absolue. Cette affir- mation, chère aux néphrologues, a été reprise récemment dans les recommandations de l’ACR et de l’EULAR (4, 5) pour le dépistage et la prise en charge de la néph-

ropathie lupique. Ce geste, certes invasif, est essentiel pour étayer le diagnostic, établir le pronostic ré- nal et guider la thérapeutique. Elle permet essentiellement d’identi- fier le type de glomérulonéphrite lupique, parmi les 6 classes (Tab. 2) de la classification internationale actuelle (ISN/RPS 2003) (6). On distingue ainsi les GN lupiques

Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

DOSSIER

Le Lupus systémique

Traitement de la néphropathie lupique proliférative active (classe III ou IV)

lupique proliférative active (classe III ou IV) MMF (2-3 g/j) à préférer si sujet noir +Corticoïdes

MMF (2-3 g/j) à préférer si sujet noir +Corticoïdes (bolus MP x3 puis 1 mg/kg/j)

CYC +Corticoïdes (bolus MP x3 puis 1 mg/kg/j)

Protocole Eurolupus (500 mg/15j pdt 3 mois) puis relais MMF ou AZA EVALUATION A M6
Protocole Eurolupus
(500 mg/15j pdt 3 mois)
puis relais MMF ou AZA
EVALUATION A M6

Protocole NIH (1000 mg/30j pdt 6 mois)

NON AMELIORATION AMELIORATION Switch MMF vers CYC ou CYC vers MMF AMELIORATION MMF (1-2 g/j)
NON AMELIORATION
AMELIORATION
Switch
MMF vers CYC ou CYC vers MMF
AMELIORATION
MMF (1-2 g/j)
ou AZA (2 mg/kg/j)
+Corticoïdes petites doses
+Hydroxychloroquine
NON AMELIORATION
RTX ou
Association MMF+ICN

MMF = Mycophénolate Mofétil, MP = Méthylprednisolone, CYC = Cyclophosphamide, AZA = Azathioprine, RTX = Rituximab, ICN = Inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus)

Figure 2 - prise en charge d’une néphropathie glomérulaire lupique proliférative active (adapté d’après les recommandations de l’acr (5)).

de classe I et II, peu sévères et ne

justifiant pas de traitement spéci- fique, les GN lupiques proliféra- tives de classe III et IV (Fig. 1) devant

conduire à un traitement immu- nosuppresseur approprié, la GN lupique de classe V caractérisée par de simples dépôts extramem- braneux de complexes immuns et pour finir la GN lupique de classe VI, qui est le stade terminal de la maladie rénale, ne pouvant désor- mais plus répondre à une quel- conque intervention thérapeu- tique immunosuppressive.

A côté des modifications glomé-

rulaires, la biopsie rénale peut mettre en évidence des lésions interstitielles, telles une infil-

Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

tration satellite d’un syndrome de Sjögren ou des lésions vasculaires comme dans un syndrome des an- tiphospholipides (7) nécessitant un traitement spécifique.

traitement de La néphropathie Lupique proLiFérative : où en est-on en 2013 ?

Trente ans après les premières pu- blications émanant de l’équipe du NIH (8), incitant à l’utilisation du cyclophosphamide dans la néph- ropathie lupique proliférative,

plusieurs essais thérapeutiques ont permis de proposer d’autres solutions thérapeutiques. Le trai- tement de cette affection est sché-

matiquement décomposé en deux périodes : le traitement d’attaque (permettant la rémission de la maladie) et le traitement d’entre- tien (visant à diminuer le risque de récidive) (Fig. 2).

le traitement d’attaQue de la néphropathie lupiQue

Les corticoïdes restent la pierre angulaire du traitement d’attaque de la néphropathie lupique. Les protocoles “mo- dernes” de ces dernières années tendent certes à proposer une décroissance plus rapide des sté- roïdes dans les premiers mois de traitement, mais aucun essai n’a comparé à ce jour différents sché- mas d’administration de ces trai-

141

DOSSIER

Le Lupus systémique

tements qui génèrent toujours beaucoup d’effets secondaires, notamment au plan métabolique et phosphocalcique.

Cyclophosphamide

L’adjonction d’un immunosup- presseur est considérée comme incontournable dans les glomé- rulonéphrites lupiques prolifé- ratives actives (classe III et IV). Les fortes doses de cyclophospha- mide proposées par Boumpas et le groupe du NIH (8) dans les années 1980 (1g/m 2 /mois pendant 6 mois puis tous les 3 mois pendant 2 ans) ont progressivement été rempla- cées par un schéma allégé, nommé Eurolupus (9). Ce nouveau sché- ma d’attaque de la néphropathie lupique, comportant 6 bolus de cyclophosphamide à 500 mg sur une durée de 3 mois, a montré une efficacité comparable au proto- cole classique, tout en réduisant la dose cumulée de cytotoxiques et en diminuant le risque de gonado- toxicité.

mycophénolate mofétil

L’arrivée néanmoins de nouvelles molécules, et notamment du Myco- phénolate Mofétil (MMF), a permis d’envisager un traitement ne com- portant plus du tout d’agent cyto- toxique. Nous disposons désormais de plusieurs études démontrant que le MMF est au moins équiva- lent au cyclophosphamide dans cette indication, voire supérieur dans certains groupes ethniques comme le patient noir ou latino- américain (10). Il doit néanmoins être prescrit à bonnes doses (3 g/ jour), en vérifiant la bonne absorp- tion du produit et en gardant en tête qu’il expose à une toxicité digestive et des risques infectieux non né- gligeables. Le cyclophosphamide garde pour l’instant une place dans les néphropathies les plus sévères, avec insuffisance rénale aiguë, no-

142

tamment chez les patientes ayant déjà procréé et ne cumulant pas des doses élevées de ce produit.

rituximab et belimumab

A la lumière des premières séries

rétrospectives non contrôlées pu- bliées, le rituximab semblait égale- ment assez prometteur dans cette indication (11). L’étude LUNAR a toutefois été assez décevante, mon- trant que la déplétion lymphocy- taire B par rituximab, ajoutée au traitement par corticoïdes et MMF, n’augmentait pas le pourcentage de patientes en rémission de la néphropathie après un an de traite- ment (12). Ce traitement est pour le moment réservé aux formes réfrac- taires aux autres immunosuppres- seurs, en attendant d’autres études avec le rituximab dans le lupus. Quand aux autres biothérapies, notamment le belimumab, nous ne disposons actuellement d’aucune donnée quant à son efficacité dans

la néphropathie lupique.

le traitement d’entretien de

la néphropathie lupiQue

Au décours du traitement d’at- taque de la néphropathie et après l’obtention d’une rémission, un relais doit être pris pour une durée d’au minimum 2 à 3 ans, avec un traitement immunosuppresseur dont le but est d’éviter la récidive de la maladie rénale.

Quels sont les médicaments ?

Ce traitement comporte habituel- lement des faibles doses de corti- coïdes, de l’hydroxychloroquine mais aussi un agent immunosup- presseur. L’essai Eurolupus a mon- tré que l’azathioprine (à la dose initiale de 2 mg/kg/j) était tout aussi efficace que l’administration trimestrielle de cyclophosphamide proposée dans le schéma du NIH, avec une bien moindre toxicité au plan ovarien et carcinologique (9).

Quant à la place du MMF dans le traitement d’entretien, elle reste débattue. Dans l’essai européen MAINTAIN, il n’a pas montré

d’avantage en comparaison avec

l’azathioprine dans la prévention de la rechute (13). Par contre la pu- blication récente des résultats de l’étude ALMS suggère que le MMF est légèrement supérieur à l’aza- thioprine (14). Cette discordance provient peut-être du fait que cette dernière étude a inclus un nombre plus important de patients non caucasiens, qui pourraient avoir une meilleure réponse au MMF.

précautions et durée

Lors du choix de la molécule à uti- liser dans le traitement d’entre- tien, il faut également garder en mémoire le fait que le MMF est un médicament tératogène, et qu’il doit être arrêté avant toute gros- sesse, contrairement à l’azathio- prine qui ne confère pas de risque

fœtotoxique. Quant à la durée du traitement d’entretien, il n’existe à ce jour aucun essai publié étudiant la durée optimale de prescription de ces molécules, qui comportent malgré tout un risque infectieux au long cours. Une étude française (WIN-lupus), actuellement en cours, répondra peut-être à cette question importante en pratique quotidienne.

l’importance du traitement

symptomatique Dans tous les cas, la prise en charge de ces patients doit également comporter un traitement symp- tomatique, notamment en cas de dysfonction rénale résiduelle. La prescription d’un agent antihy- pertenseur et anti-protéinurique de type IEC ou ARA2, mais aussi l’optimisation des paramètres mé- taboliques (diabète, dyslipidémie, surcharge pondérale) est essen- tielle pour la néphroprotection

Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

DOSSIER

RHumatos 88

au long cours, et ceci même si la maladie immunologique est bien contrôlée. Par ailleurs, la détec- tion et le traitement spécifique des complications de la maladie rénale chronique (troubles ioniques,

phosphocalciques, hématolo- giques) nécessitent pour ces pa- tients une approche multidiscipli- naire et une collaboration active entre internistes, rhumatologues, dermatologues et néphrologues. n

Le Lupus systémique

mots-clés :

Lupus systémique,

néphropathie lupique,

traitements, prise en charge,

diagnostic

Bi B liographie

Bi B liographie

 

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Daugas E, Nochy D, Huong DL et al. Antiphospholipid syndrome nephro-

Nochy D, Huong DL et al. Antiphospholipid syndrome nephro- Bulletin d’abonnement à Rhumat o s •

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DOSSIER

L’essentieL sur Le Lupus systémique

5 le risque cardiovasculaire

Comment l’évaluer et le prendre en charge ?

Pr Yannick Allanore*

Introduction

Introduction Le lupus systémique est une maladie systémique qui peut être de mauvais pro- nostic en

Le lupus systémique est une maladie systémique qui peut être de mauvais pro- nostic en raison de ses complications d’organe. Toutefois, grâce aux progrès dans l’utilisation des immunosuppresseurs, des agents anti-infectieux et des traitements d’atteintes d’organes spécifiques, la survie s’est améliorée. Une méta-analyse por- tant sur environ 20 000 malades a confirmé ces progrès en montrant un pourcen- tage de survie globale à 5 ans passant de 75 % dans les années 1950 à 93 % puis 95 % dans les années 1990 et 2000 (1). Toutefois, les progrès connaitraient un plateau suggérant que de nouveaux domaines sont les déterminants actuels de la surmortalité au cours du lupus. Les principaux facteurs identifiés dans cette méta- analyse comme pesant négativement sur la mortalité sont l’atteinte rénale et les manifestations neuropsychiatriques. Par contre, les manifestations cardiovascu- laires et les infections ne sont péjorativement associées dans ce travail. Ce dernier point pourrait découler de la méthodologie de ce travail qui prend en compte la mortalité globale au terme du suivi des malades. D’autres travaux ont suggéré par des analyses à différents temps de suivi, et pas seulement au terme de ce dernier, une distribution bimodale au cours du lupus avec i) des décès par atteintes rénales ou infections dans les premières années de la maladie ii) plus tardivement, les complications cardiovasculaires seraient au premier plan. Les atteintes cardiaques peuvent entrer dans le cadre spécifique de la maladie avec des péricardites, myo- cardites, troubles électriques, valvulopathies et vascularites. Toutefois, cet article porte uniquement sur l’athérome accéléré, ses déterminants et sa prise en charge, qui semble en cause dans la surmortalité tardive qui pourrait devenir de plus en plus préoccupante avec l’amélioration de la prise en charge des complications précoces. Les aspects méthodologiques les plus récents seront détaillés.

EvènEmEnts cliniquEs athéromatEux non fatals

De nombreuses études de suivi de cohortes ou cas-contrôles ont montré une augmentation du risque d’infarctus du myocarde au cours du lupus systémique. Le risque le plus élevé est souvent rapporté pour les malades les plus jeunes suggérant un risque d’athé-

*Université Paris Descartes, Hôpital Cochin (Rhumatologie A) et INSERM U1016, Paris

144

rome accéléré en relation avec la maladie. Par exemple, une étude suédoise a rassemblé presque 300 cas venant d’une région limi- tée de ce pays (2). Le suivi assez exhaustif à 7 ans a montré les résultats suivants en comparai- son de la population générale :

le ratio d’incidence standardisée pour les évènements cardiovas- culaires était globalement de 1,27 (IC95 % : 0,82-1,87) mais il était de 8,00 (IC 95% : 1,65-23,38) pour les femmes âgées de 40 à 49 ans. Concernant spécifiquement les

infarctus du myocarde, le SIR glo- bal était de 2,31 (IC95 % : 1,34-3,7), de 1,75 (IC95 % : 0,84-3,22) pour les femmes et de 8,7 (IC95 % : 1,1- 31,4) pour les femmes entre 40 et 49 ans.

Dans la très connue Nurses’ Health Study qui a porté sur 119 332 femmes suivies 28 ans, l’incidence d’évènements cardio- vasculaires chez les femmes sans évènement antérieur a montré l’apparition de 8 169 évènements

cardiovasculaires et 148 cas inci- dents de lupus systémique (3). Après ajustements pour de nom- breux facteurs confondants, le

risquerelatifd’évènementscardio-

vasculaires chez les femmes avec lupus comparées aux contrôles était de 2,26 (IC 95% : 1,45-3,52) et celui d’infarctus du myocarde de 2,25 (IC 95% : 1,37-3,69). Les li- mites de cette étude sont toutefois l’âge avancé des malades lupiques (en moyenne 53 ans) et l’inclusion uniquement d’individus de race blanche.

Dans cette même étude le risque d’accident vasculaire cérébral était de 2,29 (IC95 % : 0,85-6,15). D’autres études ont montré que pour ce risque également, il était plus significatif pour les malades les plus jeunes. Il n’y a pas de travaux qui portent spécifique- ment sur le risque d’artérite des membres inférieurs mais quelques études signalent des formes pré- coces qui confortent l’hypothèse d’athérome accéléré au cours du lupus systémique.

Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

DOSSIER

mortalité

cardiovasculairE

De nombreuses études ont montré une surmortalité d’origine cardio- vasculaire au cours du lupus systé- mique. Par exemple, des données suédoises assez exhaustives basées sur des registres hospitaliers, ce qui sélectionne toutefois les formes les plus graves de lupus, ont mon- tré un SMR global (période 1964- 1994, 4 737 malades comparés à la population générale suédoise) de 3,63 alors qu’il était de 2,97 pour toute cause cardiovasculaire et de 3,03 pour les infarctus mortels (4). Grâce à ce suivi prolongé, les auteurs ont analysé les change- ments de mortalité selon les causes et confirmé l’absence de progrès pour la mortalité cardiovasculaire alors que dans le même temps les causes rénales et infectieuses régressaient. Il est cependant pos- sible que les progrès obtenus dans les atteintes rénales contribuent à augmenter relativement le risque cardiovasculaire car ces malades sévères, vivant plus longtemps, pourraient être particulièrement à risque d’athérome.

Cette hypothèse est soutenue par exemple par un travail sur le devenir de malades avec lupus et gloméru- lonéphrite ayant reçu une greffe ré- nale. La comparaison de 77 malades avec lupus transplantés (87 trans- plantations) à des contrôles éga- lement transplantés mais dans d’autres contextes a montré des taux de survie chez les malades lupiques à 1, 5 et 10 ans de 94 %, 83 %, et 71 % contre 96 %, 92 %, et 85 % (P = 0,018) chez les contrôles. De plus, les évè- nements cardiovasculaires sont, de façon marquée, la principale cause de décès dans le groupe lupique (67 % versus 40 % ; P = 0,03). Dans le même temps, la survie des gref- fons était quant à elle similaire dans les 2 groupes (5). Une synthèse de la littérature présentée sous forme de

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plusieurs méta-analyses, conforte ces résultats en estimant la surmor- talité cardiovasculaire globale, par infarctus ou par accident vasculaire cérébral à 2 voire 3 en insistant sur un risque à distribution bimodal, chez les patients jeunes mais égale- ment chez ceux avec un âge avancé. Ceci suggère un risque “aigu” en relation avec l’activité de la maladie puis un risque plus tardif vraisem- blablement lié à l’accumulation des dégâts (6).

factEurs dE risquE classiquEs Et détErminants dE l’athéromE

Age

Un âge avancé est de façon récur- rente un prédicteur du risque d’évènements cardiovasculaires. Ainsi, dans un travail portant sur 182 malades lupiques (âge moyen 44 ans) vierges d’évènements cli- niques, le suivi après plus de 8 ans en moyenne a révélé 24 (13 %) premiers évènements cardiovas- culaires (7). Dans un modèle uni- varié, l’âge était le facteur prédic- tif le plus fort (HR : 2,3 ; IC95 % :

1,7-2,1). L’âge médian pour tout évènement cardiovasculaire était de 64 ans (41-85), de 61 ans (41-85) pour un infarctus du myocarde et de 65 ans (58-69) pour un décès d’origine cardiovasculaire. Parmi les facteurs de risque tradition- nels, seuls l’âge et le tabagisme étaient prédicteurs. En analyse multivariée, l’âge, la présence d’anticorps antiphospholipides, des marqueurs d’agression endo- théliale et l’absence de thrombo- pénie étaient prédicteurs.

genre

Alors que la majorité des cohortes montre sans ambiguïté une pré- dominance féminine au cours du lupus, le risque cardiovasculaire

L’essentieL sur Le Lupus systémique

est augmenté chez les malades de sexe masculin, comme dans la population générale. Ces résultats souffrent parfois d’une faiblesse statistique étant donné la faible représentation des hommes dans les cohortes. Toutefois, dans une cohorte de 1 249 malades lupiques

suivis entre 2000 et 2008, 97 évè- nements cardiovasculaires chez

72 patients ont été identifiés (8).

Ils incluent 13 cas d’infarctus du myocarde, 15 d’angine de poi- trine, 24 d’insuffisance cardiaque,

8 d’artérite des membres infé- rieurs, 13 d’ischémie transitoire et

23 d’accident vasculaire cérébral.

Cinquante évènements ont été attribués à l’activité de la maladie et 31 à des accidents liés à l’athé- rosclérose. Les facteurs associés au risque d’athérosclérose sont détaillés dans le tableau 1. En analyse multivariée, seuls le sexe masculin (OR 3,7 ; IC 95 % : 1,4–9,5) et l’âge avancé (OR : 1,1 ; IC95 % : 1,05-1,1) étaient prédicteurs (Tab. 1).

DyslipiDémie

Plusieurs études de cohorte ont montré que l’hypercholestérolé- mie était à risque d’évènements cardiovasculaires. D’autres tra- vaux ont porté sur des critères in- termédiaires comme la présence de plaques carotidiennes. Ainsi, à partir d’une série de 250 femmes lupiques et de 122 témoins, les re- lations entre différentes fractions lipidiques ou hormones régula- trices de ce métabolisme et la pré- sence de plaques carotidiennes ont été étudiées (9 ; Tab. 2). La leptine circulante apparaît comme asso- ciée à un sur-risque, tout comme certaines fractions de HDL. Les limites de cette étude sont l’aspect transversal et aussi l’utilisation d’un critère intermédiaire, toute- fois couramment utilisé. Cepen- dant, elle approche au-delà des fractions lipidiques simples, le rôle possible des relations inflam-

145

DOSSIER

L’essentieL sur Le Lupus systémique

mation, stress oxydant, dyslipidé- mie et métabolisme lipidique. Il est probable que dans l’ambiance inflammatoire et immunitaire du lupus, comme dans de nombreuses maladies systémiques, certaines fractions lipidiques oxydées aient un rôle délétère particulier. Ceci pourrait appeler des interventions thérapeutiques spécifiques.

Hypertension

La prévalence de l’hypertension est augmentée au cours du lupus. Il est cependant difficile d’établir s’il s’agit de formes essentielles, de formes favorisées par les traitements ou les complications de la maladie avec au premier chef l’atteinte rénale. D’autres études ont utilisé le para- mètre, utilisation d’un anti-hyper- tenseur pour montrer des associa- tions. Toutefois, globalement, les OR obtenus sont assez faibles, en général entre 1 et 2. Une des limites méthodologiques est l’utilisation du statut au départ de la période d’ob- servation, sans suivi prospectif de ce risque. Un travail récent a abordé ce point en analysant de façon pros- pective et sériée les valeurs de pres- sion artérielle et les concentrations lipidiques pour prédire le risque cardiovasculaire dans la cohorte de Toronto. Le suivi de 991 malades a duré en moyenne plus de 7 ans et les mesures biologiques et de pression ont été réalisées en moyenne 19 ± 19 fois ; pendant ce suivi, 86 évène- ments coronaires sont survenus (10). Dans un premier modèle pre- nant en compte la première valeur de pression artérielle systolique ou la moyenne des 2 premières me- sures, la pression artérielle n’était pas prédictive d’accidents corona- riens. Dans ces modèles, le sexe mas- culin (HR : 2,01 ; P : 0,02 pour pre- mière mesure et HR : 2,04 ; P : 0,02 pour la moyenne des 2 mesures), l’âge (HR : 1,05 ; P < 0,0001), le SLE- DAI (HR : 1,03 ; P : 0,01) à l’inclusion, et l’utilisation de corticoïdes (HR :

2,73 pour modèle première mesure

146

tableau 1 - comparaison des caractéristiques des malades lupiques avec ou sans évènements cliniques athéroscléreux (urowitz et al., 2010 (8)).

a l’inclusion

Patients avec évène- ments athéromatheux

autres

valeur

patients

de P

nombre de malades

 

22

615

 

Blancs (%)

17

(77)

328

(53)

0,03

hommes (%)

9

(41)

72 (12)

< 0,0001

age (années)

54,6 ± 13,1

34,6 ± 13,7

< 0,0001

hypertension

14

(74)

197

(32)

0,002

obésité

12

(57)

163

(28)

0,004

tabagisme

14

(64)

225

(37)

0,01

histoire vasculaire

9

(43)

117

(20)

0,02

familiale

   

Hypercholestérolémie

12

(55)

228

(37)

0,1

Diabète

2 (10,5)

14 (2)

0,08

Corticoïdes

17

(77)

417

(68,5)

0,4

Anti-paludéens

16

(73)

386

(63,5)

0,4

Immunosuppresseurs

6 (27)

227

(37)

0,3

SLEDAI (score d’activité)

3,32 ± 3,09

5,53 ± 5,63

0,1

SLEDAI à 2 ans

3,02 ± 3,11

4,15 ± 3,78

0,1

tableau 2 - analyse en régression logistique des relations entre lupus et présence de plaques d’athérome carotidiennes (mcmahon et al. (9)).

variables

or

ic 95 %

valeur P

quartile le plus élevé de leptine

2,8

1,07-7,4

0,03

hdl pro-inflammatoire

12,8

3,5-47,1

< 0,001

age

1,1

1,07-12

< 0,001

hypertension

3,0

1,1-7,7

0,01

tabagisme actif

7,7

1,4-44,0

0,03

Histoire de dyslipidémie

3,7

0,98-9,0

0,06

Diabète

2,0

0,2-17,2

NS

Indice de masse corporelle

1,01

0,94-1,1

NS

Antériorité cardiovasculaire

0,54

0,2-2,6

NS

Ethnie non-caucasienne

1,9

0,7-4,9

NS

Prednisone >20 mg/j (au moins une fois)

2,4

0,7-8,0

NS

Durée de la maladie

1,05

0,98-1,1

NS

Indice activité SDI

0,8

0,5-1,2

NS

et 2,74 pour modèle de moyenne sur 2 mesures, P : 0,03) étaient asso- ciés à des évènements coronariens. L’utilisation de modèle temps-dé- pendant, prenant en compte plus de mesures, a montré que la pression artérielle systolique pouvait être prédictive mais avec des valeurs assez faibles (moyenne de toutes les mesures HR : 1,025 ; P : 0,004). Cette

méthode montre l’intérêt potentiel de mesures sériées mais tend aussi à montrer un faible poids pour l’hy- pertension artérielle.

tAbAc

Les travaux réalisés montrent sans ambiguïté une association entre tabagisme, évènements cli- niques et mortalité cardiovascu-

Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

DOSSIER

L’essentieL sur Le Lupus systémique

laire au cours du lupus. Ceci a été

très souvent identifié comme fac-

cations. Les malades les plus sé-

montré dans les travaux précé- demment cités (Tab. 1 et 2). Dans la cohorte PROFILE qui comprend

teur de risque indépendant d’évè- nements cardiovasculaires.

vères reçoivent de fortes doses de corticoïdes alors que les formes mineures seront traitées par hy-

1

333 malades lupiques venant de

signes neuropsycHiAtriques

droxychloroquine. De plus, alors

5

centres américains, la survenue

Parmi les manifestations à risque

que les corticoïdes réduisent for-

d’un premier évènement artériel

de la maladie, plusieurs travaux

tement et rapidement l’activité

a

été analysée (123 malades-9,8 %)

rapportent que les signes neuro-

inflammatoire de la maladie, ils

(11). Le tabac est apparu comme un facteur de risque fortement asso- cié à une survenue rapide d’évène- ment clinique (HR = 2,20, IC95 % :

psychiatriques sont prédicteurs d’évènements cardiovasculaires. Dans la cohorte PROFILE (11), des signes de psychose et l’épilep-

induisent également des per- turbations métaboliques et car- diovasculaires qui augmentent directement le risque vasculaire.

1,40-3,46) ; dans le même modèle, l’âge (HR = 1,04, IC95 % : 1,03-1,06) et un polymorphisme du gène CRP étaient associés (HR = 1,91, IC95 % : 1,04-3,49).

sie étaient prédicteurs. Dans une cohorte internationale (Systemic Lupus International Collabora- ting Clinics - SLICC) constituée dans les années 2000 (12), des ma- nifestations neuropsychiatriques

Nikpour et al. ont montré une aug- mentation du risque en relation avec l’utilisation des corticoïdes (risque indépendant multiplié par 2 pour infarctus du myocarde et décès) mais d’autres études n’ont

rElation avEc l’activité Et lEs traitEmEnts dE la maladiE

augmentaient de presque 4 fois le risque de survenue d’évènements cliniques cardiovasculaires. La limite de cette approche est que cette atteinte dans la maladie signe

pu le confirmer (Tab. 1 et 2). Un autre élément de discussion repose sur la façon de mesurer l’expo- sition entre une prise, une dose moyenne, une aire sous la courbe

une forme nettement plus sévère

de la prise

Si les effets bénéfiques

score sleDAi

et surtout un recours en général à

 

Il est indiscutable que les fac- teurs de risque cardiovasculaires contribuent au risque d’athérome

accéléré, mais ils ne suffisent pas à expliquer la totalité du sur-risque et beaucoup de travaux ont mon- tré que des facteurs propres à la maladie étaient impliqués. L’acti- vité mesurée souvent par le score SLEDAI a souvent été identifiée par des études anciennes mais plusieurs travaux récents ne l’ont pas trouvée comme facteur de risque en analyses multivariées (8, 9). Néanmoins, dans le travail sué- dois (2), une score SLEDAI élevé et des anticorps anti-cardiolipine prédisaient des évènements cli- niques, même après ajustements pour l’âge ou l’antériorité cardio- vasculaire ou différents facteurs de risque classiques. Toutefois, certaines critiques s’adressent à la faible sensibilité au changement de ce score. La durée de la maladie

forte dose aux corticoïdes. Le lien direct n’est donc pas simple à éta- blir. Comme déjà évoqué, les anti- phospolipides sont connus pour augmenter le risque cardiovascu- laire. De nombreuses études ont montré un risque indépendant, pour les différents évènements cardiovasculaires (2, 6). Dans la suite du premier travail (9), Gus- tafsson et al. ont étudié 208 ma- lades lupiques inclus entre 1995- 1999 et suivis jusqu’à 12 ans. Les causes de décès ont été particuliè- rement étudiées ainsi que les para- mètres vasculaires y compris bio- logiques pouvant être prédictifs. Il y a eu 42 décès, à un âge moyen de 42 ans (SMR 2,4 ; IC 95 % : 1,7- 3,0) dont la moitié était d’origine cardiovasculaire. Les analyses multivariées sont présentées dans le tableau 3 et le poids des anti-phos- pholipides y est particulièrement clair (13).

de l’hydroxychloroquine ont bien été montrés sur le profil lipidique ou la glycémie, son rôle sur les évè-

nements cardiovasculaires n’a pas été démontré de façon reproduc- tible.

conclusion

Ces données démontrent un sur-risque cardiovasculaire par athérome accéléré au cours du lupus systémique. La distribution semble bi-modale avec un risque important chez les malades, les plus jeunes à maladie active puis, plus tardivement, lorsque le vieil- lissement modifie et amplifie les dégâts antérieurs. Les facteurs de risque conventionnels contri- buent au risque et ils doivent être traqués et traités selon les prin- cipes appliqués à la population générale. Il est toutefois difficile d’aller plus loin à ce stade et les parallélismes proposés avec le

a

été suggérée par certains travaux

diabète par certains ne sont pas

mais sans données consensuelles

trAitements

 

totalement fondés. Un exemple

et par ailleurs, cette variable est

L’étude des traitements est ren-

de prudence avant d’être plus pro-

fortement liée à l’âge qui, lui, est

due

délicate

par

le

biais

d’indi-

actif provient de l’essai randomisé

Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

147

DOSSIER

L’essentieL sur Le Lupus systémique

tableau 3 - modèle de cox multivarié avec ajustements pour l’âge, les antériorités vasculaires et le marqueur rénal cystatin c (208 patients).

 
 

mortalité

mortalité

mortalité non cardiovasculaire

globale

cardiovasculaire

 

valeur P

hr (ic95 %)

valeur P

hr (ic95 %)

valeur P

hr (ic95 %)

tabac

   

0,02

3,4 (1,3-9,2)

   

score d’activité (slicc > 1)

0,008

4,1 (1,4-17,3)

   

0,05

5,6 (1,0-103,6)

anticorps anti-β 2 GP1

   

0,03

3,4 (1,2-9,7)

   

anticorps

   

0,05

2,8 (1,0-8,2)

   

anti-phospholipides

auto-anticorps de sjögren

       

0,02

1.3x10 -6 (0-0,7)

Warfarine

   

0,05

3,4 (1,0-10,4)

   

crP ultra sensible

0,04

1,3 (1,0-1,6)

0,02

1,6 (1,1-2,3)

   

fibrinogène

0,04

3,7 (1,0-13,1)

   

0,05

6,7 (1,0-45,4)

α-1-antitrypsine

0,007

2,7 (1,3-5,2)

   

0,004

4,3 (1,6-10,7)

soluble vascular cell adhe- sion molecule 1 (svcam1)

0,05

2,7 (1,0-6,7)

0,02

5,3 (1,3-19,3)

   

qui a étudié après 2 ans l’effet des statines sur des critères intermé- diaires d’athérome (14). Contre toute attente, cet essai s’est avéré négatif et il n’y a pas lieu actuel- lement de généraliser les statines chez les malades lupiques. Il fau- dra attendre d’autres essais, chez d’autres malades, et peut-être avec des critères de jugement différents voire de nouvelles molécules.

Le deuxième versant est celui de l’activité de la maladie car il est établi que les malades actifs et/ou sévères génèrent des lésions vas- culaires faisant le lit de l’athérome accéléré. Il faut viser la dose la plus adaptée de corticoïdes et l’effet des immunomodulateurs devra être analysé aussi sur le risque vascu- laire. Enfin, les anti-phospholi- pides, ont une place particulière

au cours du lupus et concernant le

risque vasculaire, global, et d’athé- rome en particulier, des travaux complémentaires sont nécessaires

les

n

pour

traitements.

guider

les

pratiques

et

mots-clés : lupus systémique,

risque cardiovasculaire, athérome,

signes neuropsychiatriques

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