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23/1/2017 [front][ign][titlegrp][ign][titlelanguage=es]Polmerosbiotecnolgicosfuncionalizadosparaaplicacionesbiomdicas:Elcidopoli(b,Lmlico)

RevistaLatinoamericanadeMetalurgiayMateriales ServiciosPersonalizados
versinimpresaISSN02556952
Articulo
Rev.LatinAm.Metal.Mater.v.28n.1Caracasjun.2008
ArticuloenXML

Referenciasdelartculo
Polmerosbiotecnolgicosfuncionalizadospara Comocitaresteartculo
aplicacionesbiomdicas:Elcidopoli(,Lmlico)
Traduccinautomtica
JosA.PortillaArias,MontserratGarcaAlvarez,SebastinMuoz
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Guerra*
Indicadores
Departament dEnginyeria Qumica, Universitat Politcnica de Catalunya,
CitadoporSciELO
ETSEIB. Diagonal 647, 08028 Barcelona, Espaa. * Email:
sebastian.munoz@upc.edu Accesos

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Resumen
Otros
El cido poli(,Lmlico) (PMLA) es un polister funcionalizado con grupos
Otros
carboxlicosqueesproducidoenlanaturalezaporunaextensavariedadde
hongos, se puede sintetizar por va qumica y se puede fabricar por
Permalink
biosntesis en el laboratorio en cantidades de hasta 60 gL1. La excelente
biodegradabilidad,ybiocompatibilidadquepresentaestebiopolmerojunto
con el hecho de estar funcionalizado, le hacen excepcionalmente atractivo para ser utilizado en aplicaciones
biomdicas y farmacuticas de uso temporal. Sin embargo, las serias dificultades que entraa su modificacin
qumica,ascomolalimitacintcnicaqueexisteparasufabricacinagranescala,determinanqueelgradode
desarrollo tecnolgico del PMLA sea aun incipiente. En este artculo se describe la estructura y las propiedades
delPMLA,sehaceunarevisindelosmtodosdesntesisybiosntesisqueseconocenparasupreparacin,y
se resean y critican los distintos derivados y modificaciones qumicas que se han realizado hasta el momento
conelobjetivodeextendersuusoalafabricacindedispositivosbiomdicosdeltimageneracin.

Palabras Claves: cido mlico, cido polimlico, Biopolmeros tecnolgicos, Polmeros Biotecnolgicos,
Polisteresbiodegradables,Sistemastransportadoresdefrmaco.

Abstract

Poly(,Lmalic acid) (PMLA) is a carboxylic functionalized polyester which is produced in the nature by a wide
varietyoffungi.PMLAmaybebothchemicallysynthesizedandpreparedbybiosynthesisinthelaboratoryinup
60 gL1 yields. The excellent biodegradability and biocompatibility displayed by this innocuous biopolymer,
alongwiththefactofbeingfunctionalized, made it exceptionally interesting for biomedical and pharmaceutical
applicationsoftemporaluse.However,severedifficultiesforchemicalmodificationandtechnicallimitationsfor
high scale production determine that the technological development of PMLA is still incipient. In this paper, the
structure and properties of PMLA are described and the synthetic and biosynthetic methods known for its

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preparationarerevised.Thedifferentderivativesandchemicalmodificationsrealizeduptodatewiththeaimof
extendingitsusetothemanufactureoflastgenerationbiomedicaldevicesarecriticallyreferenced.

Keywords: Malic acid, Poly(malic acid), Technological biopolymers, Biotechnological polymers, Biodegradable
polyesters,Drugdeliverysystems.

Recibido:08Ene2008Revisado:09Abr2008Aceptado:10Abr2008PublicadoOnLine:30Jun2008

1.Introduccin

Elcidopoli(,Lmlico)(PMLA)esunpolisterquecontieneungrupolateralcarboxilounidoalcarbonodela
unidadrepetitiva(Figura1).EstecarbonoesportantoasimtricoytieneconfiguracinL.ProcededelcidoL
mlico(nombreIUPAC,cido2S2hidroxibutanodioico),uncompuestoorgniconaturalpresenteennumerosos
frutos y verduras y un eslabn esencial del ciclo de Krebs en el mecanismo de formacin del adenosin
trifosfato.ElcidomliconaturaleshomoquiralexistiendonicamentelaformalevgiradeconfiguracinL.

Alcontrariodeloquehasucedidoconlamayoradeloscompuestosnaturales,elPMLAfuesintetizadoporva
qumica antes de que se conociera su existencia natural. El cido poli(,Lmlico) natural fue descubierto por
Shimada et al. [1] en 1969 como un inhibidor de las proteasas acdicas en el hongo Penicillium cyclopium.
Despus de varios aos se redescubre en el mixomiceto Physarum polycephalum como inhibidor de la DNA
polimerasa [2] y como inhibidor del complejo a primasa de la DNA polimerasa [3]. Ahora se sabe que el
PMLAesproducidoporunaampliavariedaddehongosfilamentososymixomicetos,habindosereportadohasta
237especiesproductoras[4].

Adiferenciadeotrosbiopolmerosproducidosporbacteriascomoeselcasodelospolihidroxialcanoatos(PHA),
loscualestienencomocometidoprimordialelalmacenamientodecarbonoyenerga,laactividadbiolgicadel
PMLA parece ser ms compleja, habindosele atribuido funciones de almacenaje y transporte molecular de
protenasnuclearesenlasclulasdelplasmodiumdeP.polycephalum[5].

El grupo carboxilo presente en el PMLA determina que su comportamiento fsico y qumico sea tpico de
polielectrlito y claramente diferente al de otros polisteres naturales, tales como los PHAs. Las particulares
propiedades que derivan de tal comportamiento, junto con las caractersticas propias de su origen natural, le
confieren un alto potencial como material de utilidad en aplicaciones relacionadas con la biomedicina y la
farmacia.

2.Estructuraypropiedades

2.1EstructuraMolecular

El PMLA est constituido por unidades monomricas de cido Lmlico engarzadas por el grupo ster que se
forma entre el grupo hidroxilo y el carboxilo en posicin . El cido Lmlico puede generar por
policondensacin poli(,Lmlico) o poli(,Lmlico) segn cual sea el grupo carboxilo que se utilice para la
reaccin,ocopolmeros ,encasodequeambasreaccionessedensimultneamente(Figura2).

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LaconstitucindelpolicidonaturalsehadeterminadoporRMNde 1Hy 13C.SesabeconcertezaqueelPMLA


esunpolmeroestereoregularyregioregular,contodaslasunidadesdecidomlicodeconfiguracinLunidas
porlaposicin.Elpoli(,Lmlico)noseconocenaturalmenteperohasidosintetizadoenellaboratorio,tanto
enformapuracomocopolmero ,.

LaconformacindelPMLAnohasidoestudiadacondetalle.Lanicareferenciaaccesibleesunestudiobasado
en clculos energticos realizado por Valassi et al. [6], que concluye que cuando se encuentra en disolucin
acuosa no es de esperar que adopte ningn tipo de conformacin regular. Unos estudios preliminares de
dicrosmo circular llevados a cabo a diferentes temperaturas y pHs apuntan a una conformacin en ovillo
estadstico bajo todas las condiciones ensayadas segn resultados de PortillaArias et al. [7], confirmando as
lasprediccionessustentadasenlosclculostericos.

2.2PropiedadesFsicoQumicas

El cido PMLA es un polvo blanco e inodoro, muy soluble en agua y soluble en ciertos disolventes orgnicos
comoacetona,piridina,NMPyTHF.EsuncidodbilconunpKa queoscilaalrededorde3o4,dependiendode
siesdeorigennaturalosiprocededesntesisqumica.

El PMLA suele encontrarse en estado amorfo debido a la elevada humedad que normalmente contiene, pero
cuando se seca a fondo, por ejemplo mediante tratamiento con acetona anhidra, muestra una cristalinidad
considerableyunatemperaturadefusinde215C.Cuandosesometeacalentamientoenatmsferainerte,el
PMLA inicia su degradacin trmica cuando se rebasan los 200C alcanzando la mxima velocidad de
descomposicina245Cydejandoun5%deresiduofinal.

El proceso degradativo ocurre a travs de un mecanismo de depolimerizacin cabezacola que genera


inicialmente cido fumrico, el cual a continuacin es parcialmente convertido en una mezcla de cido y
anhdrido malico (Figura 3). El anlisis cintico realizado por PortillaArias et al. [8], revel que toda la
descomposicintienelugaratravsdeestemecanismoexclusivamente.

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2.3DegradacinHidrolticayBiodegradabilidad

El PMLA es fcilmente atacado por el agua con la consiguiente rotura de la cadena principal que genera
oligmeros y finalmente cido Lmlico. La hidrlisis del enlace ster ocurre espontneamente en condiciones
deentornomuysuaves,locualllegaarepresentarunproblemaserioparalaconservacindelpolmero.

La hidrlisis del PMLA en medio fisiolgico (pH de 7,4 a 37C) es muy rpida, ya que se reduce el peso
molecular del polmero casi en su totalidad en 70 horas, y cuando la hidrlisis est catalizada por lipasa, el
tiempototaldedegradacinsereduceaaproximadamente40horas(Figura4)[9].

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El PMLA es perfectamente bioasimilable, ya que el cido Lmlico que se genera en su degradacin es un


intermediario en el ciclo de Krebs de los cidos tricarboxlicos. Este ciclo metablico constituye la va
intracelular por la que los alimentos se convierten en energa utilizable, o bien se transforman en intermedios
adecuadosparalasntesisdeaminocidos,hidratosdecarbonoypolmerosdereserva[10].

Los microorganismos pueden utilizar el PMLA que se encuentra en su entorno extracelular como reserva
alimenticia. Tanto en bacterias como en hongos se han encontrado enzimas que activan la hidrlisis del PMLA,
tales como las hidrolasas de Comamonas acidovorans y P. polycephalum. Todas ellas son depolimerasas
exolticas que degradan el policido a travs de un mecanismo escalonado con generacin continuada de cido
Lmlico[11].

LabiodegradacindePMLAinvivosehaestudiadomediantemarcajeradioactivo,locualpermiteseguirlaruta
de eliminacin que sigue tanto el polmero residual como los fragmentos que se generan en la degradacin.
Estos estudios han mostrado que la eliminacin del PMLA en sangre es muy rpida y que la mayor parte se
excreta por va urinaria en forma de pequeos fragmentos oligomricos, no observndose toxicidad sistmica
parainyeccionesdehasta6gkg1depesodelanimalensayado[12].

3.SntesisyBIOSNTESIS

3.1SntesisQumica

La mayor parte de la investigacin llevada a cabo sobre la sntesis del PMLA se ha centrado en la sntesis
qumica, la cual puede efectuarse a travs de dos caminos: policondensacin o polimerizacin por apertura de
anillo.

La sntesis del PMLA por policondensacin directa del acido Lmlico se llev a cabo a mediados de los 70s
producindose un polmero de muy bajo peso molecular (~2.000 Da) constituido por unidades y . Por otra
parte,lapolicondensacindelmalatodebencilousandodiciclohexilcarbodiimidacomoagentedeacoplamiento
produceoligmerosdemuybajopesomolecular[13].

En1979sellevacaboconxitolasntesisdemalolactonassustitudasracmicas,locualabrielcamino
para obtener PMLA de alto peso molecular mediante ciclopolimerizacin. La mayora de estas preparaciones
utilizan compuestos racmicos, no prestndose, por lo general, especial atencin al aspecto configuracional.
As, el malolactonato de bencilo racmico polimeriza en presencia de trietilamina para producir poli(bencil
D,Lmalato) [14], a partir del cual se obtiene el PMLA racmico despus de eliminar los grupos bencilo
mediantehidrogenolisiscataltica.

Los pesos moleculares obtenidos por este mtodo son inferiores a 6.000 Da [15], pero si se utiliza como
iniciadorbenzoatodetetrabutilamoniosepuedellegarapesosmolecularesdealrededor40.000Da[16,17].La
apertura del anillo se produce por ataque nucleoflico sobre el tomo de carbono en posicin de la lactona y
ocurreconinversindelaconfiguracindelestereocentroafectado(Figura5).

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La aplicacin de esta misma metodologa aplicada a malolactonas pticamente puras permite preparar PMLA
enantiomricamente puro. La sntesis de estas lactonas es un proceso laborioso que utiliza como material de
partida sustancias naturales de configuracin bien definida tales como el cido Lasprtico o el mismo cido L
mlico.

3.2Biosntesis

La complejidad de las rutas sintticas slo permite obtener PMLA en pequeas cantidades, claramente
insuficientes como para llevar a cabo estudios extensivos sobre sus potenciales aplicaciones. Esta es la razn
porlacual,sehabuscadoenlabioingenieranuevasestrategiasmseficientesyeconmicas.Hastaahoralos
dosmicroorganismosempleadosenlaproduccinbiotecnolgicadelPMLAsonelhongoAureobasidium pullulans
yelmixomicetoPhysarumpolycephalum(Tabla1yFigura6).

Tabla1.Comparacindelaproduccindelcidopoli(,Lmlico)porbiosntesis.

A.pullulansa P.polycephalumb

Clulas Tipolevaduras Macroplasmodio

productoras estacionario

Secrecin Conglucanos Enformapura

Mwx103(Da) 511 50300

Produccin(gL1) 1260 3,3

Fuentedecarbono Gluc, Fruc, Sac, Gluc,almidn


Gluc

R(%,baseglucosa) 40 11

pHdelmedio 34 45,5

Tiempo(das) 79 34

a:LiuySteinbchel[18]b:Holleretal.[3]

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LascepasdeAureobasidiumutilizanglucosa,sacarosa,fructosa,glucitolysuccinatocomofuentedecarbono.El
rendimientodelabiosntesisoscilaentrelos12ylos60gL1dependiendodelanaturalezadelacepa.ElPMLA
es secretado por el hongo conjugado con glucanos, pero es liberado en el mismo caldo de cultivo cuando el
enlaceconlaglucosaeshidrolizadomediantelaintervencindelasenzimasqueelpropiohongogenera.

En Physarum el PMLA es sintetizado por polimerizacin enzimtica del cido Lmlico convenientemente
activado.Estesegeneraapartirdelaglucosaatravsdelagluclisisydelciclodeloscidostricarboxlicos.
EstarutaeslaquetambinhasidodescritaparaAureobasydium[18].

El PMLA producido por P. polycephalum es secretado en forma pura y con pesos moleculares entre 50.000 y
300.000Da.Sielpolmerosedejapermanecerenelmediodecultivoportiemposlargos,losenlacessterde
la cadena principal se hidrolizan al ser atacados por una hidrolasa especfica que el Physarum segrega al
mediodecultivo.ElPMLAseencuentraenelmediodecultivocomosalclcica,sdicaopotsica,dependiendo
delosaditivosempleadosenlafermentacin.Parasuaislamientoseprecipitaconmetanoloetanolyluegose
desaliniza mediante cromatografa de intercambio inico. Se obtiene as la forma cida del polmero, que
despus de liofilizar, se purifica mediante reprecipitacin en acetona [19]. El uso de clulas estacionarias
mejoraelrendimientodelprocesoyreducelacantidaddebiomasaformada.

A pesar de los muchos esfuerzos realizados, la enzima responsable de la polimerizacin del cido mlico, la
cido poli(,Lmlico)sintetasa, no se ha podido aislar de extractos celulares, debido a su espontnea
inactivacindurantelahomogenizacindelosplasmodios.Porotraparte,lapolimerizacininvivodelPMLAse
ha intentado durante varios aos, pero los resultados han sido poco satisfactorios, ya que la sntesis del
polmeroseinterrumpealromperselaclulaparaaislarlaspolimerasas[5].

4.DerivadosdelPMLA

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La elevada solubilidad del PMLA en agua y su alta susceptibilidad a la hidrlisis, ha motivado la bsqueda de
derivadosquepresentenmejorestabilidadambientalymayorresistenciaaladegradacin.Las modificaciones
se basan en disminuir la hidrofilicidad mediante derivatizacin del grupo carboxilo lateral. Cuando estas
modificacionesserealizansobreelpolicido,lasreaccionesimplicadashandesermuyespecficasysehande
llevar a cabo en condiciones muy suaves. De otra manera, se provoca la degradacin por hidrlisis del grupo
ster de la cadena principal con la consiguiente disminucin del peso molecular. Esta limitacin restringe muy
severamentelosmtodosbasadosenladerivatizacindirectadelPMLA,siendomasfrecuentelapreparacinde
derivadosporsntesisqumica,unavezquelasmateriasprimashansidoadecuadamenteseleccionadas.

4.1ModificacindelPolmerodeBiosntesis

La metilacin del grupo carboxilo lateral es la nica reaccin de modificacin directa del PMLA que se ha
aplicado con resultados satisfactorios. La esterificacin del grupo carboxilo del PMLA por mtodos tpicos de
condensacinesprcticamenteinviabledadoquenosepuedeevitarquelacadenaprincipalquedeafectada.En
cambio el tratamiento con diazometano constituye un procedimiento elegante y efectivo de esterificacin
aunquelgicamentelimitadoalapreparacindelosderivadosmetilados.

LametilacindelPMLAcondiazometanoenacetonaanhidraproducepoli(metilLmalato)conunaconversin
del 100% sin que el grado de polimerizacin del policido original disminuya perceptiblemente (Figura 7)
[20,21].

El procedimiento es no obstante muy sensible a la humedad, de forma que cuando en lugar de acetona se
empleanotrosdisolventesdemasdifcilsecado,talescomoDMSOoNMP,lametilacinvaacompaadadeuna
degradacinsignificativadelpolmero.

El poli(metil ,Lmalato) (PMLAMe) es insoluble en agua y soluble en la mayora de los disolventes


orgnicos, siendo trmicamente estable por debajo de 250C (Tabla 2). El PMLAMe es un material muy
cristalinoconunatemperaturadefusinalrededorde150Cyconunatransicinvtreaalrededorde41C.Los
datos preliminares de difraccin de rayosX y de electrones apuntan a una estructura rmbica constituida por
cadenasenconformacinhelicoidal,nodescartndoselapresenciademasdeunaformacristalina(Figura8).

Tabla2.PropiedadesdelPMLAysussteresmetlicos[9].

Solubilidad Tm mT
d
Polmero Mw PD
H 2O (C) (C)

PMLA 34.300 1,08 x 216 250

25% 32.600 1,25 x 174 228

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50% 33.100 1,36 x 172 245

75% 34.200 1,28 171 250

PMLAMe 34.100 1,44 148 251

PD=Polidespersidad
Tm=Temperaturadefusin

m T =Temperaturademximavelocidaddedegradacin.
d

Ajustando el tiempo de reaccin y la cantidad de diazometano que se aade, se puede controlar el grado de
metilacin que se alcanza. De esta manera es posible disponer de copolmeros de cido mlicocomalato de
metilo con propiedades intermedias entre los dos homopolmeros PMLA y PMLAMe, habindose descrito la
preparacindecopolmerosconun25,50y75%demetilacin.

Estos copolmeros tienen pesos moleculares similares al del polmero de partida y presentan una
microestructuraenbloquescortosqueestnconstituidosporsecuenciashomogneasdecidomlicoymalato
demetilo.Todosloscopolmerossoncristalinoscontemperaturasdefusinenelintervalode170a175Cysu
estabilidadtrmicaesalgoinferioraladeloshomopolmeros(Tabla2). El carcter hidrofbicohidroflico y la
degradabilidad hidroltica de los poli(cido mlicocomalato de metilo) son fuertemente dependientes del
porcentajedemetilacin.

Slo los copolmeros con porcentajes menores al 50% son solubles en agua y la reaccin de hidrlisis es ms
rpida cuanto mayor es el contenido en grupos carboxlicos (Figura 9). De acuerdo a lo reportado por Portilla
Arias et al. [9], el seguimiento del proceso de degradacin por RMN revela que en primer lugar se escinde el
grupometilolateralgenerandometanolypolicido,yesteltimosehidrolizaacontinuacinproduciendocido
Lmlico.

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4.2Poli(Malato)sdeSntesisQumica

Como se ha mencionado anteriormente en el Apartado 3.1, el poli(bencil malato) se prepara por


polimerizacin de apertura de anillo para ser empleado como precursor de la sntesis del PMLA. La
hidrogenolisisparcialdelgrupobencilodeestepolimalatopermitetambinlapreparacindecopolmeroscido
mlicocomalatodebencilocondiferentesgradosdebencilacin.

LadegradabilidadhidrolticadelossteresbenclicosdelPMLAparecesermuydependientedelaformaenque
se presenta la muestra y de las condiciones de incubacin. Mientras que la degradacin in vitro de muestras
macroscpicastienelugaraunavelocidadquedisminuyeconelgradodebencilacin,ladegradacininvivo de
nanoesferasocurreentiemposdelordende5meses,independientementedecualseaelgradoseesterificacin
del polmero. Estos resultados ponen en duda el efecto cataltico del grupo carboxlico lateral en el mecanismo
de hidrlisis del grupo ster de la cadena principal, en contraste con lo que parece ocurrir en otros sistemas
relacionados,comoeselcasodelcidopolilctico[22].

El mismo procedimiento de sntesis basado en la ciclopolimerizacin de malolactonas ha sido aplicado a la


preparacin de polimalatos de alquilo, especficamente del poli(malato de butilo), poli(malato de hexilo) y
poli(malatodeetiladamantilo).Ladegradacindenanopartculasdeestospolimalatosocurremedianterotura
estadstica de la cadena principal con una velocidad de degradacin que aumenta con la hidrofilicidad de
copolmero. Todos estos compuestos presentan una buena biocompatibilidad y ausencia casi total de
inmunogenicidadencultivoscelulares[23].

A partir de cido asprtico y el 3benciloxi1propanol, se han sintetizado y caracterizado diversos steres


alqulicosdelPMLAqueincorporanlafuncinhidroxilocomogrupo3hidroxipropillateral(Figura10).

A pesar de que estos compuestos destacan por disponer de una nueva funcin activa no se ha llevado a cabo
ningnestudioposteriorreferenteasuspropiedadesyaplicaciones[24].

La incorporacin de unidades de cido mlico en cadenas de otros polmeros de propiedades biomdicas


reconocidas, pero carentes de grupos qumicos activos, permite la funcionalizacin de los mismos. As, la
copolimerizacin por apertura de anillos de Llactida y bencil malolactona en presencia de octanoato de
estao con posterior hidrogenacin de los grupos bencilo lleva a la obtencin de los copolicidos poli(Llctico


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comlico). Estos copolmeros se han descrito con composiciones que varan desde un 8 hasta un 40% de
cidomlicoysuspesosmolecularesoscilanentre17.000y34.000Da.Comoesdeesperar,lahidrofilicidadde
estos copolmeros aumenta con el contenido en cido mlico pero tambin disminuye su cristalinidad [25]. Los
copolmeros que contienen alrededor de un 10% de cido mlico presentan propiedades mecnicas adecuadas
para la construccin de scaffolds (Figura 11). Estos dispositivos se comienzan a degradar despus de una
semanadeincubacinconprdidainicialdecidomlico.

Elinterssuscitadorecientementeporestetipodecopolmerosesnotable.Elresultadoesquesehallegadoa
optimizarsusntesisyseleshaincorporadounsegmentodepolietilenglicolparaformarterpolmerosMePEGb
poli(DLlcticocomlico) con contenidos de cido mlico entre 8 y 90%. Estos copolmeros se han
empleado para fabricar nanoesferas biodegradables de un elevado potencial de aplicaciones en el campo de la
biomedicina[26].

Otrainteresanteaplicacindeloscopolmerosbasadosenelcidomlicoeslaestabilizacinydosificacindel
factor de crecimiento fijador de heparina. Esto se logra mediante la sntesis de un terpolmero que consiste en
una cadena principal de PMLA que tiene un 65% de grupos laterales carboxlicos, un 25% de sulfonatos y un
10% de butilos. La capacidad de este copolmero para facilitar la curacin de heridas se ha puesto de
manifiesto en la reparacin de huesos craneales y de msculos de ratn. El copolmero fue capaz de imitar el
efecto de los sulfatos de heparina, y aumentar la biodisponibilidad de los factores de crecimiento fijadores de
heparina[27].

4.3ComplejosInicosdelPMLA

Esbiensabidoquelamezcladepolielectrlitoscontensioactivosdecargaopuestaendisolucinacuosaconduce
alaformacindecomplejosinicosestables.

Estoscomplejosseformandemaneraespontneadebidoalasinteraccioneshidrofbicasdeltensioactivoconel
aguayalaatraccinelectrostticaentrelosionesdelacadenapolimricaylosdeltensioactivo.Lossistemas
as formados, combinan las propiedades de los polmeros de partida con la capacidad de formar fases
ordenadas por parte de los tensioactivos. Cuando las cadenas laterales del tensioactivo son suficientemente
largas,estaspuedencristalizarinduciendolaformacindefasescristallquido(Figura12).

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Tyrrell et al. [28] fueron los primeros en estudiar las posibilidades de complejos de PMLA y fosfolpidos
naturalescomomembranasbiomimticassensiblesaloscambiosdepH.

Mas recientemente, estos sistemas se han explorado para preparar liposomas dispensadores de frmacos que
son sensibles a cambios de pH, en este caso los complejos se preparan a partir de PMLA o copolmeros
poli(cido mlicocomalato de octilo) obtenidos por sntesis qumica y la Ldipalmitoilfosfatidilcolina (Figura
13). La presencia de los grupos alquilos es esencial para que se formen liposomas estables y para que la
liberacindelfrmacoseaestimulableporelaumentodelaacidez[29].

EnestosltimosaossehanestudiadocondetalleloscomplejosestequiomtricospreparadosapartirdelPMLA
debiosntesisybromurosdealquiltrimetilamoniocongruposalquilolinealesde14a22tomosdecarbono.La
preparacin de los complejos es un proceso simple y cmodo que permite disponer de estos compuestos con
relativafacilidad(Figura14).

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Estos complejos tienen una arquitectura tipo peine, son insolubles en agua y solubles en disolventes como
cloroformo,metanolydimetilformamida.Los complejos con cadenas alqulicas de longitud igual o superior 16
tomosdecarbonosoncapacesdeadoptarestructurasnanomtricasbifsicasconlafaseparafnicacristalizada
a temperatura ambiente y con temperaturas de fusin entre 30 y 70 C. En el fundido el complejo adopta una
estructuraesmcticaqueseisotropizacalentndolaporencimade100C(Figura15)[30a].

El empleo de estos complejos en la preparacin de discos para liberacin controlada de frmacos se ha


estudiado tomando como modelo la eritromicina, y evaluando la liberacin del antibitico a distintos pHs,
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temperaturasycargasdefrmaco.Sehaencontrandoquelosdiscossedegradanatravsdeunmecanismode
erosin superficial. Los perfiles de liberacin son sigmoidales y el tiempo de liberacin se puede ajustar a las
necesidadesfarmacocinticasescogiendoadecuadamentelalongituddelacadenadeltensioactivoqueseutiliza
paralapreparacindelcomplejo(Figura16)[30b].

5.aplicacionesbiomdicas

Eldiseodedispositivosparatransporte,almacenamientoyliberacindefrmacos(sistemasDDS)capacesde
actuar especficamente para el fin deseado, constituye actualmente un reto tecnolgico de excepcional inters
en el campo de la medicina y la farmacia. Un sistema DDS ideal debe circular por el organismo durante el
tiempo requerido por la enfermedad a tratar y slo dispensar el frmaco en el lugar que se necesita. Para
conseguir este resultado, se requiere una excelente biocompatibilidad, que su excrecin renal sea lenta o
inexistente, que su biodegradacin se ajuste al tiempo de dosificacin y que la liberacin del frmaco este
controlada por factores fisiolgicos asociados al rgano o tejido afectado (Figura 17). Este conjunto de
exigenciasnoesnadafcildecumplir,deformaqueeldesarrollodesistemasDDSestanensusalbores,a
pesardelimpresionanteesfuerzoquesevienededicandoaestetemadesdehacemsunpardedcadas.

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Las micropartculas fueron los primeros sistemas DDS que se propusieron, pero hasta la fecha las
presentacionescomercialesexistentessonmuyescasas.Susaplicacionessonesencialmentequimioterapeticas
conadministracinsubcutnea,intramuscularointraperitoneal,yaquesustamaossonexcesivosparacircular
por vasos capilares y mas aun para penetrar en las clulas. Las nanopartculas salvan estas limitaciones pero
sonpocoestablesalsercaptadasrpidamenteporlasdefensasnaturalesdelorganismo.Porotrolado,dadala
alta relacin superficie/volumen, la cual favorece la difusin, resulta muy difcil mantener una molcula
pequea encapsulada en la nanopartcula por tiempos largos, a menos que presente una gran afinidad por el
encapsulante.

Diversos polmeros biodegradables, tanto sintticos como naturales, se vienen utilizando en la preparacin de
sistemasDDS.Entreellosdestacanlospolisteresporsunotablesusceptibilidadahidrolizarseenlosentornos
fisiolgicos. De acuerdo a Panyam et al. [31], el cido poli(lctico), el cido poli(gliclico), la poli (
caprolactona) y sus copolmeros son los polisteres preferidos por el momento. Es precisamente en este
campodeaplicacionesenelqueelPMLAysusderivadostienenunpotencialdedesarrollodestacable,dadasu
caractersticaaventajadadedisponerdelafuncionalizacinadecuadaparalamodificacinyelanclajequmico
defrmacos.AssehanfabricadomicelashechasdePMLAmodificadocongruposhidrofbicos,dispositivosde
complejos inicos y frmacos polifuncionales de tercera generacin mediante unin covalente directa de
diversoscompuestosalacadenaprincipaldelpolmero.Acontinuacinsedescribenalgunasdelaspotenciales
aplicaciones mas sobresalientes propuestas hasta este momento, empleando cido polimlico sinttico o
biosinttico.

La clofazimina es una base dbil de gran eficacia en el tratamiento de la tuberculosis (Figura 18), pero poco
empleadadebidoasusfuertesefectossecundariossobreelaparatodigestivoylacoloracindelapiel.

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Aprovechando las interacciones hidrofbicas e inicas entre el PMLA de sntesis qumica parcialmente
esterificadocondodecanolpresentaconlaclofazimina,sehanpreparadoagregadosmacromolecularesconuna
carga alta del frmaco, que permitieron la administracin intravenosa de dosis teraputicas empleando una
pequea cantidad de polmero transportador. De esta manera se observa que la clofazimina es capaz de
mantenersuactividadantibiticaenelpulmnmientrasquelosefectossecundariosquesuelepresentarquedan
minimizados[32].

LapotencialidaddelPMLAcomovehculodefrmacosparatratamientodeclulasmieloblsticascancerosasha
sido explorada empleando el citosttico doxorubicina, un agente quimioteraputico de gran utilidad y amplio
espectro en el tratamiento de tumores. El conjugado empleado consiste en PMLA de sntesis, que ha sido
parcialmente esterificado con grupos alquilo de 2, 7 y 12 tomos de carbono y que lleva doxorubicina unida
medianteinteraccionesinicas.

Enestesistema,elfrmacoseliberapormecanismosnoenzimticosysefagocitamslentamentequecuando
se suministra de manera directa. Cuanto ms hidrfobo es el conjugado, mas se facilita la penetracin del
frmaco en el ncleo de la clula, incluso en aquellas de conocida resistencia a la permeacin de la
doxorubicina[33].

La utilizacin de PMLA de origen microbiano para estas aplicaciones se ha iniciado en estos ltimos aos.
Mediante el mtodo de fabricacin de emulsin/evaporacin se han preparado de forma controlada y
reproducible, microesferas de PMLA de biosntesis totalmente metilado que tienen 56 m de dimetro (Figura
19).

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Estas microesferas presentan un tiempo de degradacin superior a 20 das cuando se incuban en condiciones
fisiolgicas. PortillaArias et al. [9] comprobaron que las microesferas son adecuadas para encapsular de
manera homognea cantidades muy considerables del antibitico eritromicina, y que este se libera segn un
perfilsigmoidalqueesindependientedelacargadeantibiticoutilizada.

Un caso especialmente complejo en la dosificacin de frmacos es la vectorizacin de pptidos y protenas, ya


queparaqueestosconservensuactividadbiolgica,esnecesarioqueeldispositivopreservesuestructurayles
protejadeladegradacinenzimtica.

Mediante el mtodo de precipitacindilisis es posible la preparacin de nanopartculas de PMLA metilado en


un75%conundimetromediode100nmyunelevadopotencialZnegativo(Figura21).

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La aplicabilidad de estas nanopartculas como transportadoras de protenas se ha evaluado empleando seis


protenas que difieren en peso molecular y punto isoelctrico (BSA, lactoglobulina, quimiotripsina,
mioglobina,lisozimaycitocromoc).Lasprotenasseincorporaronalasnanopartculasmediantetresmtodos
distintos,encapsulacin,adsorcinfsicayfijacinqumica.Losresultadosindicaronqueenlostresmtodos,el
factor que determina la cantidad de protena que se incorpora a la nanopartcula es su punto isolctrico. La
liberacindelaprotenaocurredemanerasimilarenlostrescasosylaquimiotripsinaencapsuladaretienesu
actividad enzimtica por ms largo tiempo que cuando la enzima se encuentra libre (Figura 22). Estos
resultados ponen en evidencia el alto potencial de este polmero como transportador y estabilizador de
protenas[34].

Un importante reto en el campo de la vectorizacin de frmacos es el desarrollo de nuevos vehculos


transportadores para combatir el cncer de cerebro. Estos sistemas deben alcanzar de forma eficiente las
clulas cerebrales, para lo que necesitan superar la barrera hematoenceflica presente en el tejido nervioso

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central (BBB). Esta barrera protectora es altamente permeoselectiva impidiendo la penetracin de los
compuestos hidrfilos que pudieran estar accidentalmente presentes en el flujo sanguneo. Este eficaz
mecanismodeseleccinsuponeunobstculoserioparalaadministracindefrmacosalasclulascerebrales.
EmpleandoPMLAdebiosntesissehadesarrolladounfrmaconanoconjugadollamadoPolycefin (Figura23) con
capacidadparallegaralinteriordelasclulastumoralesdecerebro.

Mediante reacciones basadas en la activacin previa del PMLA con Nhidroxisuccinimida y el empleo de 2
mercaptoetilamina como extensor es posible la incorporacin de diversas especies qumicas de distinta
naturaleza y funcionalidad complementaria. Los experimentos in vivo llevados a cabo en humanos mostraron
que Polycefin se liber dentro de las clulas tumorales cerebrales por endocitosis mediada por un receptor
(Figura24),yquefuecapazdeinhibirlasntesisdelaminina8[35].LacapacidaddelPolycefinparaatravesar
la barrera BBS depende de su carcter hidrfobo, el cual viene ddeterminado por el aminocido que se injerta
en el PMLA como bloqueante parcial de los grupos carboxlicos. La valina y la leucina son los aminocidos
empleadosencontrndosequelapenetracinsefavorececuandolavalinasereemplazaporunsteretlicode
leucina[36].

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6.CONCLUSIONES

El cido poli(,Lmlico) (PMLA) se obtiene a partir de una variedad de hongos, pudiendo producirse por
biosntesis en el laboratorio, aunque con ciertas limitaciones para la fabricacin a gran escala. Se trata de un
polister funcionarizado con grupos carboxilos susceptibles de ser modificados, aunque dichas modificaciones
entraan ciertas dificultades. El PMLA es un cido dbil soluble en agua y en ciertos disolventes orgnicos.
Estudios preliminares revelan que, bajo las condiciones ensayadas, la conformacin del PMLA es en ovillo
estadstico. En estado slido puede presentar una cristalinidad considerable. La degradacin trmica se inicia
cuandoserebasanlos200C.

El PMLA puede ser utilizado en aplicaciones biomdicas y farmacuticas dada su excelente biodegradabilidad y
biocompatibilidad aunque existe una problemtica en su conservacin debido a la facilidad de hidrlisis de su
enlace ester que ocurre espontneamente incluso en condiciones suaves. Esta elevada susceptibilidad a la
hidrlisishamotivadolabsquedadederivadosdemayorresistencia.

Ya sea por metilacin directa del PMLA o por sntesis qumica se ha obtenido diversos derivados del PMLA
biocompatibles. La gama de derivados abarca los poli(alquil malatos), los copolmeros basados en cido
mlico o los complejos inicos del PMLA. Estos compuestos tienen un gran potencial en el desarrollo de la
preparacindeDDS.Enestesentidosehanllevadoacaboestudiosenmicropartculas,nanopartculasodiscos
de liberacin controlada de frmacos con resultados muy satisfactorios. Actualmente el PMLA esta siendo
utilizadoenlavectorizacindefrmacosparasuaplicacinenterapiaanticncer.

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7.AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a la CICYT la ayuda econmica prestada (Proyecto: MAT200613209C02) y a CONACYT (Mxico)


porlabecapredoctoraldeJ.A.PortillaArias.

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Dr.SebastinMuozGuerra

CatedrticodeIngenieraQumicaenlaU NIVERSIDADPOLITCNICA DECATALUA,UPC(Espaa), especialidad Polmeros.


Doctor en Qumica Orgnica por LA U NIVERSIDAD DE SEVILLA y formacin posdoctoral en las U NIVERSIDAD DE BRISTOL
(Inglaterra), U NIVERSIDAD DE ENSCHEDE (Holanda) y en el CNRS de Strasbourg (Francia). Coordinador del Mster
Oficial de la UPC y del Programa de Doctorado Polmeros y Biopolmeros y director de una veintena de Tesis
Doctorales. Experto en sntesis, estructura y propiedades de polmeros biodegradables derivados de recursos
naturalesybiopolmerosbiotecnolgicos.Hapublicadoalrededor200artculosenrevistasindexadasyesautor
deunasveintepatentesdesuespecialidad.

Dpto.deCienciadelosMateriales,Edf.MecnicayMateriales(MEM),2do.Piso,UniversidadSimnBolvar.
Sartenejas,Baruta.Tlef.++582129063387/3389,Fax++582129063388,Apartado89000,Caracas
1080A,Venezuela.

rlmm.usb.ve

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