SEMINARSKI RAD

TEMA: Pametni lijekovi u medicini

Profesor: Student:

prof.dr. Senka Samardi Aida Dozi

Brko, 2017
 SADRAJ

UVOD ........................................................................................................................................ 1
1. PAMETNI (CILJANI) LIJEKOVI ......................................................................................... 2
1.1. Djelovanje pametnih lijekova .......................................................................................... 3
1.2. Kako nastaju pametni (ciljani) lijekovi? .......................................................................... 4
1.3. Hronologija pametnih lijekova (97-06) ........................................................................... 5
1.3.1. Noviji lijekovi u lijeenju raka plua ........................................................................ 5
2. VRSTE CILJANIH TERAPIJA ............................................................................................. 6
3. OGRANIENJA CILJANIH TERAPIJA ............................................................................. 7
3.1. Nuspojave ciljane bioloke terapije ................................................................................. 7
ZAKLJUAK ............................................................................................................................ 8
LITERATURA ........................................................................................................................... 9
 UVOD

Unato loim statistikama o epidemiologiji, injenica je da se ivot oboljelih od tekih bolesti

generalno produio. Pri tomu je kljuna uloga pametnih lijekova, tako nazvanih jer ciljano
djeluju ne izazivajui tetne posljedice u organizmu. Rije je o personaliziranoj medicini;
tano odreenom lijeku u prilagoenoj dozi konkretnom pacijentu pogodnom za upravo tu
terapiju.

Naime, u oboljelih od iste bolesti jednak lijek moe djelovati i djeluje sasvim suprotno.
Inovativnim lijekovima odnosno personaliziranom medicinom tome je doskoeno, a vijesti o
posljednjim uspjesima dolaze iz podruja lijeenja cijelog niza bolesti.

Ciljani lijekovi se tako nazivaju jer ciljano djeluju na receptore, enzime, proteine te im je zato
uinak bolji jer ne djeluju iroko. Najveim su dijelom usmjereni djelovanjem na proteine,
koji su ukljueni u proces staninih signala nunih za rast i daljnje dijeljenje stanica.

1
 1. PAMETNI (CILJANI) LIJEKOVI

Moderna molekularna medicina (medicina koja prouava bolesti na razini stanica i molekula)
je svojim tehnikama otkrila mnoge mehanizme koji potiu nastajanje i rast tumora te je time
omoguena proizvodnja lijekova koji ciljano djeluju na te procese, a naziva se i
tzv. molekularno-ciljana terapija ili bioloka terapija, odnosno terapija pametnim
lijekovima. Glavna prednost ovakve terapije je ciljano unitavanje tumorske stanice, bez
negativnog utjecaja na zdrave stanice.1
Stoga primjena biolokih lijekova nije povezana s nuspojavama karakteristinima za primjenu
hemoterapije (gubitak kose, munina i povraanje, smanjenje broja bijelih krvnih stanica).

Pametni lijekovi su lijekovi za lijeenje raka, koji ciljano ubijaju samo TM-stanice,za razliku
od zraenja koje oteuje i okolne zdrave stanice, ili citostatika koji ubijaju i zdrave stanice,
tj. to su lijekovi s molekularno usmjerenim mehanizmima djelovanja.

Razlika izmeu citostatika, pametnog citostatika i pametnog lijeka je u sljedeem:

Citostatik - napada sve stanice
Pametni citostatik - ciljano napada stanice TM-a,ali u manjoj mjeri i zdrave stanice
Pametni lijek - ciljano napada samo stanice TM-a.

Pametni ciljani lijekovi imaju za cilj sprijeiti angiogenezu tumora. Zbog specifine
genetike i biologije tumorske stanice stvaraju svoju vlastitu mreu krvnih ila kroz koju se
hrane, rastu i ire po organizmu. Proces se zove angiogeneza tumora. Taj je proces vaan za
rast zloudnih tumora osobito nakon to dosegnu veliinu od 1-2 mm u promjeru jer tada, da
bi dalje rasli, moraju uspostaviti vlastiti krvotok. Naime, nakupine tumorskih stanica u
poetku koriste hranu i kisik iz okolnog tkiva. Kada tumor poraste na veliinu od 1-2 mm,
prehrana iz okoline mu je nedostatna, pa on poinje proizvoditi tzv. angiogene signale-
kemijske tvari koje tjeraju okolne krvne ile da putaju svoje izdanke prema tumoru. Kada
ti izdanci krvnih ila dou do tumorskih stanica, kroz njih je tumoru osigurana doprema kisika
i hranjivih tvari, pa tumor moe dalje rasti i razvijati se. Kroz mreu tumorskih krvnih ila
koje su povezane s ostatkom cirkulacije moe doi i do rasaivanja tumorskih stanica na
udaljena podruja u tijelu (metastaziranje).

Rasvjetljavanje procesa tumorske angiogeneze omoguilo je znanstvenicima da stvore

monoklonsko antitijelo koje blokira uinak angiogenih signala koje lui tumor. Na taj se nain
onemoguava opskrba tumora kisikom i hranjivim tvarima, a time i njegov rast. Zbog toga
primjena monoklonskog antitijela koje blokira angiogenezu u kombinaciji s kemoterapijom
znaajno poveava odgovor tumora na lijeenje i usporava napredovanje bolesti.

1
http://www.onkologija.hr/ciljana-bioloska-terapija

2
 1.1. Djelovanje pametnih lijekova

Ciljane terapije djeluju protiv specifinog molekularnog cilja, kao je moe biti protein,
receptor, enzim ili proces formiranja novih krvnih ila (angiogeneza), a koji je neophodan za
rast tumora. Neke od ciljanih terapija imaju vie od jednog molekularnog cilja. Ciljane
terapije ometaju rast i reprodukciju malignih stanica na razliite naine i na razliitim nivoima
tokom razvoja, rasta i irenja karcinoma.
Veliki broj ovih terapija je usmjeren na proteine koji su ukljueni u proces
signaliziranja. Blokiranjem signala koji malignoj stanici govori kako da neogranieno raste i
dijeli se, ciljane terapije za karcinome mogu zaustaviti njihov rast i diobu.2

Ostali preparati specifino djeluju na proteinsku kinazu, koja moe biti povezana sa
unutarstaninim dijelom povrinskih receptora stanice ili citoplazmatskim proteinima (unutar
stanice). Proteinske kinaze reguliraju aktivnosti enzima i od kljune su vanosti za
transdukciju signala. Hiperaktivna kinaza prua abnormalan, o ligandu neovisan i neregularan
podsticaj malignim stanicama.

Neke od ciljanih terapija pogaaju receptore, koji postoje na povrini malignih i normalnih
stanica, ali su kod malignih izraeniji ili aktivniji. Ovi receptori se najee aktiviraju
vezivanjem specifinih liganda faktori rasta. Nakon aktivacije uz pomo liganda faktora
rasta, serija molekularnih dogaaja u stanici dovodi do njene proliferacije.

Monoklonalna antitijela koja djeluju protiv faktora rasta ili receptora spreavaju uzajamno
vezivanje i u konanici blokiraju proliferaciju stanica.

Rast raka zahtijeva formiranje novih krvnih ila, kroz proces poznat kao angiogeneza.
Angiogeneza je potreban i neophodan korak za tranziciju iz malog bezopasnog klastera
kanceroznih stanica, za koji se esto kae da je otprilike veliine metalne kuglice na vrhu
punjenja kemijske olovke, u veliki tumor. Ovaj proces je posredovan sekrecijom nekoliko
faktora rasta, kao to su vaskularni endotelijalni faktor rasta (engl. vascular endothelial
growth factor VEGF), koju vre maligne stanice. Krvne ile su od esencijalne vanosti za
hranjenje karcinoma i oni mogu posluiti kao auto-put za irenje stanica karcinoma kroz
cijelo tijelo. Inhibicija formiranja jedne jedine krvne ila dovodi do smrti tisua stanica
karcinoma.

Pojedine ciljane terapije djeluju na razliite molekularne ciljeve istovremeno. Mnogobrojni

solidni tumori su veoma heterogeni u smislu njihovih mehanizama rasta: istovremena
inhibicija nekoliko puteva moe biti djelotvornija od djelovanja na jedan cilj. Ove ciljane

2
http://www.onkologija.hr/ciljana-bioloska-terapija/kako-djeluju-ciljani-lijekovi

3
terapije primarno djeluju tako da iskljue signalni put, a potom oduzimaju sposobnost
stanicama tumora da preive. Proliferacija stanica, angiogeneza, metabolizam tumora i drugi
vani bioloki procesi tumorskih stanica se mogu blokirati putem molekula, koje inhibiraju
raskrija smjetena nizvodno u signalnim putevima malignih stanica (na primjer mTOR).
Ovi ciljevi su unutarstanina toka konvergencije za razliite signalne puteve koji su esto
abnormalno aktivirani kod razliitih tipova karcinoma.

Djelovanje pametnih lijekova:

Veu se na enzime u TM- stanici,koje zdrava stanica nema (GLIVEEC, XELODA)
Djeluju na gensku pogreku u TM-stanici (HERCEPTIN, IRESSA)
Onemoguuju angiogenezu ili stvaranje krvnog sustava kroz TM (AVASTIN)(ako TM
jo nije prokrvljen)
Poboljavaju propusnost iz krvnih ila u TM (omoguavaju laki ulaz citostatika u
TM)
Potpomau apoptozu ili uredno odumiranje TM-stanica (nema nekroze i upale)

Svaki tip ciljane terapije je povezan sa specifinim mehanizmom djelovanja, ali svaki od njih
utjee na sposobnost elija karcinoma da rastu, da se umnoavaju, popravljaju i/ili
komuniciraju sa drugim elijama. U isto vrijeme uinak na normalne elije nije velik, te kao
posljedica toga manji je i broj nuspojava za pacijente.3

1.2. Kako nastaju pametni (ciljani) lijekovi?

Pametni lijekovi nastaju kontinuiranom suradnjom onkolokih kliniara i timova istraivaa

(genetiara, biologa, hemiara, farmaceuta itd.) na institutima i laboratorijima zbog ciljanog
odreivanja tipa TM-a, traenja njegove slabe karike i ciljane individualizirane terapije ili
kao konani rezultat i primjena dugogodinjih istraivanja molekularne biologije tumora.4

Ako postoji vie od 150 vrsta razliitih TM-a, koji kod svakog pojedinca imaju svoje
specifinosti (vie tipova TM-stanica kod iste osobe, TM i meta-proces kod iste osobe
razliitih tipova, genske mutacije itd.) vidimo kolika je vanost suradnje onkoloke klinike sa
istraivakim timovima i laboratorijima radi postavljanja tane dijagnoze i ukljuivanja
ciljane i prilagoene terapije svakom pojedincu.

3
http://www.mojapluca.ba/wp-content/uploads/2012/11/Ciljana-terapijaljubazno%C5%A1%C4%87u-Roche.pdf
4
http://www.kajsad.hr/images/radovi/Pametni_lijekovi.pdf

4
 1.3. Hronologija pametnih lijekova (97-06)

Rituxan - 1997 - non-Hodkinov limfom

Herceptin - 1998 - rak dojke
Mylotarg - 2000 - akutna mijeloina leukemija
Campath - 2001- kronina limf. leukemija
Gleevec - 2001 - kron. mijelon. leukemija
Zevalin - 2002 - non Hodkinov limfom
Bexxar - 2003 - non Hodkinov limfom
Iressa - 2003 - rak plua-nemikrocel.
Velcade - 2003 - multipli mijelom
Avastin - 2004 - kolorekt.karc, rak plua
Erbitux - 2004 - kolorekt.karcinom, glava, vrat
Tarceva - 2004 - rak plua, rak guterae
Nexavar - 2005 - rak bubrega
Sutent - 2006 - rak bubrega, GIST
Sprxcel - 2006 - hronina mijeloina leukemija
Vectibix - 2006 - kolorektalni karcinom

1.3.1. Noviji lijekovi u lijeenju raka plua

U posljednje se vrijeme razvijaju i primjenjuju nove metode "ciljanog" lijeenja primjenom

"pametnih" lijekova, u koje ubrajamo monoklonska protutijela, terapiju usmjerenu protiv
stvaranja tumorskih krvnih ila i unitavanja postojeih, inhibitore faktora rasta. Navedene
terapije u veoj ili manjoj mjeri zahvaaju samo tumorske stanice dok zdrave stanice
bolesnikova organizma u veoj ili manjoj mjeri ostaju poteene. Zbog toga su pored
dokazane uinkovitosti usporedive s uspjenosti lijeenja hemoterapijom i nuspojave na
navedene terapije znaajno blae od onih kod primjene klasine hemoterapije. Osim toga
nuspojave koje se javljaju kod primjene novih lijekova uveliko se razlikuju od onih koje se
javljaju kod primjene hemoterapije.5

Noviji lijekovi ne izazivaju opadanje kose, a munina i povraanje se pojavljuju rjee nego
kod primjene hemoterapije.

Monoklonska antitijela (bevacizumab, cetuksimab) djeluju tako da se veu na vezna mjesta na

tumorskoj stanici. Antitijelo na sebi ima vezan lijek ili neki radioaktivni spoj. Na taj nain
lijek dolazi ciljano samo do tumorske stanice. Antitijela mogu biti usmjerena protiv supstrata

5
http://www.cybermed.hr/centri_a_z/rak_pluca/lijecenje_raka_pluca

5
za receptor na tumorskoj stanici, kao npr. kod lijekova koji djeluju na tumorske ile. Takva
antitijela se veu na faktor rasta krvnih ila koji se tako vezan ne moe spojiti sa veznim
mjestom na tumorskoj stanici niti moe prenijeti informaciju za stvaranje novih krvnih ila.

Druga vrsta lijekova djeluje tako da inhibira tirozin kinazu (erlotinib) - receptor za
epidermalni faktor rasta, koji je izraen na normalnim stanicama ali i na stanicama raka. Kada
se navedni receptor blokira/ inhibira stanica ne prima dovoljno informacija za daljnji rast te
dolazi do zastoja u rastu i razmnoavanju ili/ i smrti stanica.

2. VRSTE CILJANIH TERAPIJA

Ciljane terapije obeavaju da znaajno poboljaju preivljenje pacijenata kod onih tumora kod
kojih je otkrivena molekularna abnormalnost, koja se kontrolira uz pomo specifinih
inhibitora.

Hormonske terapije usporavaju ili zaustavljaju rast hormonsko-osjetljivih tumora, te

trebaju odreen hormon za rast. Ovakve terapije djeluju na nain da zaustavljaju
proizvodnju odreenih hormona u organizmu.
Signalno pretvaranje inhibitora zaustavlja aktivnosti molekula koje sudjeluju u
signalnom pretvaranju, procesu u kojem stanice reagiraju na signale iz svoje okoline.
Tokom ovakvog procesa, kada stanica zaprimi odreeni signal, on se prenosi kroz vie
biokemijskih reakcija sve dok se ne proizvede potreban odgovor.
Modulatori gena mijenjaju funkciju proteina koji igraju vanu ulogu u kontroli gena.
Induciranje apoptoze izlae stanice raka procesu kontrolirane smrti stanica nazvane
apoptoza. Ovo je metoda koju tijelo koristi kako bi se rijeilo nepotrebnih ili
abnormalnih stanica.
Angiogeneza zaustavlja rast novih krvnih ila do tumora (proces nazvan tumorna
angiogeneza). Opskrba krvlju je vana za rast tumora zato to krv donosi kisik i
hranjive tvari potrebne za kontinuirani rast tumora.
Imunoterapije

Cijepiva za rak i genske terapije katkad se smatraju ciljanim terapijama zbog toga to
zaustavljaju rast specifinih stanica tumora.

6
 3. OGRANIENJA CILJANIH TERAPIJA

Ciljane terapije imaju odreena ogranienja. Jedno od njih je da stanica tumora kad-tad moe
postati otporna na terapiju. Ovo se moe dogoditi na dva naina:6
1. ciljana molekula mijenja sama sebe kroz mutaciju pa ciljana terapija vie ne djeluje
dobro, ili
2. tumor s vremenom nae drugi nain za postizanje rasta bez potrebe za ciljanom
molekulom. Zbog ovog razloga, ovakve terapije najbolje djeluju u kombinacijama.

3.1. Nuspojave ciljane bioloke terapije

Usporeujui s nuspojavama hemoterapije, nuspojave ciljane bioloke terapije su prilino

blage i vie slie na alergijsku reakciju. Ako se i pojave, to je najee prilikom prvog
uzimanja.
Mogue nuspojave su:
Problemi sa zgrunjavanjem krvi i zacjeljivanjem rana
Povraanje
Proljev
Munina
Visok krvni tlak
Problemi sa koom (osip, suha koa, promjene noktiju, depigmentacija kose)
Temperatura
Zimica
Slabost
Glavobolja

Ciljani lijekovi stvaraju nuspojave koji se odnose na ciljane antigene. Na primjer,

bevacizumab cilja na rast novih krvnih ila, ali to moe dovesti do krvarenja ili loeg
zacjeljivanja rana. Ciljani lijekovi koji ciljaju na EGFR protein mogu uzrokovati osip nalik
aknama po licu i prsima.

EGFR protein (epidermal growth factor receptor) je u velikoj mjeri izraen na nekim
tumorskim stanicama i pomae im da se dijele i rastu.

6
http://www.onkologija.hr/ciljana-bioloska-terapija/nuspojave-ciljane-bioloske-terapije

7
 ZAKLJUAK

Pametni lijekovi po definiciji, budui da su ciljani, trebaju reducirati nuspojave tako da je

njihov uinak u konanici i smanjenje trokova uzrokovanih komplikacijama.

Ciljani lijekovi se tako nazivaju jer ciljano djeluju na receptore, enzime, proteine te im je zato
uinak bolji jer ne djeluju iroko. Najveim su dijelom usmjereni djelovanjem na proteine,
koji su ukljueni u proces staninih signala nunih za rast i daljnje dijeljenje stanica. esto
pametni lijekovi djeluju i na odreene enzime, receptore koji se uvijek nalaze na povrini i
normalnih i malignih stanica

Medicina se razvija strelovitom brzinom, i to zahvaljujui i inovacijama koje istrauje i

razvija farmaceutska industrija. Pred nama je znanstvena i tehnoloka revolucija koja e imati
znaajan utjecaj na dosad nezadovoljene medicinske potrebe, tj. lijeit e se bolesti za koje za
sada nema odgovarajue terapije. Otvaranjem novih znanstvenih podruja istraivanja i uz
primjenu informacijske tehnologije, kao i uz biodijagnostiku, terapija postaje personalizirana,
to znai da se pacijenti ciljano lijee uz znaajno bolje ishode i manji broj nuspojava. Stoga
je medicina danas, a posebno sutra, nezamisliva bez pametnih lijekova.

8
 LITERATURA

1. Pintari, ., Pametni lijekovi, lipanj, 2007.

2. http://www.onkologija.hr/ciljana-bioloska-terapija/nuspojave-ciljane-bioloske-
terapije
3. http://www.kajsad.hr/images/radovi/Pametni_lijekovi.pdf
4. http://www.onkologija.hr/ciljana-bioloska-terapija/kako-djeluju-ciljani-lijekovi
5. http://www.onkologija.hr/ciljana-bioloska-terapija
6. https://www.vecernji.hr/vijesti/u-rh-tek-60-pametnih-lijekova-1180813
7. http://www.cybermed.hr/centri_a_z/rak_pluca/lijecenje_raka_pluca
8. http://www.mojapluca.ba/wp-content/uploads/2012/11/Ciljana-
terapijaljubazno%C5%A1%C4%87u-Roche.pdf