Incluya en su respuesta.

El punto de vista bioqumico como estas alteraciones producen

enfermedades (Describan dos casos, en humanos, animales o plantas) hay muchas formas en
que la expresin gnica es controlada en eucariotas, pero la metilacin del ADN (que no debe
confundirse con la metilacin de las histonas) es una herramienta de sealizacin epigentica
comn que las clulas usan para bloquear los genes en la posicin "off".

La metilacin del ADN se produce en las bases de citosina del ADN eucaritico, que se
convierten en 5-metilcitosina por las enzimas ADN metiltransferasa (DNMT). Los residuos de
citosina alterados son usualmente inmediatamente adyacentes a un nucletido de guanina, dando
como resultado dos residuos de citosina metilados que se sientan diagonalmente entre s en
hebras de ADN opuestas.

Virus Epstein Barr (VEB) y mecanismos epigenticos

Hasta la fecha, varios agentes infecciosos han sido serolgica y patolgicamente asociados con
la EM, muestra de esto, es un trabajo publicado por Sundstrom et al., en el que analizan las
evidencias para apoyar si existe una infeccin viral en el estadio presintomtico de la EM. Sin
embargo, nicamente el antgeno extrable del EBV present una correlacin patolgica directa
con la aparicin de la EM.

De esta manera, la infeccin por VEB se ha asociado con cambios epigenticos en las clulas
infectadas. Varios tipos de tumores se han visto relacionados con la infeccin del VEB debido a
una hipermetilacin del promotor del gen supresor de tumores, como ocurre en el cncer de
nasofaringe y el linfoma de Hodking inducidos por VEB, donde se ha visto que la
hipermetilacin del promotor es provocada por una elevacin de las enzimas DNMT1, DNMT
3 a y DNMT 3 b, llevada a cabo a travs de la protena viral LMP1. En la EM los cambios
epigenticos relacionados con el VEB se asocian tambin con la expresin de microARNs
(miARN). La expresin del miARN-142-3p en los pacientes con EM, se ha vinculado con una
mayor tolerancia inmune, mientras que la expresin de miARN-155 se asocia con una mayor
diferenciacin de clulas T e inflamacin del SNC.

Estudios de asociacin de genes nicos o mltiples han identificado un grupo de genes

candidatos con potencial significado biolgico para el desarrollo de enfermedades alrgicas y el
asma, incluyendo ORMDL1-3, IL-4, IL-6, IL-13, STAT6, FOXP3, CD14, NOS2, ADRB28. Sin
embargo, la predisposicin gentica puede explicar solo una modesta proporcin de variantes
fenotpicas, un fenmeno conocido como herencia perdida o escondida. En este contexto la
evidencia sugiere que la epigentica, como mecanismo de interaccin entre el genoma y el
ambiente, desempea un rol importante en la regulacin de la expresin de genes involucrados
en la respuesta inmune e inflamatoria a mediano y largo plazo9. Este trabajo analizar los
diversos factores ambientales relacionados con las modificaciones epigenticas responsable por
la respuesta alrgica y/o inmune segn la exposicin respectiva.

1. Analice. En trminos bioqumicos que implica la metilacin del ADN se produce en las bases
de citosina del ADN eucaritico, que se convierten en 5-metilcitosina por las enzimas ADN
metiltransferasa (DNMT).

La metilacin del ADN no ocurre en cualquier sitio, si no que existen dianas especficas del
genoma donde se cataliza esta reaccin. En los seres humanos el ADN se metila nicamente en
las citosinas, y ms especficamente en citosinas que esten unidas a guaninas a travs de un
enlace fosfato, es decir, en dinucletidos citosina-fosfato-guanina o CpG. La adicin del
grupo metilo a la citosina, da lugar al nucletido 5-metil-citosina (5 mC), reaccin que es
catalizada por un grupo de enzimas conocidas como ADN metiltransferasas (DNMTs).

2. Analice. Por qu la metilacin del ADN es de vital importancia para mantener el

silenciamiento gnico en el desarrollo normal, la impronta genmica y la inactivacin del
cromosoma X.

La metilacin del ADN est involucrada en el mecanismo de impronta genmica. Los genes
improntados suelen tener islas CpG en sus regiones promotoras. Las islas CpG que se
encuentran hipermetiladas en uno de los dos alelos parentales y desmetilados en el otro se
conoce como regiones con metilacin diferencial (DMR, differentially methylated regin).
Esta metilacin diferencial puede servir como una marca epigentica que permite la distincin
de cada uno de los cromosomas homlogos (26).

El papel de la metilacin del ADN en la impronta genmica fue establecido mediante el estudio
de embriones que carecan de la enzima encargada del mantenimiento de la metilacin, la
ADNmetiltransferasa1 (DNMT1). En estos animales, la expresin monoallica se perda, y
muchos de los alelos silenciados se activaban, consecuentemente se generaba una expresin
biallica. Sin embargo, en los mutantes para DNMT1, otros genes improntados se silenciaban.
Esto sugiere que la metilacin del ADN es requerida para la actividad de ciertos genes. De esta
manera, en lo que a la impronta genmica se refiere, la metilacin del ADN puede asociarse
tanto con silenciamiento como con actividad de los alelos improntados.

3. Analice. Por qu los aspectos moleculares de la metilacin del ADN y su participacin en el

desarrollo normal, el cncer y en algunas patologas humanas en las que los mecanismos
epigenticos han sido implicados.
Durante el proceso de carcinognesis, los genes pueden ser activados de manera que favorecen
la divisin celular o previenen la muerte celular, como es el caso de los oncogenes; o,
alternativamente pueden inactivarse y no ser capaces de frenar estos procesos, como sucede con
la inactivacin de los genes supresores de tumores. La disregulacin de la accin de estas dos
clases de genes resulta en la formacin del cncer.

Los genes pueden inactivarse por, al menos, tres mecanismos que incluyen:

1. Mutacin, por lo que la funcin del gen se ve inhabilitada.

2. Delecin, el gen puede perderse por completo y no estar disponible para funcionar.

3. Modificacin de la actividad del gen que, sin haber sido mutado o eliminado, su expresin
puede aumentar, disminuir o incluso, silenciarse de manera hereditaria por cambios
epigenticos.

A pesar de los avances en el entendimiento de las lesiones moleculares de las vas de control
que contribuyen al cncer, el examen histolgico de la estructura nuclear, realizado por el
patlogo, sigue siendo el Gold-standard de los mtodos para diagnosticar el cncer. El ojo
humano puede discernir con exactitud, cambios en la arquitectura nuclear, que tiene mucho que
ver con los estados de configuracin de la cromatina.

Entre los parmetros utilizados por los patlogos para el diagnstico de cncer estn: tamao del
ncleo, contorno nuclear, condensacin de la membrana nuclear, nuclolos prominentes,
cromatina densa hipercromtica y una relacin ncleo/citoplasma elevada. Estos rasgos
estructurales, visibles al microscopio ptico, se relacionan enormemente con alteraciones
profundas en la funcin de la cromatina y los cambios resultantes en los estados de expresin
gnica y/o estabilidad cromsomica.

Epigentica: Una aproximacin. Mara A y Juan P. Gac, Med Caracas. (2011). 119(2):93-112.
Recuperado de:
http://www.vet.unicen.edu.ar/ActividadesCurriculares/MejoraGenetica/images/Documentos/Epi
gen%C3%A9tica/Epigen%C3%A9tica_III.pdf