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Abbas

El LES es una enfermedad autoinmune crnica que cursa con recadas y


remisiones, que afecta sobre todo a mujeres, con una incidencia en EE. UU. de 1
de cada 700 entre mujeres de 20 a 60 aos de edad (alrededor de I cada 250 m u
je res de raza negra) y una relacin mujer: hombre de 10:1. Las principales
manifestaciones clnicas son los exantemas, la artritis y la glomerulonefritis, pero
tambin son frecuentes la anemia hemoltica, la trombocitopenia y la afectacin
del SNC. Se encuentran muchos autoanticuerpos diferentes en los pacientes con
LES. Los ms frecuentes son los anticuerpos antinucleares, particularmente contra
el ADN; otros son los anticuerpos contra las ribonucleoprotenas, las histonas y
antgenos nucleolares. Los inmunocomplejos formados a partir de estos
autoanticuerpos y sus antgenos especficos son responsables de la
glomerulonefritis, la artritis y la vasculitis, que afecta a las arterias pequeas de
todo el cuerpo. La anemia y la trombocitopenia hemolticas se deben a
autoanticuerpos o contra los eritrocitos y las plaquetas, respectivamente. La
principal prueba diagnstica de la enfermedad es la presencia de anticuerpos
antinucleares; los anticuerpos contra el ADN bicatenario natural son especficos
del LES.

Patogenia del lupus eritematoso sistmico

El LES es una enfermedad compleja en la que factores gnicos y ambientales


contribuyen a la interrupcin de la tolerancia en los linfocitos B y T autorreactivos.
Entre los factores gnicos est la herencia de alelos particulares del HLA. La
razn de probabilidades (riesgo relativo) de los sujetos con HLA-DR2 o HLA-DR3
es de 2 a 3 y, si estn presentes los dos haplotipos, la razn de probabilidades es
de alrededor de 5. Se observan deficiencias gnicas de las protenas de la va
clsica del complemento, especialmente C 1 q, C2 o C4, en alrededor del 5 % de
los pacientes con LES. Las deficiencias del complemento pueden dar lugar a una
eliminacin defectuosa de los inmunocomplejos y de las clulas apoptsicas, y a
un fracaso de la tolerancia del linfocito B. Se ha descrito un polimorfismo en el
receptor para el Fe inhibidor llamado Fc"/RIIB en algunos pacientes; esto puede
contribuir a un control inadecuado de la activacin del linfocito B o a que no
puedan atenuarse las respuestas inflamatorias en las clulas inmunitarias innatas.
Se han detectado otros muchos genes mediante estudios de asociacin
pangenmicos, y en el captulo 15 se ha considerado el papel de algunos de ellos
como PTPN22. Tambin se han identificado mutaciones en TREX1, que se
exponen a continuacin. Entre los factores ambientales est la exposicin a la luz
ultravioleta (UV). Se cree que esto lleva a la muerte apoptsica de las clulas y a
la liberacin de antgenos n u cleares. Dos observaciones han suscitado nuevas
hiptesis sobre la patogenia del LES. Primera, los estudios realizados en
pacientes han revelado que las clulas sanguneas muestran un patrn molecular
caracterstico muy llamativo (patrn de expresin gnica) que indica la exposicin
al IFN-a, un interfern del tipo I que producen, sobre todo, las clulas dendrticas
plasmocitoides. Algunos estudios han revelado que las clulas dendrticas
plasmocitoides procedentes de pacientes con LES tambin producen cantidades
elevadas de IFN-a. Segundo, estudios realizados en modelos animales han
demostrado que los receptores del tipo toll (TLR) que reconocen el ADN y el ARN,
sobre todo el TLR9, que reconoce el A D N y el TLR7, que reconoce el ARN,
desempean una funcin importante en la activacin de los linfocitos B especficos
frente a antgenos nucleares propios. En funcin de estos estudios, se ha
propuesto un modelo de la patogenia del LES (fig. 19-10). Segn este modelo, la
irradiacin UV y otros efectos ambientales perjudiciales llevan a la apoptosis de
las clulas. La eliminacin inadecuada de los ncleos de estas clulas, en parte
por defectos en los mecanismos de eliminacin, como las protenas del
complemento y nucleasas como TRX1, da lugar a una gran carga de antgenos
nucleares. Los polimorfismos en varios genes de predisposicin del lupus llevan a
un defecto en la capacidad de mantener la tolerancia frente a lo propio en los
linfocitos B y T , debido a lo cual los linfocitos autorreactivos siguen siendo
funcionales. El fracaso de la tolerancia del linfocito B puede deberse a defectos en
la edicin del receptor o en la eliminacin de linfocitos B inmaduros en la mdula
sea o en la tolerancia perifrica.

, que aumenta an ms la respuesta inmunitaria y causa una mayor apoptosis. El


resultado neto es un ciclo de liberacin del antgeno y de activacin inmunitaria
que lleva a la produccin de autoanticuerpos de afinidad alta.

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Lupus eritematoso sistmico El lupus eritematoso sistmico (sle) es uno de los


mejores
ejemplos de una enfermedad autoinmunitaria sistmica. Al igual que varios de los
otros sndromes autoinmunitarios, esta enfermedad es ms comn en mujeres,
con una proporcin de aproximadamente 9:1 (recuadro 162, Enfoque clnico). Por
razones desconocidas, los sntomas tpicamente empiezan entre los 20 y los 40
aos de edad, y la enfermedad es ms frecuente en mujeres afroamericanas e
hispanas que en caucsicas. En gemelos idnticos en los cuales uno sufre sle, el
otro tiene una probabilidad de hasta 60% de presentar sle, lo que sugiere un
componente gentico. Aun as, si bien los familiares cercanos de un paciente con
sle tienen 25 veces ms probabilidad de contraer
la enfermedad, slo 2% de estos individuos alguna vez presenta sle. Los
individuos afectados pueden producir autoanticuerpos contra una vasta gama de
antgenos tisulares, como dna, histonas, eritrocitos, plaquetas, leucocitos y
factores de la coagulacin. Los signos y sntomas son iebre, debilidad, artritis,
exantemas (igura 167) y disfuncin renal. Los autoanticuerpos especicos para
eritrocitos y plaquetas pueden llevar a lisis mediada por complemento, lo que da
lugar a anemia hemoltica y trombocitopenia, respectivamente. Cuando los
inmunocomplejos de autoanticuerpos con diversos antgenos nucleares son
depositados a lo largo de las paredes de vasos sanguneos de pequeo calibre,
sobreviene una reaccin de hipersensibilidad tipo III. Los complejos activan el
sistema del complemento y generan complejos de ataque a la membrana y
fragmentos de complemento (C3a y C5a) que daan la pared del vaso sanguneo,
lo que da lugar a vasculitis y glomerulonefritis. En casos graves, la activacin
excesiva de complemento produce cifras sricas altas de ciertos fragmentos del
complemento, lo cual lleva a agregacin de neutrilos y ijacin al endotelio
vascular. Con el tiempo, el nmero de neutrilos circulantes declina (neutropenia)
y aparecen oclusiones de diversos vasos sanguneos de pequeo calibre
(vasculitis), que pueden llevar a dao tisular difundido. El diagnstico de
laboratorio de sle comprende deteccin de anticuerpos antinucleares dirigidos
contra dna bicatenario o monocatenario, nucleoprotena, histonas y rna nucleolar.
La tincin inmunoluorescente indirecta con suero de pacientes con sle produce
patrones de tincin nuclear caractersticos (igura 168).
Los ratones New Zealand Black (nzb) y los ratones hbridos nzb x New Zealand
White (nzw) F1 presentan de manera espontnea enfermedades autoinmunitarias
muy parecidas al sle. Los ratones nzb presentan anemia hemoltica
autoinmunitaria entre los dos y los cuatro meses de edad, momento en el cual
pueden detectarse diversos autoanticuerpos, entre ellos anticuerpos contra
eritrocitos, protenas nucleares, dna y linfocitos T. Los hbridos F1 desarrollan
glomerulonefritis por depsitos de inmunocomplejos en los riones, y mueren de
manera prematura. Al igual que en el sle del humano, la incidencia de
autoinmunidad en hbridos F1 es mayor en hembras.

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Lupus eritematoso sistmico

El LES es una enfermedad inflamatoria crnica que puede afectar virtualmente


cualquier sistema orgnico, incluido el sistema musculoesqueltico. Es una
enfermedad reumtica importante, ya que afecta a cerca de 1,5 millones de
estadounidenses y a ms de 5 millones de personas alrededor del mundo15, 16.
Predomina en el sexo femenino, con una relacin de 10 a 1, y esta razn es ms
cercana a 30 a 1 durante la edad reproductiva15. El LES es ms frecuente en
afroamericanos, hispanos y asiticos en comparacin con los caucsicos, y la
incidencia en algunas familias es mayor que en otras15, 16. Hay 4 tipos de lupus
eritematoso. La ms frecuentes es el LES, que incluye alrededor del 70% de todas
las personas con lupus16. El lupus discoide afecta a casi el 10% de las personas
con diagnstico de lupus. Este tipo slo afecta la piel. El lupus inducido por
frmacos incluye el 10% y, por lo general, produce manifestaciones similares al
LES, pero una vez que se suspende el frmaco, el lupus se resuelve por completo.
El 10% restante consiste en un tipo combinado de lupus de enfermedades
reumatolgicas autoinmunes, como sndrome de Sjgren o AR16. Etiologa y
patognesis Se desconoce la causa del LES. Se caracteriza por la formacin de
autoanticuerpos y complejos inmunes. Las personas con LES parecen tener una
hiperreactividad de clulas B y una produccin incrementada de anticuerpos
contra su organismo (es decir, autoanticuerpos) y antgenos extraos.

Estas clulas B son policlonales, cada una produce un tipo diferente de


anticuerpo. Los autoanticuerpos pueden daar los tejidos de manera directa o
combinarse con antgenos correspondientes para formar inmunocomplejos que
lesionan los tejidos. Se han identificado autoanticuerpos contra un sistema de
componentes nucleares y citoplsmicos (p. ej., microtbulos, ribosomas y ARN).
Algunos autoanticuerpos que se han identificado en LES son los anticuerpos
antinucleares (ANA), incluidos los anticuerpos anti cido desoxirribonucleico (anti-
ADN), anticuerpos antifosfolpidos y anticuerpos anti-Smith (Sm). Adems de los
ANA, las personas con lupus tienen una gama de otros autoanticuerpos contra s
mismos, que incluyen aquellos dirigidos contra elementos de la sangre (eritrocitos,
plaquetas, linfocitos) y protenas plasmticas (factores de coagulacin y de
complemento). El desarrollo de autoanticuerpos puede deberse a una
combinacin de factores, como genticos, hormonales, inmunitarios y
ambientales15. La predisposicin gentica queda en evidencia por la presencia de
casos familiares de LES, en especial en gemelos idnticos. La incidencia
incrementada en afroamericanos en comparacin con caucsicos tambin sugiere
factores genticos. Hasta 4 genes pueden estar implicados en la expresin de
LES en humanos. Los genes vinculados con los locus ALH-DR y ALH-DQ en las
molculas CMH clase II apoyan con fuerza un vnculo gentico en el desarrollo de
LES17. Los estudios tambin sugieren que un desequilibrio en las
concentraciones de hormonas sexuales puede tener un papel en el desarrollo de
la enfermedad, en especial debido a que la enfermedad es tan prevalente en
mujeres17. Parece ser que los andrgenos protegen contra el desarrollo de LES,
mientras que los estrgenos parecen favorecer su desarrollo. Se ha sugerido que
un desequilibrio de las cifras de hormonas sexuales puede reforzar las respuestas
inmunes de las clulas T colaboradoras y debilitar la respuesta inmune de las
clulas T supresoras, lo cual podra dar paso al desarrollo de autoanticuerpos18.
Posibles factores desencadenantes ambientales incluyen la luz ultravioleta (UV),
qumicos (p. ej., frmacos y tintes para cabello), algunos alimentos y
microorganismos infecciosos (figura 59-4)16. La luz UV, en especfico los rayos
UVB relacionados con la exposicin a luz solar o a focos fluorescentes sin capa
protectora, puede desencadenar exacerbaciones. Cerca de una tercera parte de
las personas con LES presenta fotosensibilidad. Ciertos frmacos tambin
provocan un padecimiento parecido al lupus en personas susceptibles, en
particular en personas de edad avanzada. Los frmacos ms frecuentes son la
hidralazina, la minociclina y la procainamida17. Por lo general, la enfermedad
desaparece al suspender el tratamiento con estos frmacos17. Manifestaciones
clnicas

El LES puede manifestarse de diversas maneras. La enfermedad se ha


denominado la gran imitadora debido su capacidad para afectar distintos sistemas
corporales, incluido el sistema musculoesqueltico, la piel, el sistema
cardiovascular, los pulmones, los riones, el sistema nervioso central (SNC), y los
eritrocitos y las plaquetas (figura 59-5). El inicio puede ser agudo o insidioso, y la
evolucin de la enfermedad se caracteriza por exacerbaciones y remisiones.

Las artralgias y la artritis se encuentran entre los sntomas tempranos ms


frecuentes del LES. Alrededor del 90% de todas las personas con la enfermedad
se queja de dolor articular en algunospuntos durante la evolucin de la
enfermedad17, 18. La poliartritis de LES puede confundirse al inicio con otras
formas de artritis, en especial AR, debido a la artropata simtrica. Sin embargo,
en la

evaluacin radiolgica es raro encontrar destruccin articular. Los ligamentos,


tendones y la cpsula articular pueden afectarse y provocar deformidades en las
personas con la enfermedad. Las contracturas por flexin, la hiperextensin de las
articulaciones interfalngicas y la subluxacin de las articulaciones
carpometacarpianas contribuyen a la deformidad y a la prdida subsecuente de la
funcin de las manos. Otras manifestaciones musculoesquelticas del LES
incluyen tenosinovitis, de la ruptura de los tendones intrarotulianos y de Aquiles, y
necrosis avascular, con frecuencia de la cabeza femoral. Las manifestaciones
cutneas varan en gran medida y pueden clasificarse como agudas, subagudas o
crnicas. Las lesiones cutneas agudas incluyen el exantema malar clsico o en
alas de mariposa en la nariz y las mejillas (figura 59-5). Este exantema se
observa en el LES y puede relacionarse con otras lesiones de la piel, como
ampollas o livedo reticularis (es decir, cambios de coloracin reticular ciantica de
la piel, con frecuencia precipitada por el fro) y lesiones de las puntas de los
dedos, como eritema periungueal, infartos y hemorragias en astilla del lecho de la
ua. La prdida de cabello es frecuente. Las lesiones de membranas mucosas
tienden a ocurrir durante perodos de exacerbacin. La sensibilidad a la luz solar
puede encontrarse en el LES incluso despus de una breve exposicin a los rayos
del sol.

La afeccin renal ocurre en aproximadamente el 50% de las personas con LES17.


Pueden encontrarse varias formas de glomerulonefritis, incluidos los tipos
mesangial, proliferativo focal, proliferativo difuso y membranoso17, 19. Tambin
puede ocurrir nefritis intersticial. El sndrome nefrtico provoca proteinuria con
edema en las piernas y el abdomen, y alrededor de los ojos. La biopsia renal es la
mejor manera para determinar dao renal y el alcance del tratamiento necesario.
La afeccin pulmonar en el LES se manifiesta principalmente por efusin pleural o
pleuritis.

Con menor frecuencia se encuentran neumonitis aguda, hemorragia pulmonar,


enfermedad pulmonar intersticial crnica y embolia pulmonar. La pericarditis es la
ms frecuente de las manifestaciones cardacas y es habitual que se acompae
de efusiones pleurales. La miocarditis afecta a cerca del 25% de los pacientes con
LES. La cardiopata secundaria tambin es un problema en personas con LES. La
hipertensin puede relacionarse con nefritis lpica y consumo de corticosteroides
a largo plazo. Puede encontrarse cardiopata isqumica en adultos de edad
avanzada con LES de mayor duracin. La base patolgica para los sntomas de
SNC no se ha aclarado por completo. Se ha relacionado con una vasculitis aguda
que impide el flujo sanguneo y provoca accidentes cerebrovasculares o
hemorragias; una respuesta inmune que implica anticuerpos antineurales que
atacan las clulas nerviosas; o produccin de anticuerpos antifosfolpidos que
lesionan los vasos sanguneos y producen cogulos sanguneos hacia el cerebro.
Puede haber crisis convulsivas, que son ms frecuentes cuando tambin hay
insuficiencia renal. Pueden desarrollarse sntomas psicticos, que incluyen
depresin y euforia antinatural, as como funcionamiento cognitivo disminuido,
confusin y estado de alerta alterado. Se ha llevado a cabo mayor investigacin
sobre el papel de los factores psicolgicos que desencadenan el inicio del LES20.
Las alteraciones hematolgicas pueden manifestarse como anemia hemoltica,
leucopenia, linfopenia o trombocitopenia. Tambin puede haber linfadenopata en
numerosas personas con LES17. El LES discoide implica lesiones tipo placa en la
cabeza, cuero cabelludo y cuello. Estas lesiones aparecen primero como parches
rojizos y tumefactos de piel, para luego formar costras, despigmentacin y tapones
en los folculos pilosos. La mayora de las personas con lupus discoide presenta la
enfermedad slo en la piel.

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29092674
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29067587
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29058991
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29052537
5.