TOCLISIS PARA MUJERES EN LABOR PRETRMINO

1. ANTECEDENTES:
El nacimiento prematuro, definido como el parto antes de las 37 + 0 semanas de gestacin, es el determinante ms
importante del resultado infantil adverso en trminos de supervivencia y calidad de vida. En el Reino Unido, la
mortalidad infantil entre nacimientos prematuros fue de 42/1000 nacidos vivos en 2005, frente a 5/1000 nacidos vivos
en general. Por nacimientos muy prematuros (en menos de 32 + 0 semanas de gestacin), la mortalidad en el primer
ao fue de 144/1000 nacidos vivos, en comparacin con 1,8 / 1000 nacidos vivos para los bebs nacidos a trmino (38 +
0 a 41 + 6 semanas). Los nacimientos muy prematuros cuentan cmo el 1,4% de los nacimientos en el Reino Unido, pero
el 51% de las muertes infantiles. Aunque el nacimiento a los 32 + 0 a 37 + 0 semanas de gestacin se asocia con menos
riesgo de parto muy prematuro, hay un creciente reconocimiento de que incluso los partos moderadamente prematuros
se asocian con mayor riesgo muerte infantil. El riesgo de muerte o discapacidad neurosensorial aumenta con la
disminucin de edad gestacional. El parto prematuro puede tener enormes efectos psicosociales y emocionales en la
familia, adems de ser costoso para los servicios de salud.

Prevencin y tratamiento del parto prematuro es importante, no como un fin en s mismo sino como un medio para
mejorar los resultados para el nio. El cerclaje cervical es una estrategia para la prevencin del parto prematuro. Para
muchas mujeres en trabajo de parto prematuro, puede no ser apropiado considerar intentar toclisis. El trabajo puede
ser demasiado avanzado, por ejemplo, o prolongar el embarazo puede ser peligroso para la mujer o su beb debido a
una infeccin intrauterina o desprendimiento de la placenta. Como se trata de la mujer que recibe la intervencin,
tambin existe la responsabilidad de garantizar que no se vea perjudicada por cualquier tratamiento.

Una amplia variedad de agentes se han defendido como supresores de las contracciones uterinas. Los que estn en uso
actual incluyen agonistas beta, antagonistas del calcio, antagonistas de los receptores de oxitocina, inhibidores de la
sntesis de prostaglandinas, donadores de xido ntrico y sulfato de magnesio. Hay poca informacin fiable sobre la
prctica clnica actual, pero es probable que el uso del beta agoniste clorhidrato de ritodrina, que se haba extendido en
el pasado, ha disminuido. El sulfato de magnesio es muy popular para la toclisis en los EE.UU. y en algunas otras partes
del mundo, pero rara vez se ha utilizado para esta indicacin en el Reino Unido.

2. PROPSITO Y ALCANCE:
Esta gua resume la evidencia sobre la eficacia y seguridad de los frmacos tocolticos para el tratamiento del trabajo de
parto prematuro y proporciona orientacin sobre la incorporacin de esta evidencia a la prctica clnica.
La toclisis se ha usado para la gestin de sufrimiento fetal intraparto y retraso del crecimiento fetal y para facilitar la
versin ceflica externa a trmino. Estos usos no sern considerados ms aqu. Tambin fuera del alcance de esta gua
son las intervenciones dirigidas a la prevencin del inicio del trabajo de parto prematuro, en mujeres con riesgo de parto
prematuro, y las intervenciones para mejorar los resultados en nios en riesgo de nacer prematuros, como el uso de
corticosteroides prenatales y de sulfato de magnesio para la neuroproteccin.

3. USO DE TOCOLTICOS PARA MUJERES EN LABOR PRETRMINO

3.1 La toclisis previene el nacimiento pretrmino?
El uso de un frmaco tocoltico se asocia con una prolongacin del embarazo hasta por 7 das, pero con un efecto
significativo sobre el parto prematuro y un efecto claro sobre la morbilidad perinatal o neonatal

No hay evidencia clara de que los frmacos tocolticos mejoran el resultado y por lo tanto es razonable no
utilizarlos. Sin embargo, la toclisis debe considerarse si los pocos das ganados seran puestos a buen uso, tales A
como completar un ciclo de corticosteroides o en la transferencia de tero.
Una revisin sistemtica identific 17 ensayos (2800 mujeres) que comparan la toclisis con ningn tratamiento o
placebo. Muchos ensayos incluyeron tratamiento de mantenimiento si y despus que las contracciones se
detuvieron. Algunos ensayos excluyeron mujeres con rotura de membranas, pero se incluyeron en otros. El agente Nivel de
ms frecuentemente evaluado fue ritodrina. Ritodrina tiene efectos predominantemente en receptores beta-2, evidencia
relajando los msculos en el tero, arteriolas y bronquios. Otros frmacos tocolticos evaluados en estos ensayos 1+
incluyeron isoxuprina, terbutalina, sulfato de magnesio, indometacina y atosiban. En general, los tocolticos se
asociaron con una reduccin de las probabilidades de parto dentro de las 24 horas (OR 0,47; 95% [IC] 0,29-0,77),
48 horas (OR 0,57; IC 95% 0,38-0,83) y 7 das (OR 0,60; IC 95% 0,38-,95). Para los beta-agonistas indometacina y
atosiban estos efectos fueron estadsticamente significativos, pero no para el sulfato de magnesio. Sin embargo, el
uso de cualquier frmaco tocoltico no se asoci con una reduccin estadsticamente significativa en los
nacimientos antes de las 30 semanas de gestacin (OR 1.33, IC 95% 0,53-3,33), antes de las 32 semanas de
gestacin (OR 0,81; IC 95%: 0,61 a 1,07) o antes de las 37 semanas de gestacin (OR 0,17; IC del 95% 0,02-1,62).
Desde esta revisin, se han reportado adicionalmente tres ensayos controlados con placebo. El ms grande
compar atosiban con placebo (531 mujeres). Los datos de este estudio son consistentes con los resultados de la
revisin sistemtica anterior ya que, aunque en el momento del parto no se inform a todas las mujeres ( se
inform slo en el subgrupo de mujeres que no tuvieron un frmaco tocoltico alternativo), no hubo efecto claro
sobre el parto antes de las 37 semanas de gestacin ([RR] 1,17; IC del 95%: 0,99 a 1,37) o antes de las 28 semanas
de gestacin (RR 2,25; IC del 95%: 0.80- 6,35). El segundo estudio reclut a 158 mujeres y compar parches
cutneos de nitroglicerina con parches de placebo. No hubo diferencias claras en el parto dentro de las 48 horas
(RR 0,92, IC del 95%: 0,53-1,58 ) o antes de las 37 semanas de gestacin (RR 1,01; IC 95 % 0,73-1,40). El tercer
estudio compar gliceril trinitrato con placebo (33 mujeres), pero era demasiado pequeo para cualquier
conclusin firme acerca de los posibles beneficios o riesgos de nitroglicerina.
Una revisin ms reciente incluy diez ensayos (904 mujeres) que comparan la toclisis con placebo. Esta revisin
solo incluy estrictamente estudios en los que la edad promedio de gestacin y la randomizacin fue de entre 28
semanas y 32 semanas de gestacin, pero la metodologa utilizada no permiti el clculo de una tasa de eventos
en general. Sin embargo, se concluy que el uso de un frmaco tocoltico, en lugar de placebo o ningn frmaco
tocoltico, aumenta el retardo del parto a las 48 horas y a los 7 das.

Tomados en conjunto, estos estudios muestran que los frmacos tocolticos reducen la proporcin de nacimientos
ocurridos hasta 7 das despus de comenzar el tratamiento. La mayora de las mujeres en estos estudios tuvieron
embarazos nicos.

3.2 El uso de cualquier frmaco tocoltico previene la muerte perinatal o neonatal y la morbilidad neonatal?

El uso de un frmaco tocoltico no est asociado con una clara reduccin de la mortalidad perinatal o neonatal, o
A
morbilidad neonatal.
Toclisis no se asoci con una clara reduccin de la mortalidad perinatal (OR 1.22, IC 95 % 0,84-1,78), ni en la
morbilidad neonatal Estaba relacionado con haber nacido demasiado pronto, como el sndrome de dificultad
respiratoria (OR 0,82; IC del 95%: 0,64 a 1,07 ) o hemorragia intraventricular (OR 0,73 ; IC del 95%: 0,46 a 1,15).
De los tres estudios publicados despus de esta revisin, en el ensayo que compar atosiban con placebo no hubo
diferencias claras entre los grupos en la mortalidad perinatal (RR 2,25; IC 95%: 0,79 6,40). El seguimiento de 1 ao
inform posteriormente y, aunque la confianza se mantuvo amplia, este mostr un aumento de las muertes en el
primer ao de vida relacionado con atosiban en lugar de placebo (RR 6,15; IC del 95%: 1,39 a 27,22). Las posibles
explicaciones de este aumento son un desequilibrio en la asignacin con ms mujeres en gestacin muy temprana
Nivel de
(menos de 26 semanas) asignado a atosiban o a bloqueo del receptor de vasopresina del feto por atosiban, lo que
evidencia
podra conducir a cambios en el volumen de lquido amnitico, resultando alteraciones del desarrollo renal y
1+
pulmonar fetal. Aunque atosiban se licencia en el Reino Unido para el tratamiento de la amenaza de parto
pretrmino, no hay datos suficientes sobre el resultado a largo plazo para los nios expuestos atosiban en el tero.
El ensayo que compar los parches de trinitrato de glicerol con placebo report pocas muertes perinatales (0/74
con trinitrato de glicerol en comparacin con 3/79 con placebo). El resultado primario de este estudio fue un
resultado compuesto (aparicin de una o ms de enfermedad pulmonar crnica, enterocolitis necrotizante,
hemorragia intraventricular significativa, leucomalacia periventricular o muerte perinatal). Hubo una reduccin en
este resultado asociado con trinitrato de glicerol que estaba en el lmite de la significacin estadstica (RR 0,29; IC
95%: 0,09 1,00).

Aunque los frmacos tocolticos reducen la proporcin de nacimientos que ocurren dentro de 7 das, esto no refleja una
clara evidencia de un efecto global sobre la mortalidad perinatal o morbilidad neonatal grave; siguen siendo posibles
aumentos moderados o disminuciones en estos resultados. El aumento de la mortalidad a 1 ao de edad asociados con
el uso de atosiban en lugar de placebo es tambin una preocupacin. Para demostrar de forma fiable de pequeos a
moderados efectos a corto plazo se requiere grandes ensayos aleatorios, con el seguimiento de los nios durante varios
 aos para evaluar los posibles efectos sobre la mortalidad y el desarrollo neurolgico posterior. El seguimiento de los
datos no estn disponibles para otros frmacos tocolticos.

Hay cuatro posibles explicaciones para la falta de un efecto importante de frmacos tocolticos en resultados sustantivos
perinatales. En primer lugar, los ensayos pueden haber incluido tambin muchas mujeres que eran tan avanzados en
gestacin que cualquier prolongacin adicional de embarazo tendra poco potencial para beneficiar al beb. En segundo
lugar, los ensayos pueden haber incluido demasiadas mujeres que no estaban realmente en trabajo de parto prematuro
o con riesgo de parto prematuro. En tercer lugar, el tiempo ganado por el tratamiento tocoltico no puede haber sido
utilizado para implementar medidas potencialmente beneficiosas, como los corticosteroides o traslado a una unidad con
mejores servicios de salud neonatal. En cuarto lugar, puede haber efectos adversos directos o indirectos de tocolticos
(incluyendo prolongacin del embarazo, cuando esto es perjudicial para el beb), que contrarrestan su potencial
ganancia.

4. CUNDO DEBEN SER USADOS LOS FRMACOS TOCOLTICOS?

Toclisis se puede considerar para mujeres con sospecha de parto prematuro que han tenido un embarazo sin
B
otras complicaciones. Es razonable que no se utilice ningn medicamento tocoltico.
Las mujeres con ms probabilidades de beneficiarse del uso de un frmaco tocoltico son las que estn en trabajo
de parto muy prematuros, aquellas que necesitan traslado a un hospital que puede proporcionar cuidados

intensivos neonatales y las que an no han completado un ciclo completo de corticosteroides.
Toclisis no debe utilizarse cuando exista una contraindicacin para prolongar el embarazo.
En ausencia de pruebas claras de que los frmacos tocolticos mejoran el resultado de labor pretrmino siguiente,
es razonable no utilizarlos. Las mujeres con ms probabilidades de beneficiarse del uso de un frmaco tocoltico
Nivel de
son las que estn en labor muy prematura, aquellas que necesitan traslado a un hospital que pueda brindar
evidencia
cuidado intensivo neonatal y las que an no han completado un ciclo completo de corticosteroides. Para estas
1+
mujeres, los tocolticos deben ser considerados, a condicin de que no hay ninguna contraindicacin para
prolongar el embarazo.

Toclisis se puede considerar para mujeres con sospecha de parto prematuro que han tenido un embarazo sin otras
complicaciones. Cualquier contraindicacin para prolongar el embarazo es una contraindicacin para el tratamiento
tocoltico; por ejemplo, malformacin congnita letal o cromosmica conocida, infeccin intrauterina, preeclampsia
grave, desprendimiento de placenta, dilatacin cervical avanzada y la evidencia de compromiso fetal o insuficiencia
placentaria. Las contraindicaciones relativas incluyen hemorragia leve debido a placenta previa, cardiotocografa
desalentadora, restriccin del crecimiento fetal y embarazo mltiple.

En vista de la actual falta de evidencia de ningn beneficio sustancial a corto plazo para el beb de la toclisis, la
posibilidad de riesgo para la madre y la falta de informacin fiable sobre el resultado a largo plazo, la evidencia
disponible se debe discutir con la mujer y su pareja y sus preferencias tomadas en cuenta en la determinacin de su
cuidado. Un obstetra de alto nivel debe participar en la decisin de ofrecer la toclisis.

5. ES UN FRMACO TOCOLTICO MS EFICAZ EN LA PREVENCIN DEL PARTO PREMATURO QUE OTRO?

Nifedipina y atosiban tienen eficacia comparable en retrasar el parto hasta siete das.
En comparacin con los beta-agonistas, nifedipina se asocia con una mejora en el resultado neonatal, aunque no A
existen datos a largo plazo.
Los efectos comparativos de frmacos tocolticos alternativos se han evaluado en una serie de ensayos. Los beta-
agonistas reducen el riesgo de dar a luz dentro de 48 horas (11 ensayos, 1320 mujeres; RR 0,63; IC 95% 0,53-0,75)
en comparacin con placebo, pero no hay evidencia clara de que son ms eficaces en la prevencin del parto
Nivel de
prematuro que otros frmacos tocolticos.
evidencia
El agonista receptor de oxitocina, atosiban, ha sido comparado con los beta-agonistas en cuatro ensayos con 1044
1+
mujeres. No hubo una diferencia clara entre los grupos, ya sea en el nacimiento dentro de 48 horas (RR 0,98; IC del
95%: 0,68 a 1,41) o el nacimiento dentro de los 7 das (RR0.91, IC 95% 0,69-1,20). Atosiban no se ha comparado
con los bloqueadores de los canales de calcio en ensayos aleatorios. Una revisin sistemtica mediante la
comparacin indirecta ajustada entre nifedipina y atosiban concluy que la nifedipina se asoci con una tendencia
no significativa hacia un mayor retraso en el parto a las 48 horas.
Las ciclo-oxigenasas (COX) contribuyen a la produccin de prostaglandinas, que son importantes en el inicio y
mantenimiento de la labor. Se ha planteado la hiptesis de que la induccin de los inhibidores de la enzima COX-2
podra ser tocoltica efectiva y con menos efectos secundarios en el feto. La indometacina es el inhibidor de la COX
ms comnmente utilizado para la toclisis. La revisin Cochrane identific 8 ensayos con 557 mujeres que
compararon inhibidores de la COX con otros frmacos tocolticos (agonistas beta o sulfato de magnesio). Inhibicin
de la COX redujo el nacimiento antes de las 37 semanas de gestacin (3 ensayos, 168 mujeres; RR 0,53; IC del 95%:
0,31 a 0,94). El uso a corto plazo de los AINE en el tercer trimestre del embarazo se asocia con un aumento
significativo en el riesgo de cierrre prematuro ductal. Hubo dos ECA que compararon inhibidores de la COX-2 con
sulfato de magnesio para toclisis aguda, cada uno de los cuales no mostraron diferencias entre inhibidor COX-2
oral y sulfato de magnesio intravenoso en retrasar el parto prematuro. Sin embargo, hay una falta de evidencia de
que el sulfato de magnesio en s reduce el riesgo de parto prematuro. Rofecoxib, inhibidor COX-2, se ha
comparado con el placebo para la profilaxis en un ECA, que demostr que tiene un efecto significativo pero
reversible en la funcin renal fetal y el conducto arterioso, pero no disminuye el riesgo de parto prematuro antes
de las 32 semanas de gestacin y aumenta el riesgo despus del tratamiento si se retira a las 32 semanas de
gestacin. Por lo tanto, no hay una buena evidencia de que los inhibidores de la COX-2 reducen el riesgo de parto
prematuro.
El xido ntrico donador de nitroglicerina se ha comparado con ritodrina, albuterol y sulfato de magnesio. Aunque
hubo una reduccin de los nacimientos antes de las 37 semanas de gestacin (tres ensayos, 391 mujeres; OR 0,53;
IC del 95% 0,35-0,81), no hubo un impacto claro en el nacimiento antes de las 32-34 semanas de gestacin.
El sulfato de magnesio para la prevencin del parto prematuro se ha evaluado en 23 ensayos con 2036 mujeres.
No hay evidencia clara de que el sulfato de magnesio reduce el riesgo de parto prematuro. Sin embargo, la
administracin de sulfato de magnesio para las mujeres consideradas en riesgo de parto prematuro reduce el
riesgo de parlisis cerebral (RR 0,68; IC del 95% desde 0,54 hasta 0,87; cinco ensayos; 6145 neonatos). Si una
mujer est en riesgo de parto prematuro, ella debe recibir sulfato de magnesio durante 24 horas para reducir el
riesgo de parlisis cerebral.

Ritodrina y atosiban tienen licencia en el Reino Unido para el tratamiento de la amenaza de parto pretrmino. Aunque el
uso de nifedipina para trabajo de parto prematuro es una indicacin no autorizada, que tiene las ventajas de la
administracin oral y un bajo precio de compra.

6. CULES SON LAS COMPARACIONES EN EFECTOS ADVERSOS PARA LA MUJER QUE USA DROGAS TOCOLTICAS
ALTERNATIVAS PARA EL PARTO PREMATURO?

Los beta-agonistas tienen una alta frecuencia de efectos adversos. La nifedipina, atosiban y los inhibidores de la
COX tienen menos tipos de efectos adversos, y ocurren con menos frecuencia que para los beta-agonistas, pero A
cmo se comparan entre s no est claro.
El uso de varios frmacos tocolticos parece estar asociado con un mayor riesgo de efectos adversos y debe ser
B
evitado.
Los efectos adversos comunes cuando los beta-agonistas se compararon con placebo incluyen palpitaciones (38%
para los beta-agonistas en comparacin con el 4% para placebo), temblor (39% frente al 4%), nuseas o vmitos
(21% frente al 12%), dolor de cabeza (19% frente al 5%), dolor en el pecho (10% frente a 1%) y disnea (14% frente
al 3%). Las mujeres asignadas a beta-agonistas eran mucho ms propensas a interrumpir el tratamiento debido a
los efectos adversos que las asignadas a placebo (cinco ensayos, 1081 mujeres; RR 11,38; IC del 95% 5,21 a 24,86).
Efectos adversos poco frecuentes pero graves y potencialmente mortales se han reportado despus del uso de Nivel de
agonistas beta y hay reportes de casos de un pequeo nmero de muertes maternas asociadas con el uso de estos evidencia
frmacos. El edema pulmonar es una complicacin bien documentada, por lo general asociados con hidratacin 1+
intravenosa agresiva. Una revisin sistemtica inform un caso de edema pulmonar entre 852 mujeres (1/425
beta-agonistas en comparacin con 0/427 placebo).
Menos tipos de efectos adversos se informan para los otros frmacos tocolticos y ocurren con menos frecuencia.
No hay ensayos que hayan comparado los antagonistas del calcio con placebo para el tratamiento del parto
prematuro. En comparacin con otros frmacos tocolticos (ritodrina en la mayora de los ensayos), bloqueadores
de los canales de calcio se asocian con menos efectos adversos (RR 0,32; IC 95% 0,24-0,41) y menor necesidad de
interrumpir el tratamiento debido a los efectos adversos (RR 0,14; 95 % CI 0,05-0,36). Efectos adversos reportados
para la nifedipina, el antagonista del calcio ms utilizado, incluyen enrojecimiento, palpitaciones, nuseas y
vmitos e hipotensin. Nifedipino est contraindicada si la mujer tiene una enfermedad cardaca y debe usarse
con precaucin si tiene diabetes o embarazo mltiple, debido al riesgo de edema pulmonar.
Con atosiban, efectos adversos reportados son nuseas (11% en comparacin con 5% para placebo), vmitos (3%
frente al 4%), dolor de cabeza (5% frente al 7%), dolor en el pecho (1% frente al 4%) y disnea (0,4% frente al 3%).
Slo nusea fue un incremento estadsticamente significativo (OR 2,28; IC del 95% 1.26 a 4.13). Mujeres asignadas
a atosiban tambin eran ms propensas a interrumpir el tratamiento debido a los efectos adversos que las
asignadas a placebo (dos ensayos, 613 mujeres; RR 4,02; IC del 95% 2,05-7,85). Una razn comn para interrumpir
el tratamiento fue reacciones en el sitio de inyeccin. En comparacin con los agonistas beta, sin embargo, menos
mujeres asignadas atosiban detuvieron el tratamiento debido a efectos adversos (RR 0,04; IC 95% 0,02-0,11; NNT
6; 95% IC 5-7). Atosiban no se ha comparado con los antagonistas del calcio en los ensayos aleatorios. La diabetes
y la enfermedad cardaca no son contraindicaciones para atosiban.
Inhibidores de la COX son bien tolerados por las mujeres y, en comparacin con el placebo, no hay un efecto claro
sobre la necesidad de suspender el tratamiento (tres ensayos, 101 mujeres; RR 1,58; IC del 95%: 0,66 a 3,78). En
comparacin con otros frmacos tocolticos, inhibidores de la COX se asociaron con un menor nmero de mujeres
que necesitan interrumpir el tratamiento debido a los efectos adversos (cinco ensayos, 355 mujeres; RR 0,07; IC
del 95%: 0,02 a 0,29).
El uso de ms de un tipo de tocoltico en combinacin con otro parece aumentar el riesgo de efectos adversos y Nivel de
debe ser evitado evidencia
2++

Una vez que se tom la decisin de utilizar un frmaco tocoltico, la mejor eleccin del frmaco sera la ms eficaz
menos efectos adversos, tanto inmediatos como a largo plazo. Ritodrine fue ampliamente utilizado en el pasado en el
Reino Unido y est todava en uso comn en algunas partes del mundo. Se ha evaluado ms a fondo en ensayos pero,
como todos los beta-agonistas, tienen una alta frecuencia de efectos adversos desagradables y a veces graves o
amenazan a la vida de la mujer. En los ltimos aos, por tanto, ha habido un inters considerable en la identificacin de
una alternativa ms segura.

Los efectos adversos (distintos de dolor de cabeza) se redujeron en las mujeres que recibieron la nitroglicerina, un
donante de xido ntrico, en lugar de ritodrina, albuterol o sulfato de magnesio, pero el dolor de cabeza aument.

El sulfato de magnesio se asocia con efectos adversos para la mujer, pero, como es ineficaz en retrasar el parto
prematuro, no debe ser utilizado.

7. CULES SON LAS COMPARACIONES EN EFECTOS ADVERSOS PARA EL BEB QUE USA DROGAS TOCOLTICAS
ALTERNATIVAS PARA EL PARTO PREMATURO?

Los efectos comparativos para el beb de los medicamentos alternativos no estn claros. La mayora de los
frmacos han sido comparados con los beta-agonistas. No hay datos suficientes sobre el seguimiento a largo plazo
B
para establecer conclusiones confiables acerca de los efectos sobre el beb para cualquiera de estos frmacos
tocolticos.
Los antagonistas del calcio se asociaron con menos sndrome de dificultad respiratoria neonatal (RR 0,63; IC del
95%,46-0,88), menos enterocolitis necrotizante (RR 0,21; IC 95% 0,05-0,96) y menos hemorragia intraventricular Nivel de
(RR 0,59; IC del 95%: 0.36- 0,98) que otros frmacos tocolticos. No hubo una diferencia clara entre los grupos de evidencia
tratamiento, ya sea en los mortinatos (RR 3,00; IC del 95% 0,13 a 71,07) o en la mortalidad neonatal (RR 1,40; IC 1+
95% 0,63-3,12).
Nifedipina, el bloqueador del canal de calcio ms utilizado, atraviesa la placenta, pero si tiene cualquier efecto a
Nivel de
largo plazo en el nio es incierto. Los estudios en animales con dosis muy altas han reportado anormalidades del
evidencia
flujo sanguneo del feto y de la placenta y el desarrollo digital anormal. No hay defectos congnitos especficos
2+
asociados con su uso en seres humanos.
El agonista del receptor de oxitocina atosiban ha sido comparado con los beta-agonistas en cuatro ensayos con Nivel de
1044 mujeres. No hubo una diferencia clara entre los grupos en la mortalidad neonatal (RR 0,70; IC 95% 0,27 a evidencia
1,81) o la morbilidad neonatal. La nica diferencia era que atosiban se asoci con un aumento en el peso al nacer 1-
en virtud de 1,500 g (RR 1,96; IC del 95% 1,15 a 3,35). Agonistas de los receptores de oxitocina no han sido
comparados con los bloqueadores de los canales de calcio en ensayos aleatorios. Una revisin sistemtica
mediante la comparacin indirecta ajustada entre nifedipina y atosiban concluy que la nifedipina se asoci con
una reduccin en el sndrome de dificultad respiratoria, pero no hubo datos suficientes para establecer
conclusiones confiables acerca de otras medidas de morbilidad y mortalidad.
El sulfato de magnesio para la prevencin del parto prematuro se ha evaluado en 23 ensayos con 2036 mujeres. En Nivel de
estos ensayos, la exposicin al sulfato de magnesio se asoci con un mayor riesgo de muerte fetal, neonatal o evidencia
infantil (siete ensayos, 727 lactantes; RR 2,82; IC del 95%: 1,20 a 6,62). 1+

Inhibidores de la COX atraviesan la placenta y los posibles efectos adversos para el beb incluyen el cierre prematuro del
conducto arterioso con hipertensin pulmonar consiguiente, persistencia del conducto arterioso, enterocolitis
necrotizante y hemorragia intraventricular. Los ensayos realizados hasta la fecha son demasiado pequeos para
proporcionar informacin fiable sobre los posibles efectos sobre el beb.

8. CULES SON LOS REGMENES DE DOSIS RECOMENDADAS PARA LA NIFEDIPINA Y ATOSIBAN?

La dosis sugerida de nifedipina es una dosis oral inicial de 20 mg, seguida de 10 a 20 mg tres o cuatro veces al da,
ajustado de acuerdo a la actividad uterina para un mximo de 48 horas. Una dosis total por encima de 60 mg
parece estar asociada con un aumento de tres a cuatro veces en los eventos adversos.
Una dosis sugerida de atosiban es un bolo inicial de 6,75 mg ms de 1 minuto, seguido de una infusin de 18
mg/hora durante 3 horas, luego 6 mg/hora para un mximo de 45 horas (hasta un mximo de 330 mg).

No hay un consenso claro sobre el rgimen de dosis ideal para nifedipino cuando se utiliza para la toclisis. Una
recomendacin sensata es de una dosis oral inicial de 20 mg, seguida de 10 a 20 mg tres o cuatro veces ajustados
diariamente de acuerdo a la actividad uterina. La dosis total por encima de 60 mg parece estar asociada con un aumento
de tres a cuatro veces en los eventos adversos tales como dolor de cabeza y la hipotensin.

Para atosiban, el rgimen recomendado es un procedimiento de tres etapas: una dosis bolo inicial de 6,75 mg ms de 1
minuto, seguido de una infusin de 18 mg / hora durante 3 horas, a continuacin, 6 mg / hora durante un mximo de 45
horas (hasta un mximo de 330 mg). Por tanto, la duracin del tratamiento es de 48 horas.

9. CUL ES LA RENTABILIDAD DE LA TOCLISIS PARA PARTO PREMATURO?

La rentabilidad no se ha informado, pero el precio de compra de atosiban es casi diez veces mayor que la nifedipina.

El precio de compra de atosiban es sustancialmente mayor que los agentes tocolticos nifedipina u otros, tales como
inhibidores de la COX y beta-agonistas. El precio de compra de la droga para un estndar de 48 horas de tratamiento con
atosiban es 494 en comparacin con 1 para nifedipine y 50 para ritodrine. El anlisis de costo-efectividad no se ha
informado, pero esto tambin debe tener en cuenta el costo de la administracin de cada frmaco y los beneficios o
efectos adversos.

Un anlisis de decisin de costos en los EE.UU. comparando terbutalina, sulfato de magnesio, indometacina y nifedipina
concluy que la indometacina y nifedipina fueron las opciones menos costosas. Un anlisis similar en Alemania compar
atosiban con beta-agonistas y concluy que atosiban fue la opcin ms barata. La comparacin relevante para el Reino
Unido sera de atosiban con nifedipino.

10. DEBE SER UTILIZADA LA TOCLISIS EN EMBARAZO MLTIPLE?

No hay pruebas suficientes para conclusiones firmes acerca de si o no la toclisis conduce a ningn beneficio en

trabajo de parto prematuro en el embarazo mltiple.
 No hay pruebas especficas para un papel beneficioso para frmacos tocolticos en trabajo de parto prematuro en el
embarazo mltiple, aunque ambos nifedipina y atosiban han sido ampliamente utilizados en este contexto. Una serie de
informes de casos ha sugerido una asociacin entre el uso de nifedipina en el embarazo mltiple y edema pulmonar, lo
que sugiere que atosiban puede ser preferible a la nifedipina en este contexto, aunque esta asociacin no se confirm
en un estudio de cohorte prospectivo.

11. VALE LA PENA EL MANTENIMIENTO DEL TRATAMIENTO TOCOLTICO?

No hay pruebas suficientes para conclusiones firmes acerca de si o no el tratamiento tocoltico de mantenimiento
A
tras amenaza de parto pretrmino vale la pena. Por lo tanto, no se recomienda la terapia de mantenimiento.
Una revisin sistemtica de cualquier tratamiento tocoltico de mantenimiento en comparacin con placebo o
ningn tratamiento despus de amenaza de parto pretrmino no encontr ninguna evidencia clara de un efecto
sobre el parto prematuro o de sus consecuencias (12 ensayos, 1590 mujeres). Una revisin Cochrane de los beta-
agonistas orales para la terapia de mantenimiento despus de la amenaza de trabajo de parto prematuro en
comparacin con placebo o ningn tratamiento identific ocho ensayos con 994 mujeres. No hubo una diferencia
clara en el parto prematuro (antes de las 37 semanas de gestacin) (cuatro ensayos, 384 mujeres; RR 1,08; IC del
Nivel de
95% 0,88-1,32), ni en ninguna otra medida de la morbilidad o la mortalidad perinatal. Un ensayo con 513 mujeres
evidencia
compar el tratamiento de mantenimiento con antagonistas de receptor de oxitocina (en este ensayo con
1+
atosiban subcutneo) con placebo (513 mujeres). No hubo una diferencia clara entre los grupos en el parto
prematuro (RR 0,89; IC 95% 0,71 a 1,12) o en cualquier otro resultado sustantivo. Slo un ensayo con 74 mujeres
ha evaluado los bloqueadores de los canales de calcio para el tratamiento de mantenimiento, que proporciona
pruebas insuficientes para establecer conclusiones confiables. Del mismo modo, el nico ensayo (100 mujeres)
evaluando sulfato de magnesio para el tratamiento de mantenimiento es demasiado pequeo para establecer
conclusiones confiables.

12. RESUMEN:

El uso de un frmaco tocoltico no est asociado con una clara reduccin de la mortalidad perinatal o neonatal o la
morbilidad neonatal. El principal efecto de los frmacos tocolticos cuando se usa para las mujeres en trabajo de parto
prematuro es reducir las cifras que dan a luz dentro de las 48 horas o dentro de los 7 das de comienzo de uso de la
droga. Los datos sobre los resultados a largo plazo son escasos. Sigue siendo plausible que, para las mujeres
seleccionadas, tales como aquellas que requieren de transferencia para cuidado neonatal o tiempo para completar un
curso de corticosteroides, puede haber beneficio asociado con la toclisis. Sin embargo, este beneficio no ha sido
evaluado formalmente en ensayos aleatorios.

Si fuera posible una prediccin fiable de que cada mujer en sospecha de trabajo de parto prematuro probablemente
tendra un parto pretrmino, el uso de toclisis podra reservarse para estas mujeres. Desafortunadamente, pocas
pruebas ofrecen un valor predictivo til. La fibronectina fetal se ha defendido como una prueba predictiva prometedora
pero puede tener una precisin limitada en la prediccin del parto prematuro a una plazo de 7 das para las mujeres con
sntomas de trabajo de parto prematuro. La evaluacin ecogrfica de la longitud cervical es tambin una prueba
predictiva prometedora para mujeres sintomticas. No est claro si cualquier prueba predictiva, o combinacin de
pruebas, es suficientemente precisa para ser rentable.

Si se toma la decisin de utilizar un frmaco tocoltico, nifedipina y atosiban parecen tener una eficacia comparable en el
retraso del parto, con menos efectos adversos maternos y menor riesgo de eventos adversos graves raros que otras
opciones como ritodrina o indometacina. Hay pruebas limitadas de que el uso de nifedipina, en lugar de un beta-
agonista, se asocia con un mejor resultado neonatal a corto plazo. Hay poca informacin sobre el crecimiento a largo
plazo y el desarrollo del nio para cualquiera de los frmacos.

Ritodrina y atosiban tienen licencia en el Reino Unido para el tratamiento de la amenaza de parto pretrmino. Aunque el
uso de nifedipina para trabajo de parto prematuro es una indicacin no autorizada, este tiene las ventajas de la
administracin oral y un bajo precio de compra.
La evidencia disponible se debe discutir con la mujer y su pareja y sus preferencias teniendo en cuenta la determinacin
de su cuidado.