Chapitre 22 : LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON-STEROIDIENS

Plan

Introduction

1. Les prostanodes : synthse, rcepteurs, implications pathologiques

1.1 Rappels succincts sur la physiologie de la fivre, de la douleur et linflammation

1.2. Biosynthse des prostanodes et substances apparentes, drivs de lacide

arachidonique

1.3 Effets biologiques des principaux prostanodes et substances apparents

1.4. Mode daction des prostanodes de nombreux rcepteurs

2. Laspirine et ses drivs

2.1. Quelques mots dhistoire
2.2. Mode daction de lacide actylsalicylique ou aspirine
2.3. Effets pharmacologiques de laspirine
2.4. Quelques donnes de pharmacocintique
2.5. Associations mdicamenteuses contre-indiques
2.6. Formes commerciales

3. Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS), non salicyls

3.1. Mode daction pharmacologique
3.2. Familles chimiques et leurs principaux reprsentants
3.3. Indications thrapeutiques des AINS
3.4. Quelques donnes de pharmacocintique
3.5. Effets indsirables et associations mdicamenteuses contre-indiques

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Introduction

Les anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrtiques forment une vaste famille de composs

apparemment trs htrogne puisque constitue de substances aux structures chimiques trs
diverses. Nanmoins, ces produits prsentent des proprits communes tant au point de vue de leurs
actions thrapeutiques que de leurs effets indsirables. Le prototype de ces drogues, que nous
prendrons comme substance de rfrence, est laspirine, qui avec les autres mdicaments constitue la
classe des anti-inflammatoires non strodiens ou AINS.

La pharmacologie des AINS a beaucoup volu au cours de la dernire priode tant sur le plan de la
synthse de nouveaux mdicaments que sur celui de la dcouverte de leur mode daction. En effet,
la dcouverte de leur action inhibitrice de la synthse des prostaglandines, et de quelques autres
autacodes, a permis de prciser le mcanisme daction de ces substances et de stimuler les recherches
visant laborer des produits nouveaux, possdant moins deffets indsirables, en particulier
gastriques. De nouvelles indications de laspirine (prvention secondaire de linfarctus du myocarde)
ont t valides et la dcouverte de lisoforme 2 de la cyclo-oxygnase a ouverte de nouvelles
perspectives pour la mise au point dAINS mieux tolrs.

1. Les prostanodes : synthse, rcepteurs, implications pathologiques

1.1. Rappels succincts sur la physiopathologie de la fivre, de la douleur et

linflammation : rle(s) des prostaglandines

La fivre, la douleur et linflammation sont des phnomnes pathologiques extrmement

complexes, mettant en jeu le systme immunitaire, des processus neurobiologiques et des systmes
humoraux locaux et rgionaux. Les prostaglandines, comme nous allons le voir dans ce qui suit,
participent la gense et au maintien de ces trois anomalies mais leur place exacte, tant sur le plan
qualitatif que quantitatif, dpendra troitement de ltiologie de la maladie et devra, si possible, tre
valu dans chaque cas. Nanmoins, nous allons nous concentrer sur ces composs puisque les AINS
interfrent avec leur mtabolisme.

1.1.1. Physiopathologie de la fivre

La fivre est le mcanisme de dfense physiologique rsultant dune modification pathologique de la

thermorgulation. Elle est distinguer de lhyperthermie qui consiste en une augmentation de la
temprature centrale lie un facteur exogne (insolation, fivre atropinique, hyperthermie maligne
due lhalothane, etc). Dans le cas de la fivre, on assiste un drglement de lquilibre entre la
production et la perte de chaleur. Ces phnomnes sont contrls par un thermostat interne constitu
par les cellules thermosensibles de laire pr-optique de lhypothalamus antrieur. Ce
thermostat est physiologiquement programm aux alentours de 37 C chez lHomme et va se voir
rajust 2 3 degrs au-dessus en cas de fivre. Cette modification va conduire la mise en route de
tous les systmes producteurs de chaleur (en particulier la rduction du rendement nergtique
cellulaire) et la diminution de son limination. La nature des facteurs et des mcanismes qui
conduisent ce drglement est encore partiellement connue.

Les phnomnes pathologiques lorigine de la fivre (agents pathognes, processus tumoral, rejet de
greffe, allergne) ont tous en commun dactiver le systme immunitaire et dinduire la production et
la libration dans le sang dune srie de protines de petits poids molculaires (8 25 kDa) appeles
facteurs pyrognes . Ces facteurs font partie de la grande famille des cytokines ; parmi celles-ci
linterleukine 1 et le Tumor Necrosis Factor (TNF-) sont considrs comme des pyrognes. Ils
vont drgler le thermostat interne par induction de la synthse de prostaglandine E2 (PG2) dans la
rgion hypothalamique priventriculaire. Cette PGE2 est lorigine dune augmentation des taux

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dAMPc dans les cellules hypothalamiques de laire pr-optique conduisant leur rajustement 2 3
degrs au-dessus de leur rglage habituel. Il est noter que les facteurs pyrognes induisent aussi une
stimulation de voies mono-aminergiques (srotonine et noradrnaline) activant les mmes cellules
hypothalamiques en induisant la formation du mme second messager.

Le scnario dcrit ci-dessus a t confirm par de nombreuses approches exprimentales au rang

desquelles on peut noter les lments suivants :

linjection de PGE2 dans un ventricule crbral latral ou directement dans lhypothalamus induit
une fivre
les AINS nont aucun effet sur la fivre provoque par linjection intracrbrale de PGE2
les AINS diminuent la fivre induite par lIL-1.

Il semble donc exister un lien entre lIL-1, la PGE2 et leffet anti-pyrtique des AINS. Ces relations
seront voques plus loin.

Rsum : la production de prostaglandines centrales (PG2) est lorigine du drglement du

thermostat interne hypothalamique de lordre de 2 3 C.

1.1.2. Physiopathologie de la douleur

Les AINS sont des antalgiques parfois indment appels analgsiques mineurs alors que les
opiacs seraient les analgsiques forts . Il est important de caractriser la douleur en fonction de son
intensit mais aussi par son origine et sa nature. Les AINS sont efficaces contre des douleurs
impliquant un processus inflammatoire ou contre des hyperalgies telles que celles observes en post-
opratoire ou lors des dysmnorrhes, o ces produits peuvent tre autant voire plus efficaces que des
opiacs.

La douleur est la perception consciente dun stimulus nociceptif. Elle met en jeu plusieurs partenaires
constituant une chane reliant le site de lagression au cortex crbral. Le stimulus va activer ces
voies que lon peut sparer en deux parties : les voies centrales (localises dans le systme nerveux
central) et les voies priphriques de la douleur. Cest sur ces dernires quagissent les antalgiques
priphriques dont font partie les AINS. Les capteurs priphriques des stimuli nociceptifs ne sont
pas des structures prcisment identifies sur le plan histologique. Ils sont constitus par les
arborescences terminales des fibres C et A localises dans la peau, les muscles stris squelettiques
ainsi que dans la paroi des viscres. Ces neurones, dont les corps cellulaires sont localiss dans les
ganglions spinaux, vhiculent les messages nociceptifs vers les premiers relais centraux localiss dans
la corne postrieure de la moelle pinire.

Linitiation dun message nociceptif provient de la stimulation des terminaisons des fibres C et A par
des mdiateurs endognes comme la bradykinine, lIl-1, lIL-6 ou le TNF- librs au voisinage des
tissus agresss ou lss. Dans ce contexte, des doses leves de prostaglandines telles que la PGE2 et
la PGF2 peuvent aussi dclencher un influx douloureux. Cependant, le rle principal des
prostaglandines dans la douleur nest pas celui-l. En effet, des doses plus faibles ne suffisent pas
dclencher une douleur mais sensibilisent les nocicepteurs en abaissant leur seuil de rponse. Ainsi,
pour une mme stimulation priphrique, quelle soit mcanique ou chimique, la prsence de
prostaglandines favorise puis augmente lintensit du message nociceptif.

Rsum : les prostaglandines abaissent le seuil de rponse des nocicepteurs priphriques

(terminaisons des fibres C et A).

1.1.3. Physiopathologie de linflammation

Linflammation est un processus complexe faisant intervenir de multiples partenaires cellulaires qui
ne seront pas dtaills ici. Cette raction est physiologique et parat essentielle dans llaboration des
dfenses immunitaires. Cependant, dans certains cas, elle se dveloppe de manire exagre, dure
trop longtemps et devient dltre, sans raison apparente.

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a) Linflammation : dfinition et lments cls

Le processus inflammatoire implique une srie dvnements immunologiques dclenche par des
stimuli tels que des agents infectieux, lischmie, la chaleur, des ractions antigniques Chaque type
de stimulus est lorigine dune raction particulire mais toutes ces variantes ne constituent que des
petites variations autour dun mme thme. En effet, la raction inflammatoire se caractrise par un
trpied classique association douleur, chaleur et dme, voluant en trois phases principales :

a. une phase initiale association vasodilatation locale et augmentation de la permabilit

capillaire
b. une phase subaigu caractrise essentiellement par une infiltration de leucocytes et
de cellules phagocytaires
c. une phase tardive, chronique, o dominent la dgnrescence tissulaire et la fibrose.

b) Les prostaglandines et linflammation

Les effets produits par linjection intradermique de doses faibles de prostaglandines ressemblent
beaucoup une raction inflammatoire caractristique. Ainsi la prostaglandine E2 (PGE2) et la
prostacycline (PG12) induisent un rythme et une augmentation du dbit sanguin local. Ces effets
locaux, sexerant sur les vaisseaux cutans et les veines superficielles, vont durer plusieurs heures
et vont tre de nature contrecarrer les actions vasoconstrictrices de substances comme les
catcholamines et langiotensine II. La PGE1 et la PGE2 sont aussi capables dinduire un dme
aprs administration locale. Les prostaglandines semblent donc bien participer au phnomne
inflammatoire. Mais les actions induites par des doses dites pharmacologiques , cest--dire
leves ne sont gnralement pas celles induites par des doses dites physiologiques . On dcrit
mme des effets anti-inflammatoires de cette prostaglandine dans des pathologies comme la
polyarthrite rhumatode o elle supprime la fonction des lymphocytes T auxiliaires et des
lymphocytes B, tout en diminuant la production dIL-1. Au contraire, dans dautres situations et
phases de linflammation, les prostaglandines stimulent la libration de mdiateurs responsables dune
partie des symptmes cliniques.

Rsum : les prostaglandines participent certaines phases du processus inflammatoire.

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 1.2. Synthse des prostanodes et substances apparentes, drives de lacide
arachidonique

Phospholipides membranaires

Phospholipase A2

ACIDE ARACHIDONIQUE

Cyclo-oxygnases Lipoxygnases Epoxygnases

Ac. Hydroperoxyeicosatetraenoques
Prostaglandine (HPETE)
endoperoxyde H2
Ac. Epoxyeicosatrinoques
Leukotrines
PROSTANOIDES Lipoxines
Hpoxilines
Trioxilines
Prostaglandines Ac. Dihydroeicosatrinoques
(PGl2, PGE2, PGF2)
Thromboxane A2

Thromboxane B2

Les prostanodes sont des produits de la voie de lacide arachidonique (AA), mise en route lors de
lactivation de la phospholipase A2 qui transforme certains phospholipides membranaires en AA. Ce
dernier est le substrat de la cyclo-oxygnase pour former les prostanodes qui serviront de base la
synthse des prostaglandines et du thromboxane A2. Lacide arachidonique peut aussi (en fonction du
type cellulaire considr) tre mtabolis par les lipoxygnases et les poxygnases. Il existe deux
isoformes de cyclo-oxygnases (COX) : la cyclo-oxygnase 1 qui est constitutive dans les tissus et la
cyclo-oxygnase 2 qui est induite par les phnomnes inflammatoires.

1.3. Effets biologiques des principaux prostanodes et substances apparentes

Les actions cardiovasculaires des prostanodes sont diverses. Seuls leurs principaux effets utiles pour
la comprhension de leurs activits pharmacologiques seront prsentes ici.

a) Les prostaglandines

De manire gnrale, on peut considrer que les prostaglandines sont vasodilatatrices et induisent
donc une diminution de la pression artrielle. Cette dilatation concerne les artrioles, les sphincters
pr-capillaires et les veinules post-capillaires. Certaines prostaglandines sont vasoconstrictrices. En
fait, leffet cardiovasculaire dune prostaglandine dpend dau moins trois lments : sa nature, la
dose utilise et le lit circulatoire considr.

La PGD2 est vasodilatatrice doses faibles dans tous les lits vasculaires, y compris les lits
msentrique, coronaire et rnal. A dose plus forte, elle devient vasoconstrictrice. Quant au lit
circulatoire pulmonaire, il constitue une exception puisque la PGD2 y est toujours vasoconstrictrice.

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La PGF2 induit des augmentations de la pression artrielle dans de nombreux modles
exprimentaux. Chez lHomme, elle est veinoconstrictrice et augmente la pression artrielle
pulmonaire. En revanche, elle augmente peu la pression artrielle systmique.

Les prostaglandines des sries E et F sont vasodilatatrices, tachycardisantes et inotropes

positives. Ces deux derniers effets sont largement dus une activation barorflexe conscutive la
rduction des rsistances vasculaires priphriques.

Linjection intraveineuse de PGl2 (prostacycline) induit une hypotension majeure qui est environ 5
fois plus importante que celle induite par la PGE2. Cette hypotension est accompagne dune
tachycardie rflexe.

b) Le thromboxane A2 (TXA2)

Ce compos est un puissant vasoconstricteur dans tous les lits circulatoires.

c) Les leukotrines

Des produits issus de la voie de la lipoxygnase comme le leukotrine C4 (LTC4) ou le leukotrine D4

(LTD4) induisent une diminution de la pression artrielle dont la cause principale est une rduction
du volume sanguin par exsudation plasmatique. Ils sont de plus capables de provoquer une
rduction de linotropisme cardiaque par un mcanisme indirect, de lischmie myocardique induite
par leur puissant effet vasoconstricteur artriel coronaire.

1.3.2. Effets hmatologiques

Plusieurs prostanodes exercent des effets hmatologiques. Seuls ceux de la prostacycline et du

thromboxane seront analyss ici.

a) La prostacycline (PGl2)

La prostacycline est produite par les cellules de lendothlium vasculaire et contribue leffet
antithrombotique de lendothlium intact par inhibition de lagrgation plaquettaire. Cette
production serait dpendante de la COX 2.

b) Le thromboxane A2 (TXA2)

Le TXA2 est le principal produit driv de la voie de lacide arachidonique dans les plaquettes. Il
induit de manire trs puissante leur agrgation. Ds lors, linhibition de sa production constitue une
manire efficace dinhiber lagrgation plaquettaire. Ce produit est trs instable ; sa demi-vie in
vivo ne dpasse pas 30 secondes. Il se trouve donc essentiellement sous sa forme hydrolyse, stable
mais inactive : le thromboxane B2.

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 1.3.3. Muscle lisse non vasculaire

Les effets musculaires lisses (exploits en thrapeutique) des principaux prostanodes sont rsums
dans le tableau suivant :

Utrus
Prostanode Bronche
NON Gravide Gravide
PGFs - + +
PGD2 - 0 0
PGE1 - - 0
PGE2 - - +
PGF2 + 0 +
PGI2 - - -
TXA2 + + +
- : relaxation
+ : contraction
0 : pas deffet retenir

1.3.4. Appareil digestif

a) Transit

Les effets des prostanodes sont complexes puisque leurs actions peuvent tre opposes en fonction de
la couche musculaire considre. Ainsi, la PGE2 relche la couche musculaire circulaire alors
quelle contracte la couche longitudinale. Il est donc important de connatre leffet fonctionnel
rsultant. On retiendra que les prostaglandines sont lorigine dune rduction globale du transit
intestinal et peuvent donc provoquer des douleurs abdominales type de crampes associes des
nauses et des vomissements.

b) Scrtions digestives

Les PGE et la prostacycline (PGI2) inhibent la scrtion acide gastrique en agissant la fois sur le
volume et lacidit. Au contraire, elles augmentent la production de mucus tout au long du tractus
digestif. On considre donc que ces actions sont lorigine dun effet protecteur de la muqueuse
gastro-intestinale.

1.3.5. Rein et voies urinaires

Les prostaglandines modifient lexcrtion hydro-sode en modifiant le flux sanguin rnal mais aussi
par des actions directement tubulaires. Ainsi, la prostacycline et la PGE2 majorent le flux sanguin
rnal et augmentent la diurse, la natriurse et la kaliurse. Ces effets sont de nature limiter les effets
antidiurtiques de lADH.

1.4. Mode daction des prostanodes : de nombreux rcepteurs

1.4.1. Les rcepteurs de prostaglandines et leurs antagonistes physiologiques

Il existe des familles de rcepteurs pour chaque groupe de prostanodes (prostaglandines,

leukotrines). Seuls les rcepteurs des prostanodes seront dcrits ici.

La grande diversit des effets biologiques des prostaglandines dcoule en grande partie de la grande
htrognit des rcepteurs qui constituent cette famille de rcepteurs 7 domaines
transmembranaires coupls des protines G. Ils ont tout dabord t analyss par des tudes de

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liaison spcifique avant dtre clons. Chaque rcepteur est dnomm en fonction de la prostaglandine
qui prsente le plus daffinit pour lui. Ainsi, il existe 5 groupes de rcepteurs : DP (pour les PGDs),
FP (pour les PGFs), IP (pour la PGI2), TP (pour le TXA2) et EP (pour les PGEs). Quelques rcepteurs
avec leurs seconds messagers cellulaires impliqus dans la rgulation du tonus des muscles lisses et
lagrgation plaquettaire sont regroups dans le tableau suivant :

Agrgation Tonus musculaire Agoniste de

Rcepteur Second messager
plaquettaire lisse rfrence

DP - PGD2 AMPc

EP - PGE2 AMPc

FP + PGF2 IP3/DAG/Ca++

IP - - PGl2 AMPc

TP (plaquette) + TXA2 IP3/DAG/Ca++

AMPc : AMP cyclique
IP3 : inositol triphosphate
DAG : diacyl-glycrol
Ca++ : calcium

Il est noter que :

Laugmentation de la production dAMPc intracellulaire relche le muscle lisse vasculaire et

inhibe lagrgation plaquettaire,
Laugmentation des taux de calcium intracellulaire aboutit contracter le muscle lisse vasculaire
et induit lagrgation des plaquettes.

1.4.2. Les antagonistes des rcepteurs des prostaglandines

Il nexiste pas, lheure actuelle, dantagoniste des rcepteurs des prostaglandines et drivs utiliss
en clinique. Nanmoins, de nombreux produits sont ltude. Ainsi des produits comme le sulotroban
et le vapiprost sont des antagonistes des rcepteurs TP et bloquent, in vitro et in vivo, les effets pro-
agrgants plaquettaires, vaso- et bronchoconstricteurs du TXA2. Lutilisation clinique de ces
composs ncessite encore des prcisions mais ils se sont dj avrs intressants dans des indications
telles que la prvention de locclusion des pontages coronaires ou la rduction de la protinurie du
syndrome nphrotique.

De mme, des antagonistes des rcepteurs des prostaglandines sont lessai mais leur tat de
dveloppement est encore trop prcoce pour que lon puisse clairement dfinir des indications
thrapeutiques. Sont-ils les antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrtiques de demain ?

2. Laspirine et ses derivs

2.1. Quelques mots dhistoire

Les effets curatifs dextraits dcorce de saule sont connus depuis longtemps puisque lutilisation de
dcoctions ralises partir de cet arbre est dcrite dans le traitement des fivres infectieuses depuis
lAntiquit. Cest en Angleterre, vers le milieu du 18me sicle, que le rvrend Edmund Stone
rapportait des effets antipyrtiques des extraits dcorce de saule. La substance active a t isole par
Leroux en 1829 et est constitue par un glycoside appel salicine (substance provenant du saule, salix
en latin). Cette substance shydrolyse en librant du glucose et de lalcool salicylique. Cet alcool peut

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tre transform en acide (lacide salicylique) puis actyl pour former lacide actylsalicylique. En
1893, cette synthse a conduit vers les sommets de la gloire, Hofmann, un chimiste employ par ce qui
ntait alors quun petit laboratoire allemand, le laboratoire BAYER. Aprs avoir dmontr ses effets
anti-inflammatoires, lacide actylsalicylique est entr dans la pharmacope sous le nom commercial
dAspirin (Aspirine en franais) en 1899. Ce nom drive dune plante qui contient aussi de la
salicine : la Spirea ou Reine des Prs. Cette commercialisation est un des grands succs conomiques
de lindustrie pharmaceutique puisque lon en produit actuellement 100.000 tonnes par an (de quoi
traiter environ 100 milliards de cphales et autres accs fbriles).

Quelques structures chimiques :

Acide salicylique Acide actylsalicylique (Aspirine)

Laspirine fait donc partie de la famille des salicyls o on trouve la salicine et lacide salicylique.

2.2. Mode daction de lacide actylsalicylique ou aspirine

Les effets thrapeutiques de laspirine proviennent de sa capacit inhiber la synthse des

prostaglandines et de leurs drivs. Cette inhibition a pour origine le blocage des diverses isoformes
de cyclooxygnases (COX 1 et 2). Mais, ce blocage nest pas effectu de la mme manire par
laspirine et par ses drivs. En effet, lacide actylsalicylique produit un blocage irrversible de ces
enzymes par actylation de rsidus srine en position 530 pour la COX 1 et 516 pour la COX 2. Au
contraire, lacide salicylique, produit de la dsactylation hpatique de laspirine, est un inhibiteur
rversible de ces enzymes. Ces mcanismes permettent de comprendre pourquoi les effets
thrapeutiques varient en fonction des doses employes.

Lacide actylsalicylique est rsorb et se retrouve tel quel dans la circulation portale. A ce niveau, il
va actyler la COX 1 des plaquettes sanguines et empcher ainsi toute production de thromboxane A2.
Cette inhibition est irrversible et ne peut pas tre contrecarre par une nouvelle synthse de cyclo-
oxygnases par la plaquette puisque celle-ci est quasiment compltement dpourvue de capacit de
synthse protique. Une dose unique daspirine va donc bloquer dfinitivement la production de
TXA2 pour toute la vie de la plaquette soit 8 10 jours. Cette action explique la persistance dun effet
anti-agrgant de laspirine distance de la dernire prise mdicamenteuse et ncessite donc larrt
dune thrapeutique par ce mdicament 4 8 jours avant tout acte potentiellement hmorragique
(intervention chirurgicale, extraction dentaire). Cet effet est obtenu pour des doses faibles denviron
40 mg par jour. Nanmoins, lheure actuelle, en prvention secondaire de linfarctus du
myocarde, on recommande lutilisation de doses quotidiennes allant de 160 325 mg, doses qui ont
fait la preuve de leur efficacit.

En ce qui concerne les activits antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrtiques de laspirine, il

faut utiliser des doses quotidiennes suprieures aux doses anti-agrgantes puisque linhibition des
cyclo-oxgnases sera ralise par lacide salicylique (AS), inhibiteur rversible de ces enzymes.
Linhibition sera donc dpendante des concentrations plasmatiques dAS, leffet disparaissant
paralllement la dcroissance de ces concentrations. Ainsi, les doses efficaces stendront de 1 3
grammes par jour.

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 2.3. Effets pharmacologiques de laspirine

2.3.1. Effet anti-inflammatoire

Les effets anti-inflammatoires de laspirine sont connus depuis longtemps et impliquent de multiples
processus : inhibition de la production de prostaglandines, rduction de la production
danticorps ainsi que de la formation des complexes antignes/anticorps et blocage de la libration
dhistamine stimule par les antignes. Les salicyls ont aussi la proprit de rduire laugmentation
de la permabilit capillaire et donc de ldme observ lors de tout processus inflammatoire. Mais,
certains de ces effets ne sont observs que pour des doses fortes daspirine et la part respective de ces
diffrents phnomnes dans les actions thrapeutiques de ce mdicament constitue encore un sujet de
recherche.

2.3.1. Action antalgique

Laspirine est un antalgique priphrique dont lutilisation chronique ne provoque ni tolrance, ni

dpendance contrairement aux analgsiques centraux opiacs. Cette action est dautant plus
importante quil existe un phnomne inflammatoire lorigine du phnomne douloureux.
Laspirine est du coup moins efficace en labsence dinflammation.

2.3.2. Effet antipyrtique

Cet effet est observ dose thrapeutique. A dose forte, en cas dintoxication, laspirine augmente
la temprature centrale en accroissant la production de chaleur par les cellules. Cette action provient
dune rduction du rendement nergtique de ces cellules et peut conduire une dshydratation du fait
de limportante sudation ainsi produite.

2.3.3. Effet hmatologique

Du fait de lactylation irrversible de la cyclo-oxygnase plaquettaire, inhibant ainsi la production de

TXA2, lingestion dune dose standard daspirine de 650 mg par un sujet sain, produit un
doublement du temps de saignement pour une priode de 4 7 jours.

2.3.5. Effet gastro-intestinaux

Ces effets sont directement lis linhibition de la cyclo-oxygnase et constituent donc des effets
indsirables vrais de laspirine. En effet, ils sont compltement indissociables des activits
thrapeutiques.

Lingestion daspirine peut provoquer des douleurs pigastriques, des nauses et des vomissements.
Elle est lorigine de micro-ulcrations de la muqueuse gastrique mais peut aussi majorer un ulcre
prexistant. Ces actions, associes aux effets anti-agrgants plaquettaires, expliquent lincidence
leve des saignements digestifs chez les patients traits de manire chronique par laspirine.

2.3.6. Effets gynco-obsttricaux

Comme dans le cas des effets gastro-intestinaux, les actions gynco-obsttricales de laspirine peuvent
tre considres comme dauthentiques effets indsirables.

Laspirine peut augmenter le volume et la dure des menstruations. Elle rduit de manire trs
importante, comme les autres anti-inflammatoires, lefficacit contraceptive des dispositifs intra-
utrins.

Laspirine est contre-indique pendant le dernier trimestre de la grossesse en raison deffets

foetotoxiques (hypertension artrielle pulmonaire avec fermeture prmature du canal artriel,
insuffisance rnale). De plus, on a not des allongements de la dure de la grossesse ainsi que des
hmorragies lors de laccouchement. En revanche, et bien que des effets tratognes aient t

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observs chez lanimal, lutilisation daspirine doses faibles et pour des priodes courtes ne pose
pas de problme en dbut de grossesse.

2.3.7. Effets observs lors dune intoxication

Lintoxication, craindre chez des sujets gs ou chez les jeunes enfants peut tre dramatique voire
mortelle. Chez ladulte, la dose toxique est de plus de 12 g par jour alors quil faut dpasser 150
200 mg/kg chez lenfant, la ltalit tant observe pour plus de 500 mg/kg et par jour. On pourra
observer lassociation de troubles mtaboliques et respiratoires (fivre, hyperventilation, ctose,
alcalose respiratoire ou acidose mtabolique) pouvant aboutir un collapsus cardiovasculaire. Chez
lenfant, lingestion de doses massives peut tre lorigine dune encphalopathie associe une
cholestase anictrique (syndrome de Reye).

Le traitement conduit en ranimation ncessite :

lvacuation du contenu gastrique, si possible,

le contrle de lquilibre acido-basique,
une diurse alcaline force associe une hmodialyse ou une dialyse pritonale si ncessaire.

2.3.8. Le syndrome de Fernand WIDAL

Ce syndrome est une triade associant :

une allergie laspirine

un asthme habituellement grave
une polypose nasale

2.4. Quelques donnes de pharmacocintique

Laspirine est rapidement absorbe aprs administration orale. Elle est dsactyle par le foie et se
trouve, sous forme dacide salicylique, hautement lie aux protines plasmatiques. Sa demi-vie est de
3 9 heures, variant en fonction de la dose administre. Elle est limine par voie urinaire.

2.5. Associations mdicamenteuses contre-indiques

Les anticoagulants oraux : augmentation du risque hmorragique

Le mthotrexate : laspirine augmente sa toxicit hmatologique en augmentant les taux de sa
forme libre plasmatique, par deux mcanismes :
- dplacement par laspirine de sa liaison aux protines plasmatiques
- rduction de sa clairance rnale.
Les antihypertenseurs : laspirine peut rduire leur efficacit en rduisant la production vasculaire
de prostaglandines vasodilatatrices.
Le probncide (uricosurique) : laspirine peut rduire son activit thrapeutique.

2.6. Formes commerciales

2.6.1. Aspirine seule

Aspgic, Catalgine, Sargepirine, Solupsan, Juvepirine

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 5.6.2. Aspirine associe dautres composs

Laspirine se trouve en association dans de trs nombreux mdicaments, souvent avec du paractamol
ou des antispasmodiques.

Algopriv, Anafebryl, Antigrippine, Chymogrip, Gripposan, Migralgine, Occigrip, Propofan,

Rumicine, Veganine

3. les anti-inflammatoires non sterodiens (AINS), non salicyls

3.1. Mode daction pharmacologique

Les AINS sont tous des inhibiteurs de cyclo-oxygnases. Sur le plan du mode daction, il existe 3
familles de produits :

Les inhibiteurs comptitifs rversibles se fixent dans le site catalytique de lenzyme en

empchant ainsi la liaison de son substrat naturel : lacide arachidonique. La majorit des AINS
entrent dans cette catgorie.

Les inhibiteurs irrversibles tels que lindomtacine, le flurbiprofne ou lacide mclofnamique

produisent une inhibition enzymatique dfinitive. Une nouvelle synthse de protines est
ncessaire pour que rapparaisse lactivit enzymatique.

Les inhibiteurs comptitifs rversibles dont laction est lie la capture des radicaux libres.
En effet, la cyclo-oxygnase est couple une peroxydase pour former un complexe
enzymatique : la prostaglandine endoperoxyde synthtase. Ce complexe forme la PGH2, plaque
tournante de la synthse des prostaglandines, du thromboxane et de la prostacycline. Cette raction
ncessite la prsence de radicaux libres. Si ces derniers sont fixs par des capteurs de radicaux
libres (AINS drivs phnoliques), la raction enzymatique est bloque.

Lensemble des effets pharmacologiques des AINS sont donc la consquence de linhibition de la
synthse des prostaglandines et vont donc linverse des actions de ces substances.

En dpit dun mode daction commun, certains AINS ont moins deffets indsirables que dautres. Ces
diffrences pourraient sexpliquer par des diffrences daffinit pour les deux principales isoformes de
cyclo-oxygnases: la COX 1 et la COX 2. La COX 1 est constitutive et participe la formation
physiologique des prostaglandines et de leurs drivs. Au contraire, la COX 2 est essentiellement une
enzyme inductible, en dehors de rares tissus comme lovaire et certaines zones crbrales o elle est
constitutive, apparaissant en particulier lors de processus inflammatoires. Il serait donc thoriquement
idal, pour traiter un phnomne inflammatoire, de bloquer slectivement la COX 2, en vitant le
blocage de la COX 1 responsable en particulier de la gastrotoxicit des AINS.
Cest sur cette hypothse que se sont dvelopps et ont t commercialiss les inhibiteurs dits
slectifs de la COX 2 ou coxibs . Les deux reprsentants de cette classe taient le rofcoxib
VIOXX et le clcoxib CELEBREX. Le rofcoxib a t retir du march en septembre 2004 pour
une augmentation du risque daccidents cardiovasculaires chez les malades risque prenant ce
traitement. La premire question qui se pose face cette description pharmacologique est celle de
lexistence dune relle slectivit vis--vis de ces deux isoformes enzymatiques. Celle-ci a t tudie
dans un travail portant sur le ratio du blocage COX 2/COX 1 dans des cellules transfectes par ces
deux isoformes (Warner TD et coll. Proc Natl Acad Sci 1999, 96 : 7563-7568). Le rsultat en est
reprsent sur la figure suivante :

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Sur ce graphique, on peut observer que le rofcoxib est un produit trs slectif vis vis de la COX 2
au contraire du clcoxib qui prsente un profil de slectivit trs voisin celui de produits plus
anciens comme ltodolac LODINE, le nimsulide NEXEN ou le mloxicam MOBIC. Il est
dailleurs aussi intressant de constater que libuprofne (produit rput trs bien tolr) prsenterait
un profil de slectivit voisin celui de laspirine (produit rput mal tolr sur le plan digestif). Cette
diffrence pourrait rsulter de lutilisation de libuprofne des doses relativement basses (2 3 x
infrieures la dose anti-inflammatoire quand on lutilise comme antalgique ou comme antipyrtique).

3.2. Familles chimiques et leurs principaux reprsentants

3.2.1. Les fnamates (drivs de lacide anthranilique)

Prototype de cette famille : acide niflumique NIFLURIL

3.2.2. Les arylcarboxyliques

Ibuprofne ADVIL

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 3.2.3. Acides noliques

a) Les oxicams

Mloxicam MOBIC

b) Les pyrazols

3.2.4. Les coxibs

Rofcoxib VIOXX (retir du march)

Autre reprsentant : clcoxib CELEBREX

3.3. Indications thrapeutiques des AINS

Tous les AINS sont antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrtiques mais avec des profils
pharmacologiques parfois diffrents. Les raisons de ces diffrences au sein dune mme classe de
mdicaments ne sont pas bien connues mais pourraient dcouler de variations daffinit de lenzyme
en fonction de son environnement tissulaire. Un exemple qui illustre cet aspect est celui du
paractamol. Ce produit est, comme les AINS, un inhibiteur des cyclo-oxygnases. Il est dailleurs
antalgique et trs antipyrtique. Cependant, il nest pas anti-inflammatoire. La raison de cette absence
deffet sur linflammation rsulte de son incapacit bloquer lenzyme en prsence dun
environnement trs riche en peroxydes, ce qui est le cas dans un foyer inflammatoire.

Comme antalgiques, les AINS sont utiles pour traiter les douleurs de moyenne importance. Leur effet
maximal est toujours plus faible que celui des opiacs mais sans effets psychotropes. Ils savrent
particulirement efficaces pour traiter les douleurs post-opratoires. Un cas particulier est celui des

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douleurs de rgles o la libration endomtriale de prostaglandines semble jouer un rle majeur. Ainsi,
dans cette dernire indication, des AINS, comme le flurbiprofne, savrent particulirement utiles.

Tous les AINS sont antipyrtiques. Mais, par rapport au paractamol, il faudra cependant bien peser
lintrt de leur prescription vis--vis du risque de survenue deffets indsirables.

Cest dans les processus inflammatoires aigus ou chroniques que les AINS trouvent leurs indications
de choix : les douleurs de la petite traumatologie, la polyarthrite rhumatode ou la spondylarthrite
ankylosante. Dans les processus chroniques, les AINS rduisent la douleur et linflammation mais sont
incapables de freiner laggravation de la pathologie lors des pousses volutives.

Une dernire indication est tout particulirement retenir pour lindomtacine (Indocid). Les
prostaglandines ont en effet t impliques dans le maintien de louverture du canal artriel.
Lindomtacine est donc utilise chez le nouveau-n pour fermer ce canal lorsquil est
anormalement rest permable.

3.4. Quelques donnes de pharmacocintique

3.4.1. Diffusion, mtabolisme et limination

Aprs administration orale, les AINS ont une bonne biodisponibilit (de lordre de 70 80 %). Ils vont
diffuser dans la plupart des tissus et fluides de lorganisme. De mme, ils diffusent dans le lait
maternel mais des concentrations trop faibles pour quelles soient cliniquement significatives lors de
traitements court terme. Par ailleurs, la diffusion de ces substances est facilite dans les tissus
inflammatoires.

Les AINS sont transports essentiellement (de 60 100 %) sous forme lie aux protines
plasmatiques.

Ces mdicaments subissent un mtabolisme hpatique avant dtre limins pour 1/3 dans les selles
et pour 2/3 dans les urines sous forme inactive.

3.4.2. Classification pharmacocintique des AINS

La classification chimique des AINS savre peu utile sur le plan de la prescription pratique courante.
Il est en effet plus important de connatre leur demi-vie dlimination qui conditionne directement leur
rythme dadministration. Ainsi on trouve :

AINS demi-vie courte (< 6 heures)

Profnid, Brufen, Advil, Voltarne, Surgam, Antadys, Cbutid, Nifluril

AINS demi-vie intermdiaire (6 24 heures)

Naprosyne, Apranax, Mobic

AINS demi-vie longue (plus de 24 heures)

Feldne, Brexin, Tilcotil, Butazoline

AINS libration prolonge

Profnid LP, Voltarne LP

A noter quil existe de nombreuses formes topiques :

Crme : Acide niflumique Nifluril pommade

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 Gel : Acice niflumique Niflugel, Niflurilgel gingival
Ktoprofne Ktum, Topfna, Profnid
Fenbufne Cinopal
Diclofnac Voltarne Emugel
Collyre : Diclofnac Voltarne

Quelques AINS sont disponibles pour un usage pdiatrique puisque lon trouve sur le march : le
Nifluril suppo. pour enfants ( partir de 6 mois), lAdvil suspension buvable ( partir de 6 mois),
le Voltarne suppo. pour enfants (enfant de plus dun an) et lApranax suspension buvable
(enfant de plus de 5 ans).

3.5. Effets indsirables et associations mdicamenteuses contre-indiques

3.5.1. Effets indsirables communs tous les AINS

Intolrance digestive, ulcrations gastriques, effets anti-agrgants plaquettaires, rduction de la

tonicit utrine (prolongation de la dure du travail), rduction de la fonction rnale (rtention
hydrosode), ractions dhypersensibilit (systmiques ou localises dans le cas des formes topiques)
et induction possible dun bronchospasme.

3.5.2. Effets indsirables particuliers

La phnylbutazone est un AINS mal tolr pouvant induire, en plus des effets indsirables classiques,
des effets hmatologiques (granulopnie, thrombopnie, anmie) et une toxicit hpatique se
manifestant par une altration des tests hpatiques (augmentation des transaminases, des phosphatases
alcalines et des gamma GT). Il est noter que ces rpercussions peuvent aussi tre observes avec
dautres AINS mais des frquences nettement moindres.

Lindomtacine est aussi mal tolre pouvant tre responsable, en plus des effets classiques, de
cphales frontales ou de vertiges. Il a mme t dcrit des effets psychodysleptiques type de
dpression, hallucination ou des psychoses ayant pu conduire au suicide.

Certains AINS comme le ktoprofne (Profnid) peuvent tre responsables de dermatoses

bulleuses (syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson). Mais, ces effets sont extrmement rares.

Les AINS qui ont la rputation dtre les mieux tolrs font partie de deux familles : les oxicams et les
arylcarboxyliques. Ce point reste nanmoins discut.

Les coxibs, bien que trs bien tolrs sur le plan digestif, posent un problme particulier qui avait dj
t suspect dans ltude analysant lincidence des effets secondaires sous traitement par rofcoxib
(tude VIGOR : Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research). Ce travail portait sur 8076 malades
prsentant une polyarthrite rhumatode et avait rvl une augmentation de la mortalit ainsi que des
accidents cardiovasculaires crbraux et coronariens chez les malades prenant ce produit. Au
contraire, ltude CLASS (CeLecoxib Arthritis Study) navait pas trouv le mme rsultat alors quelle
portait sur les mmes malades. Je nanalyserai pas ici ces deux travaux mais il est important de noter
que lAMM de ces deux produits porte exclusivement sur la polyarthrite rhumatode et les douleurs
chroniques de larthrose. Lutilisation de ces deux substances pour dautres indications na pas t
valide et surtout le risque correspondant dautres malades et pour des utilisations sporadiques na
pas t tudi. Cependant, le VIOXX a t retir du march cause de ce risque. Lemploi du
CELEBREX doit imprativement respecter lAMM et la ncessit de son emploi chez un malade
risque daccident cardiovasculaire, mais prsentant aussi des troubles digestifs sous AINS, imposera
lassociation des doses faibles daspirine (80 150 mg/jour).

3.5.3. Associations mdicamenteuses contre-indiques

a) Autre AINS

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Il sagit dune Rfrence Mdicale Opposable. Lassociation de deux AINS na pas de justification
thrapeutique et ne contribue qu augmenter la gastrotoxicit et le risque dhmorragie digestive.

b) Anticoagulants

Les AINS sont contre-indiqus avec tous les anticoagulants (hparines et anticoagulants oraux) du fait
de laugmentation du risque hmorragique. De plus, un grand nombre dAINS peuvent potentialiser
les effets des anticoagulants oraux en les dplaant de leurs sites de liaison sur les protines
plasmatiques. Ceci a pour effet den augmenter la fraction libre et donc active.

c) Lithium

LAINS principalement responsable de cette interaction est lindomtacine mais cet effet a aussi t
dcrit avec dautres produits (diclofnac, ibuprofne, phnylbutazone et quelques oxicams). Il sagit
dune augmentation de la lithimie par diminution de son excrtion rnale. Il est noter que cette
interaction nexiste pas pour les salicyls.

d) Mthotrexate

Les AINS peuvent augmenter la toxicit hmatologique du mthotrexate en dplaant ce dernier

de ses sites de liaison aux protines plasmatiques.

e) Sulfamides hypoglycmiants

Toujours en dplaant les produits de leurs sites de liaison plasmatique, lassociation dun AINS et
dun sulfamide hypoglycmiant peut induire des accidents hypoglycmiques.

Pour en savoir plus :

- Pharmacologie, des concepts fondamentaux aux applications thrapeutiques de M. Schorderet et
collaborateurs. Ed. FRISON-ROCHE
- Goodman and Gilmans. The pharmacological basis of therapeutics de JG Hardman, LE Limbird, PB
Molinoff, RW Ruddon et A Goodman Gilman. Ed. Mc Graw-Hill.
- Pharmacologie Molculaire de Y Landry et JP Gies. Ed. Medsi Mc Graw-Hill.
- Dictionnaire Vidal. Ed. du Vidal-Paris.

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