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31/10/2017

FARMACI DIURETICI

Diuretici inibitori dellanidrasi carbonica


Acetazolamide

Diclofenamide

Metazolamide

Meccanismo dazione

Agiscono a livello del tubulo contorto prossimale, dove avviene il 60-65% del carico filtrato.

Sulla membrana apicale della cellula tubulare, cio quella


rivolta verso il lume, c un antiporto Na+/H+, che immette
il Na+ allinterno della cellula; sulla membrana basolaterale,
cio quella opposta rivolta verso lo spazio interstiziale, una
pompa Na+/K+ ATPasi porta nello spazio interstiziale il Na
e fa entrare il K+. Il K+ poi ritorna nello spazio interstiziale
attraverso un canale.

Nel lume tubulare lanione bicarbonato HCO3- viene


convertito dallanidrasi carbonica in CO2 e H2O:

H2CO3 CO2 + H2O

La CO2 dionde attraverso la membrana entrando cos


nella cellula tubulare.

Qua unaltra anidrasi carbonica catalizza la reazione


didratazione della CO2, che diventa H2CO3:

CO2 + H2O H2CO3

H2CO3 si dissocia spontaneamente in HCO3- e H+:

H+ va nel lume tubulare grazie allantiporto Na+/H+ sulla


membrana apicale;

HCO3- viene trasportato nello spazio interstiziale da un simporto Na+/HCO3- situato sulla membrana
basolaterale.

Il Na+ quindi viene riassorbito sia con il simporto Na+/HCO3-, sia con lantiporto Na+/K+.

I farmaci sopraelencati inibiscono lanidrasi carbonica. In questo modo il bicarbonato HCO3- non forma
la CO2, perci nella cellula tubulare non si potr formare H2CO3, e questo non dar luogo alla
formazione di ioni H+ : si blocca lantiporto Na+/H+ della membrana tubulare. Arrestando questo
sistema, il HCO3-, il Na+ e H2O (segue il sodio per osmosi) rimangono nel lume del tubulo.

Quindi si avr una perdita di Na+, HCO3- e H2O.

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Tuttavia, la quota di sodio eliminata con limpiego di questi farmaci del 5%, nonostante che
normalmente la quota riassorbita nel tubulo contorto prossimale sia del 60-65%. Questo perch una
parte della quantit di sodio che non viene riassorbita qua, verr riassorbita nell'ansa di Henle, nel tubulo
contorto distale e nel dotto collettore.

Impieghi terapeutici

Lacetazolamide viene impiegata nel:

trattamento cronico del glaucoma, da sola o in associazione con la pilocarpina, in modo da inibire
lanidrasi carbonica nei corpi ciliari e quindi diminuire la formazione di H+, HCO3- , e con questi di
umor acqueo;

trattamento del mal di montagna, un disturbo delladattamento alle grandi altitudini, che tra i vari
sintomi pu dare anche edema polmonare e cerebrale;

trattamento di alcune forme di edema.

Effetti collaterali

Acidosi metabolica, dovuta allimpoverimento di HCO3- nel sangue.

Colite uretrale, perch i sali di fosfato di calcio Ca3(PO4)2 possono precipitare nellambiente
alcalinizzato delle urine.

Gotta: con limpiego di questi diuretici c una riduzione dellescrezione renale di basi e acidi organici
deboli, tra cui anche lacido urico, in quanto vengono bloccati dei trasportatori specifici posti a livello
del tubulo contorto prossimale.

Calcoli renali, per lalcalinizzazione delle urine.

Lesioni renali.

Reazioni di ipersensibilit crociate con i sulfamidici (chemioterapici antibiotici), per via della presenza in
entrambi i tipi di farmaci del gruppo solfonamidico -SO2NH2.

Immunosoppressione.

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Diuretici osmotici
Glicerina

Isosorbide

Mannitolo

Urea

Meccanismo dazione

Farmaci idrofili che vengono filtrati e poi non riassorbiti a livello tubulare. Aumentano losmolarit del
sangue e del contenuto del lume tubulare, richiamando acqua secondo il principio dellosmolarit.

Pertanto nel sangue si avr unespansione del volume plasmatico associata a un transitorio aumento
della pressione arteriosa. Il flusso ematico renale aumenta, e con esso il carico filtrato. Laumento di
osmolarit nel tubulo renale richiama acqua dai tessuti; i contenuti del tubulo vengono diluiti, e questo
sta alla base di uno scarso riassorbimento. Nemmeno lacqua viene riassorbita, in quanto viene
trattenuta dal gradiente osmotico creato dai farmaci.

Impieghi terapeutici

Glaucoma acuto, perch riducono rapidamente la pressione endoculare.

Edema cerebrale, perch riducono rapidamente la pressione endocranica.

Insucienza renale acuta, perch incrementando la filtrazione glomerulare migliorano la funzionalit


renale, e consentono di diluire eventuali sostanze tossiche presenti nel tubulo.

Mobilitazione di edemi periferici.

Effetti collaterali

Edema polmonare acuto in pazienti che sorono dinsucienza cardiaca o di congestione polmonare,
per via dellaumento del volume ematico.

Iponatriemia, da cui derivano cefalea, nausea e vomito

Disidratazione

Aumento della glicemia in seguito ad uso di glicerina, a causa dei suoi metaboliti.

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Diuretici dellansa
Furosemide
Axosemide

Bumetanide
Piretamide

Acido etacrinico
Tripamide

Torsemide

Meccanismo dazione

Inibiscono il riassorbimento di NaCl nel tratto ascendente dellansa di Henle, dove avviene il
riassorbimento di circa il 25% del carico filtrato.

La cellula sulla parete tubulare presenta un simporto


che permette il riassorbimento di Na+, K+ e 2 ioni Cl.

Invece sulla parete rivolta verso il capillare


p e r i t u b u l a r e ( i n fi g u r a a d e s t r a ) c u n a
Na+/K+ ATPasi, che espelle 3 ioni Na+ e porta
allinterno 2 ioni K+. Poi il K+ in parte viene riassorbito
attraverso un simporto con il Cl-, e in parte viene
secreto nel tubulo attraverso canali sulla parete
tubulare.

Sulla parete tubulare, invece, c un simporto che


permette il riassorbimento di Na+, K+ e 2 ioni Cl-.

Complessivamente quindi avviene un riassorbimento


di Na+, Cl- e K+.

Inoltre, il riassorbimento del Na+ crea un gradiente


elettrochimico dal lume tubulare al capillare
peritubulare che consente il riassorbimento per diusione passiva di altri cationi, quali Na+, Ca2+ e
Mg2+.

I farmaci sopraelencati bloccano il simporto di Na+, 2Cl- e K+ e di conseguenza la creazione del


gradiente elettrochimico, e danno una diuresi caratterizzate da perdita di Na+, K+, Cl-, Ca2+, Mg2+.

Lecacia di questi farmaci legata a due fattori:

1. i segmenti del nefrone a valle del tratto ascendente dellansa di Henle non hanno la capacit di
riassorbire il liquido in uscita da questa;

2. nel tratto ascendente dellansa di Henle viene riassorbito il 20-25% del carico filtrato.

Sono farmaci caratterizzati da una rapida insorgenza dazione, elevata potenza natriuretica (lescrezione
di Na+ pu raggiungere il 35% del carico filtrato), ed elevata ecacia anche in presenza di un ultrafiltrato
ridotto.

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Impieghi terapeutici

Edema polmonare.

Emergenze ipertensive, preferibilmente non in terapie croniche antipertensive, dove si preferisce


limpiego dei diuretici tiazidici.

Insucienza cardiaca.

Effetti collaterali

Ototossicit, perch si verifica laccumulo di questi farmaci nellorecchio interno, dove si ha la


secrezione di una linfa che si forma tramite canali del Na+, che vengono bloccati; lototossicit si
accompagna a tinnito (un ronzio), alterazioni delludito, vertigini e un senso di occlusione nellorecchio.

Iperuricemia, gotta, per riduzione delleliminazione di acido urico.

Iperglicemia, diabete mellito.

Aumento delle LDL e riduzione delle HDL.

Disturbi legati a squilibri idroelettrolitici:

- iponatriemia e/o depilazione dei liquidi extracellulari associata a ipotensione, minore filtrazione
glomerulare fino al collasso cardiocircolatorio;

- ipomagnesia, fattore di rischio per le aritmie cardiache;

- ipocalcemia, che pu provocare tetania;

- ipokaliemia, che pu provocare aritmie cardiache, soprattutto in pazienti che assumono glicosidi
cardioattivi.

Reazioni di ipersensibilit crociate con i sulfamidici (chemioterapici antibatterici), per via della presenza
in entrambi i tipi di farmaci del gruppo solfonamidico -SO2NH2.

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Diuretici tiazidici
Bendroflumetiazide
Triclorometiazide

Clorotiazide
Clortalidone

Idroclorotiazide
Indapamide

Idroflumetiazide
Metolazone

Metilcotiazide
Quinetazone

Politiazide

Meccanismo dazione

Agiscono a livello del tubulo contorto distale, dove avviene circa il 5% del riassorbimento di NaCl, per cui
sono diuretici a struttura sulfamidica di media
potenza.

Il Na+ entra nella cellula tubulare insieme al Cl-


grazie a un simporto situato sulla membrana
tubulare, cio rivolta verso il lume del tubulo. Il Cl-
passa poi nellinterstizio, cio viene riassorbito,
attraverso un canale.

Il Ca2+ entra nella cellula grazie alla presenza di


un canale, e, una volta dentro, viene legato a una
proteina legante il calcio, la cui produzione
aumentata dalla vitamina D.

Il Ca2+ viene poi scambiato con il Na+ da un


antiporto: il Ca2+ viene spinto nellinterstizio e il
Na+ entra nella cellula.

Il Na+ che entrato (con il simporto Na+Cl- e con


lantiporto Na+/Ca2+), viene di nuovo espulso
nellinterstizio da una Na+/K+ ATPasi, situata sulla
parete basolaterale, cio rivolta verso linterstizio.

Tutto questo sistema di riassorbimento di Na+ e


Cl- viene messo in moto dal simporto Na+/Cl- situato sulla parete tubulare della cellula (il Ca2+ viene
assorbito comunque).

I diuretici tiazidici inibiscono il simporto Na+/Cl-, impedendone il riassorbimento: di conseguenza lurina


si arricchisce di soluti, determinando un richiamo osmotico di acqua, che si traduce in un potenziamento
della diuresi.

Leetto diuretico comunque moderato, in quanto a livello del tubulo contorto distale lescrezione di
Na+ pari solo al 5%.

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Leetto antipertensivo dei tiazidici pu essere spiegato anche sulla base di un eetto additivo sulla
muscolatura liscia delle arteriole, in cui inducono un rilasciamento e quindi una vasodilatazione.

Il surrene, normalmente, quando c unelevata concentrazione di Na+ nel plasma, produce un ormone
chiamato ouabain-like, che agisce sulle cellule muscolari lisce dei vasi, dove inibisce la Na+/K+ ATPasi.
Questo provoca un aumento intracellulare di Na+, con un blocco dello scambiatore Na+/Ca+, e quindi un
aumento intracellulare di Ca2+, che non viene pi estruso. Tutto ci si traduce in vasocostrizione.

I diuretici tiazidici inibiscono lazione della ouabain-like, dando quindi una vasodilatazione che
contribuisce alleetto ipotensivo finale.

Impieghi terapeutici

Ipertensione arteriosa

Studi sullidroclorotiazide

VARIAZIONE DELLA PRESSIONE SISTOLICA E PERDITA DI K+:

1) Placebo

2) 6,25 mg/die di idroclorotiazide riduzione moderata della pressione sistolica, non c uneccessiva
perdita di K+.

3) 25 mg/die di idroclorotiazide riduzione della pressione sistolica molto pi accentuata per leetto
dose-dipendente, eccessiva perdita di K+.

4) 6,25 mg/die di idroclorotiazide + 2,5 mg di un -bloccante riduzione della pressione simile a


quella che si ha con la dose pi alta di idroclorotiazide. Non c uneccessiva perdita di K+, ecco il
motivo per cui i diuretici tiazidici possono essere associati ad altre classi di farmaci.

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PERDITA DI Na+ E K+:

- Nei primi tre giorni lidroclorotiazide causa la perdita di Na+ e K+.

- Dopo 6 giorni la perdita di K+ diminuisce, e si ha invece un guadagno di Na+.

- Dopo 9 giorni la perdita di K+ diminuisce ulteriormente, diminuisce anche il guadagno di Na+.

- Dopo 12 giorni non si verificano pi perdite n di Na+, n di K+.

Succede che inizialmente si ha una forte diuresi con perdita di elettroliti, ma col tempo si va incontro a un
fenomeno di tolleranza: aumenta la sintesi di trasportatori per il Na+ e il K+ a livello del tubulo contorto
prossimale.

RISCHIO DINFARTO DEL MIOCARDIO IN PAZIENTI CHE SOFFRONO DI INSUFFICIENZA


CARDIACA:

Durata dello studio: 7 anni.

Ai pazienti trattati secondo la linea dello special care, al trattamento per linsucienza cardiaca stato
aggiunto un diuretico tiazidico; c quindi una correlazione tra questi farmaci e il rischio di mortalit
cardiaca, a causa della perdita di K+ che provoca aritmie.

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RISCHIO DI ARRESTO CARDIACO:

Il rischio di mortalit per arresto cardiaco cresce allaumentare della dose.

I pazienti meno a rischio sono quelli del primo gruppo, in cui lidroclorotiazide associata con un
diuretico risparmiatore di K+.

RISPOSTA IPOTENSIVA:

Ci sono due gruppi di pazienti:

- i responders la pressione arteriosa si abbassa;

- i non responders non si ha un abbassamento della pressione arteriosa, bens un aumento che si
stabilizza intorno al 10%.

La risposta dei non responders si pu spiegare sulla base della temporaneit delleetto diuretico dei
tiazidici, che si riduce col tempo.

Associazioni

Nella terapia dellipertensione la scelta primaria la monoterapia, ma si possono prescrivere delle


associazioni per migliorare la compliance evitando pi somministrazioni giornaliere.

Associazioni di diuretici:

- Idroclorotiazide + Spironolattone (diuretico risparmiatore di K+)

- Idroclorotiazide + Amiloride (diuretico risparmiatore di K+)

Diuretici e -bloccanti:

- Clortalidone + Atenololo

- Clortalidone + Metoprololo

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Diuretici e ACE-inibitori:

- Idroclorotiazide + Benazepril

- Idroclorotiazide + Captopril

- Idroclorotiazide + Cilazapril

Effetti collaterali

Disturbi legati a squilibri idroelettrolitici: Ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia,


alcalosi metabolica, ipotensione, collasso cardiocircolatorio.

Riduzione della tolleranza al glucosio

Aumento di LDL e trigliceridi

Iperuricemia, gotta

Vertigini, mal di testa, parestesie, debolezza.

Controindicazioni e avvertenze

I diuretici tiazidici sono farmaci di prima scelta per la maggior parte dei pazienti ipertesi, ma vanno evitati
in caso di:

diabete mellito non controllato o instabile, in quanto i tiazidici aumentano la glicemia e riducono gli
eetti dellinsulina;

ipercalcemia, in quanto i tiazidici aumentano il riassorbimento di calcio;

anuria, perch pu peggiorare.

Attenzione negli anziani, perch i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli plasmatici di glucosio, LDL
ed acido urico, ed esacerbare o scatenare il diabete e la gotta; negli anziani inoltre uneccessiva diuresi
pu portare a disidratazione.

I FANS possono ridurre leetto dei tiazidici, perch bloccano la sintesi di prostaglandine, le quali
normalmente regolano la diuresi. Quindi FANS e tiazidici hanno due eetti opposti.

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Diuretici risparmiatori di K
Amiloride

Triamterene

Meccanismo dazione

Sono diuretici a debole intensit dazione. Agiscono nellultima parte del tubulo contorto distale e nella
prima parte del dotto collettore, dove riducono il riassorbimento di Na+ senza causare la perdita di K+.

Nelle cellule principali, sulla parete basolaterale, cio quella rivolta


verso il capillare peritubulare, c una Na+/K+ ATPasi,
che fa riassorbire il Na+ e secernere il K+; il K+ poi in
parte viene riassorbito attraverso un canale, in parte
invece viene secreto nel lume tubulare.

Sulla parete tubulare, cio quella rivolta verso il lume,


c una pompa Na+/K+, che permette il
riassorbimento del Na+ e lespulsione del K+. C
anche un canale ionico per il Na+, che entra nella
cellula.

Nelle cellule intercalate avviene il riassorbimento di


bicarbonati HCO3- : la CO2 dionde dal lime del
tubulo allinterno della cellula intercalata, dove
l a n i d r a s i c a r b o n i c a c a t a l i z z a l a re a z i o n e
didratazione della CO2 ad H2CO3; lacido
carbonico poi dissocia spontaneamente ad H+ e
HCO3- : lo ione H+ viene secreto nel lume, mentre il
bicarbonato viene riassorbito.

Quindi nel tratto finale del dotto collettore si hanno il


riassorbimento di Na+ e K+ e la perdita di K+ e H+.

I farmaci sopraelencati bloccano selettivamente il


canale ionico per il Na+ che si trova sulla
membrana tubulare. In questo modo si blocca il riassorbimento
del Na+, ma anche la pompa Na+/K+, e il K+ non viene pi secreto nel lume del tubulo.

Impieghi terapeutici

Iperaldosteronismo: laldosterone un ormone secreto dalla corticale del surrene che permette il
riassorbimento di Na+ e H2O nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore.

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Effetti collaterali

Iperkaliemia non associare diuretici risparmiatori di K+ con FANS o ACE-inibitori, in quanto


anchessi sono causa di iperkaliemia.

Ipercalcemia

Acidosi metabolica

Tolleranza al glucosio

Nausea, vomito, diarrea

Cefalea

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Antagonisti dellaldosterone
Spironolattone

Canrenone

Potassio canreonato

Eplerenone

Meccanismo dazione

Agiscono a livello della parte terminale del tubulo contorto distale e della parte iniziale del dotto
collettore, zone in cui il riassorbimento di ioni sotto controllo dellaldosterone.

Laldosterone un ormone a struttura steroidea, quindi lipofilo, prodotto dalla corticale del surrene, che
nel rene si lega al recettore citoplasmatico dei mineralcorticoidi. Una volta formatosi il complesso
ligando-recettore, esso trasloca nel nucleo, dove induce la produzione di mRNA che tradurranno per
proteine il cui fine quello di aumentare il riassorbimento del Na+:

- aumenta la sintesi del canale ionico per il Na+;

- aumenta la sintesi della Na+/K+ ATPasi

- aumenta la permeabilit delle giunzioni cellulari.

I farmaci sopraelencati antagonizzano questi eetti. Bloccando il riassorbimento del Na+, si blocca
anche la secrezione del K+, per cui aumenter la kaliemia.

Effetti collaterali

Iperkaliemia questi farmaci non vanno associati agli ACE-inibitori, perch inibiscono la liberazione di
aldosterone dal surrene, per cui anchessi provocano iperkaliemia.

Acidosi metabolica in pazienti cirrotici

Spironolattone: ha una struttura steroide simile a quella degli steroidi sessuali, di cui pu bloccare
lazione inducendo ginecomastia, impotenza, irsutismo, riduzione della libido, irregolarit del ciclo
mestruale; un suo impiego cronico associato allinsorgenza del tumore alla mammella; inoltre pu
provocare disturbi gastrointestinali come gastrite, sanguinamento gastrico, ulcera peptica, diarrea.

Controindicazioni

Iperkaliemia

Insucienza renale

Aezioni epatiche

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Note

Evitare lassociazione dello spironolattone con i salicilati: il principale metabolica attivo dello
spironolattone il canrenone, che viene secreto a livello del tubulo contorto prossimale dal sistema di
secrezione dellacido urico, che per viene bloccato dai salicilati. Proprio per questo motivo i salicilati
riducono leetto dello spironolattone, perch non pu andare nella preurina ed esercitare la propria
azione diuretica.

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