BASE MOLECULAR DE LA

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
[EA]

Juan Cobo Rodrguez

M Reyes Jimnez Len
Inmaculada Orozco Flores
Manuel Surez Nebro

Qu es la EA?
La Enfermedad de Alzheimer es una
demencia debida a una enfermedad
degenerativa cerebral primaria de
etiologa desconocida y que presenta
rasgos neuropatolgicos y
neuroqumicos caractersticos.

(CIE-10, OMS,1992)

Alois Alzheimer[1864-1915]: La demencia

era una enfermedad orgnica, la
disfuncin del cerebro tena una base
real en la alteracin de las clulas que
forman el cerebro

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Fases
INICIAL: con una sintomatologa ligera o leve, el enfermo mantiene su
autonoma y solo necesita supervisin cuando se trata de tareas
complejas.

INTERMEDIA: con sntomas de gravedad moderada, el enfermo

depende de un cuidador para realizar las tareas cotidianas.

TERMINAL: estado avanzado y terminal de la enfermedad, el enfermo es

completamente dependiente.

CAUSAS

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 Causas txicas
Como txicos de origen vegetal
Aluminio

VEGETALES MUY
FRECUENTES EN LAS ISLAS
DEL PACFICO DONDE EXISTE
UNA ALTA TASA DE
Factores crticos que condicionan DEMENCIAS Y OTRAS
la intoxicacin por cationes (al3+, ENFERMEDADES
zn2+, mg2+, ca2+). NEURODEGENERATIVAS

Causas infecciosas
VIRUS LENTO
ALTERACIONES NEUROFIBRILARES
MUERTE CELULAR
ALGUN TIPO DE PRION

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Causas genticas_ I
Por un lado existe un tipo de EA con
claros indicios de que hay un
componente gentico, que se hereda
de forma dominante, en un
determinado grupo de familias (EA
familiar).

Por otro lado estara otro tipo de EA

(EA espordica) en donde algn o
algunos genes claves pueden mutar
(sufrir algn cambio compatible con la
vida) y heredarse, dando una mayor
susceptibilidad a padecer la
enfermedad cuando ciertos factores
externos o internos induzcan su
desarrollo.

Causas genticas_ II

En la EA espordica, el gen
implicado ya bien conocido es
el que dirige la sntesis de la
Apolipoprotena E. De l se
conocen tres alelos o formas
diferentes (E2, E3, E4).
Cuando existe uno o dos
genes APOE4, el riesgo de
padecer EA se multiplica
varias veces, pues la
funcionalidad de la APOE4 es
distinta de la 2 y la 3.

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 Causas genticas_ III
Susceptibilidad gentica para padecer la enfermedad de Alzheimer

% Casos
Cromosoma Gen Tipo EA EA Dominancia

1 Presenilina II Familiar <1% Dominante

14 Presenilina I Familiar <5% Dominante

19 APOE Fam/espordica 40-50% Aumenta el riesgo

21 APP Familiar << 1% Dominante

mitocondria Citox Familiar << 1% Dominante

mitocondria NADH Familiar << 1% Dominante

? ? Fam/espordica 50-60 % Aumenta el riesgo/Recesivo

Teoras Patognicas de la EA
Evolucin celular acelerada
Las teoras etiolgicas buscan
Degeneracin neurofibrilar la causa ltima de la EA

Involucin neuronal selectiva

Teora metablica

Neurotransmisores

Dficit de factores de
crecimiento/mantenimiento

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 Teoras metablicas
Alcanzan a glcidos, lpidos y protenas, as como de
la respiracin celular.

En las regiones corticales frontales y en el

hipocampo

Lpidos (entre ellos alteraciones en los esteres de

colina, muchos de los cuales son ahora explicables por
la presencia de diferentes apolipoproteinas E que
transportan los lpidos con desigual eficiencia)

Sntesis proteca o en la posterior metabolizacin de

las protenas

Teoras metablicas
Beta amiloide
Pertenece a la protena
beta-APP dirigida por los
enzimas alfa,beta,gamma.

42 aminocidos en
individuos enfermos

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 Teoras metablicas
Beta amiloide
.Por que deja de ser soluble?
-longitud del pptido
-Concentracin y pH
-modificaciones y sustituciones de los
aminocidos
-interaccin con otros metales
-interaccin con otras macromolculas
-

Teoras metablicas

TAU

En los filamentos helicoidales

esta hiperfosforilada
Sin capacidad de promover
microtbulos ni estabilizar los
formados

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Teoras de neurotransmisores

ALTERACIONES TPICAS DE LA ENFERMEDAD

Degeneracin u ovillo neuro-fibrilar

Placa neurtica

Teoras de neurotransmisores
DEGENERACIN U OVILLO NEURO-
FIBRILAR

Afecta a neuronas piramidales

Principal constituyente protena tau

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 Teoras de neurotransmisores
PLACA NEURTICA

Se ubica entre clulas

Componente principal es beta amiloide

Degeneracin neurofibrilar
En los ovillos neurofibrilares gran
cantidad de protenas anmalas:
protenas tipo actina, ubiquitina,
Tau, apolipoproteinas.

GRAN CORRELACIN ENTRE EL

N DE PLACAS Y/O DE
OVILLOS NEUROFIBRILARES,
Y EL GRADO DE DEMENCIA

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Factores
crecimiento/mantenimiento _I
FACTORES DE CRECIMIENTO FACTORES DE ENVEJECIMIENTO

Responsables del mantenimiento Son los causantes de la

de las funciones y de la degeneracin y muerte neuronal
plasticidad

Modelan circuitos y conexiones

sinpticas para realizar las
funciones en condiciones ptimas

Cambios plsticos/ adaptativos

para compensar las prdidas
neuronales en la senectud

Factores crecimiento/
mantenimiento _II
Se disparan los procesos tanto
de apoptosis como de necrosis.
Los factores de apoptosis y los
factores de destruccin celular
estn aumentados en la EA

En la EA existe un dficit de factores de

crecimiento y un supervit de
factores de envejecimiento CLAVE
DE LA NEURODEGENERACION EN
LA EA Y EN OTRAS
ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS

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Factores
crecimiento/mantenimiento _III
En el nico ensayo humano
de enfermo de Alzheimer
tratado con NGF
inyectado
intracerebralmente, se ha
observado mejora
clnica, confirmando la
mejora morfofuncional de
neuronas en casos
experimentales.

NGF [nerve growth factor]

Evolucin celular acelerada

Se presentan las mismas
caractersticas
histopatolgicas del
envejecimiento fisiolgico pero
con una ingente cantidad de
lesiones en la EA

AUMENTAN LOS FACTORES DE

"ENVEJECIMIENTO" EN LA EA.

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Involucin neuronal selectiva
La mayora de las hiptesis concluyen que el hecho
determinante es la involucin neuronal selectiva de
algunas regiones cerebrales.

Involucin: En anatoma se
refiere a la transformacin
regresiva de un rgano u
organismo debido a un
proceso fisiolgico
degenerativo.

Unificacin de las teoras

Comunicacin
Nuero/glio-
neuronal

Multiples vas Comunicacin

etiopatognicas Neuro-neuronal

La EA es una va
comn que Agentes
DEMENCIA
Cambios en
Protenas

conduce a la
txicos
fibrilares

demencia. Alteraciones Cambios en

genticas metabolismo

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 Historia de la -protena
amiloidea
Alois Alzheimer: Distribuidos por toda
la corteza, especialmente en las capas
superiores, se aprecian millares de
focos producidos por el depsito de una
sustancia peculiar

Sobre 1985: la sustancia peculiar

resulta se de origen proteico. Un
polipptido de 40 aa denominado
protena -amiloidea. Procede de la
ruptura enzimtica de una protena
precursora mucho mayor y codificada
por un gen que se encuentra en el
cromosoma 21.

Estructura de la protena
Las subunidades proteicas aparecen siempre plegadas en un patrn tridimensional
de lmina - plegada.

La -protena amiloidea es un polipeptido de 40 aa de una protena de 695 aa que

es la -protena amiloidea precursora (-APP). La estructura de la beta-APP
abarca una regin que facilita el anclaje de la molcula en la membranas celulares.
La beta protena amiloidea contena 28 aa fuera de la membrana celular y los 12
primeros en el interior de la misma.

Cmo puede un segmento de la beta-APP, que suele aferrarse con firmeza a la

membranas celulares aparecer en el espacio extracelular como sustancia
amiloidea?

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Corte de la protena
El pptido beta amiloidea se secciona del fragmento de la beta-APP que se
encuentra en la membrana de la clula.

La beta amiloide se corta de dos maneras distintas:

1_ la protena se corta por las secretasa y luego por la gamma secretasa. Estos
cortes producen un fragmento peptdico inocuo llamado p3.

2_El corte ms cruel: consta de dos pasos y los fragmentos no resultan tan inocuos. La
primera fase la enzima beta-secretasa corta la protena. un fragmento resultante el
C99-APP sufre un nuevo corte por la gamma secretasa; as surge el pptido beta-
amiloideo.
En condiciones normales estos filamentos consta de 40 aa pero menos del 10% tiene
2aa mas . Se ha demostrado que esta forma mas larga es la que da origen a las
placas y la que ejerce un efecto txico directo sobre las neuronas

Modo de accin
1_ El pptido parece alterar la regulacin del calcio, lo que puede suponer la muerte
celular.

2_ Puede daar las mitocondrias con la liberacin de radicales libres de oxgeno que
modifica las protenas lpidos y ADN.

Por ltimo_ El pptido de 42 aa y los trastornos que producen pueden provocar la

liberacin de compuestos celulares. Estos atraen a las clulas inmunitarias
desencadenando una respuesta inflamatoria.

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 Tau
La protena Tau se aloja en un gen del cromosoma 17.

El comportamiento incorrecto del gen Tau podra impedir la unin de la Tau a la

Tubulina (espina dorsal de los microtbulos) o romper el equilibrio en los tipos de
protenas Tau que se producen.

De ambos procesos resultara la sntesis excesiva de Tau libre que se acumulara en

filamentos helicoidales emparejados. Las estructuras microtubulares dejaran de
funcionar en el sentido debido y los haces de Tau estrangularan el mecanismo de
transporte celular. As las neuronas no podran transmitir seales elctricas ni
transportar nutrientes y otros compuestos necesarios hasta lugares alejados.

Anomalas en beta-APP y el pptido beta amiloideo ponen en marcha una serie de

procesos un subgrupo de los cuales altera la protena Tau, que a su vez daa las
neuronas con la demencia consiguiente.

Investigacin

Principales lneas de investigacin:

Formacin y neurotoxicidad de Beta amiloide

Formacin y toxicidad de las placas amiloideas

Componentes genticos que expliquen la existencia de los

casos espordicos de Alzheimer

Vulnerabilidad de diversas reas cerebrales

Alteraciones en los sistemas neurotrficos

Apoptosis o muerte celular programada de las neuronas

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 La EA en el cerebro
En estudios a pacientes que han fallecido se ve que el cerebro est
disminuido de peso y de volumen.

La EA causa una atrofia cerebral progresiva que afecta a todas las partes
del cerebro.

Las neuronas se van destruyendo por la aparicin de depsitos insolubles

extracelulares formados fundamentalmente por la protena beta-amiloide y
depsitos intracelulares. Estos depsitos dan lugar a una degeneracin
neurofibrilar, cuyo principal componente es una protena denominada tau

Tratamiento
NO FARMACOLGICO

Preparar un lugar donde el paciente este a gusto

Mantener una adecuada alimentacin e hidratacin

Es importante el apoyo a la familia y al cuidador. Se

registra una alta prevalencia de depresin en los
cuidadores de estos pacientes.

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 Tratamiento
FARMACOLGICO

Frmacos enlentecedores de la progresin de enfermedad

Antioxidantes (vit E, selegilina)
Estrgenos
Antiinflamatorios
Frmacos que actan sobre sntomas especficos Memoria
inhibidores acetilcolinoesterasa
Disturbios del sueo
Delusiones y psicosis
Depresin
Enlentecedores o modificadores de enfermedad
Selegilina, es un inhibidor de la monoaminooxidasa con
propiedades antioxidantes, que incremente las catecolaminas
cerebrales.
Vitamina E, disminuye la formacin de radicales libres, estrs
oxidativo y la peroxidacin de lpidos.

Bibliografa
La enfermedad de Alzheimer: la demencia que pone en jaque a la sociedad del siglo
XXI / Dr. Adolfo Toledano. Investigador cientfico del instituto Cajal CSIC
Investigacin y ciencia 184 Enero 1992
Investigacin y ciencia 293 Febrero 2001
Clin Neuropathol. 2007 Mar-Apr;26(2):43-58
Curr Biol. 1994 Dec 1;4(12):1077-86.
FASEB J. 1995 Dec;9(15):1570-6
Ann N Y Acad Sci. 2007 Feb;1097:239-58
Ital J Anat Embryol. 2006 Oct-Dec;111(4):221-46

EN LA RED
www.tecnociencia.es/especiales/alzheimer/causas.htm
www.iqb.es/neurologa/enfermedades/alzheimer/enfermedadprofesional
www.fundacionalzheimeresp.org
www.cienciahoy.org
www.elmundosalud.elmundo.es (algunas ilustraciones)
www.diariomedico.com
http://www.abcmedicus.com/articulo/pacientes/id/34/pagina/1/alzheimer.html
escuela.med.puc.c/paginas/publicaciones/temasmedicinainterna/alzheimer.html

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