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18/10/2017 AINE (incluyendo aspirina): papel en la prevencin del cncer colorrectal - UpToDate

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AINE (incluyendo aspirina): papel en la prevencin del cncer colorrectal

Autor: Andrew Chan, MD, MPH


Editor de la seccin: Mark Feldman, MD, MACP, AGAF, FACG
Editor secundario: Shilpa Grover, MD, MPH, AGAF

Todos los temas se actualizan a medida que se obtiene nueva evidencia y se completa el proceso de revisin por
pares .
Revisin de literatura actual hasta: Sep 2017. | ltima actualizacin de este tema: 05 de julio de 2017.

INTRODUCCIN - El cncer colorrectal se clasifica entre los tumores malignos ms comunes en los Estados Unidos
y otros pases econmicamente desarrollados. A las tasas actuales, aproximadamente el 6 por ciento de las personas
desarrollarn esta malignidad en su vida. Aproximadamente la mitad de las personas diagnosticadas con cncer
colorrectal morirn de ella. (Vase "Cncer colorrectal: Epidemiologa, factores de riesgo y factores de proteccin" .)

El riesgo de cncer colorrectal se puede reducir mediante el cribado, recomendaciones para las cuales han sido
emitidas por varias organizaciones mdicas importantes. (Ver "Evaluacin del cncer colorrectal: Estrategias en
pacientes con riesgo promedio" .)

Adems, se han identificado varios factores de proteccin, estimulando el inters en la prevencin primaria. (Vase
"Cncer colorrectal: Epidemiologa, factores de riesgo y factores de proteccin" .)

Entre los agentes protectores estn la aspirina y otros frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Un gran y
convincente cuerpo de investigacin ha demostrado que los AINE inhiben la carcinognesis colorrectal. La evidencia
es diversa y se basa en modelos animales, datos epidemiolgicos, ensayos de intervencin de AINE en pacientes con
poliposis familiar y, ms recientemente, ensayos controlados aleatorios de aspirina e inhibidores selectivos de la COX
2 en humanos.

Esta revisin de temas resumir los datos que respaldan el papel potencialmente beneficioso de la aspirina y otros
AINE para el cncer colorrectal, y discuten las posibles implicaciones clnicas. Los beneficios potenciales de la
aspirina para la incidencia y la mortalidad de otros tipos de cncer se analizan por separado. (Ver "Aspirina en la
prevencin primaria de enfermedades cardiovasculares y cncer" .)

CNCER COLORRECTAL - La evidencia humana inicial de un papel potencial de la aspirina como agente
quimiopreventivo fue un poco fortuita. Un gran estudio de casos y controles del cncer colorrectal publicado en 1988
explor numerosas asociaciones potenciales entre varios medicamentos [ 1 ]. Uno de los hallazgos inesperados fue
una asociacin inversa entre el uso de aspirina y el riesgo de cncer colorrectal. La asociacin persisti incluso
cuando los investigadores controlaron posibles factores de confusin, lo que llev a los autores a especular que esta
asociacin inversa podra ser causal.

Un gran nmero de estudios posteriores de diferentes diseos confirm esta asociacin con aspirina y
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [ 2,3 ]. Estos datos han demostrado una reduccin en el riesgo de adenomas
colnicos y cncer colorrectal en el rango de 20 a 40 por ciento, dependiendo en parte de la dosis y la duracin de la
terapia y el diseo del estudio.

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Revisiones sistemticas : los metanlisis y las revisiones sistemticas sugieren que el uso de aspirina se asocia
con una disminucin en la incidencia de adenomas colnicos, cncer colorrectal, cncer colorrectal metastsico y
muerte por cncer colorrectal.

Un metaanlisis de estudios controlados y observacionales alcanz las siguientes conclusiones con respecto a la
aspirina [ 2 ]:

El uso regular de aspirina redujo la incidencia de adenomas de colon en ensayos controlados aleatorizados
(riesgo relativo [RR] 0,82; IC del 95%: 0,7-0,95), en estudios de casos y controles (RR 0,87; IC del 95%: 0,77-
0,98) y en estudios de cohortes (RR 0,72; IC del 95%: 0,61-0,85).

En estudios de cohortes, el uso regular de aspirina se asoci con una reduccin del 22 por ciento en la incidencia
de cncer colorrectal. Por el contrario, dos ensayos controlados aleatorizados de dosis bajas de aspirina no
mostraron un efecto protector durante el seguimiento inicial. (Vea "Ensayos de aspirina" a continuacin.) Esta
diferencia puede estar relacionada con la dosis y la duracin de la terapia con aspirina. Los beneficios de la
aspirina en los estudios observacionales fueron ms evidentes cuando se usaron en dosis altas y durante
perodos de ms de 10 aos.

Se hicieron estimaciones similares en un metanlisis posterior de cuatro ensayos controlados con placebo de aspirina
[ 4 ]. El riesgo de adenomas recurrentes se redujo en aproximadamente un 17 por ciento (RR 0,83; IC del 95%: 0,72
0,96), lo que corresponde a una reduccin del riesgo absoluto del 6,7 por ciento (IC del 95%: 3,2-10,2).

Una revisin sistemtica por separado, examinando la evidencia relacionada con los AINE no aspirina y la prevencin
del cncer colorrectal, lleg a las siguientes conclusiones [ 3 ]:

AINE se asociaron con una incidencia reducida de adenomas colorrectales en los estudios de cohortes (RR 0,64;
Los
IC del 95%: 0,48-0,85) y estudios de casos y controles (RR 0,54; IC del 95%: 0,40-0,74). Los inhibidores de COX
2 tambin se asociaron con una incidencia reducida de adenomas colorrectales en ensayos controlados
aleatorizados (RR 0,72; IC del 95%: 0,68-0,77).

AINE se asociaron con una reduccin del cncer colorrectal en los estudios de cohortes (RR 0,61; IC del 95%:
Los
0,48-0,77) y en los estudios de casos y controles (RR 0,70; IC del 95%: 0,63-0,78).

Dos revisiones sistemticas adicionales de los estudios observacionales tambin concluyeron que la aspirina y los
AINE estaban asociados con un menor riesgo de cncer colorrectal, y se observaron asociaciones ms fuertes con el
aumento de la dosis y la duracin del uso [ 5,6 ].

Finally, randomized trials and observational studies have suggested that long-term daily aspirin use reduces the risk of
developing metastatic colorectal cancer or dying from colorectal cancer [6-10]. In a meta-analysis of five randomized
trials, patients who were cancer-free at study entry and received aspirin were less likely than controls to subsequently
be diagnosed with metastatic colorectal cancer (odds ratio [OR] 0.36, 95% CI 0.18-0.74) [11]. A reduction in the
number of patients with distant metastases at the time of diagnosis was also noted in a meta-analysis of 195
observational studies (OR 0.69, 95% CI 0.57-0.83) [6]. Cohort studies of aspirin use among patients with established
colorectal cancer have also observed a survival benefit, particularly among those with COX-2 positive or PIK3CA
mutant tumors [12,13].

Mortality due to cancer was examined in a meta-analysis of 51 randomized trials that compared aspirin with placebo
[10]. It found that aspirin use was associated with a decrease in death from all cancers starting three years after the
initiation of aspirin (OR 0.85, 95% CI 0.76-0.96), including a decrease in deaths due to colorectal cancer (OR 0.58,
95% CI 0.38-0.89). The meta-analysis of observational studies also showed a decrease in 20-year mortality due to
colorectal cancer (OR 0.58, 95% CI 0.44-0.78) [6]. However, these analyses excluded two large randomized trials that
used alternate day dosing of aspirin (the Womens Health Study [14] and the Physicians' Health Study [15]). Neither of
these trials observed a reduced risk of colorectal cancer after 10 to 12 years of follow-up [16]. However, extended
follow-up of the Women's Health Study did observe a benefit [17]. (See 'Aspirin trials' below.)

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Aspirin trials Several intervention trials have evaluated the potential benefit of aspirin in prevention of colorectal
neoplasia, which together support a modest benefit in preventing recurrent colorectal adenomas [18]. Of note, many of
the controlled trials were carried out in patients with a history of colorectal neoplasia (either adenomas or cancer) and
not in patients at average risk for adenoma development. At least two meta-analyses have been published which
suggest that the risk of recurrent adenomas is reduced by about 13 to 18 percent [2,4].

The following summarizes the major, controlled human trials looking at the effect of aspirin use on adenoma
development:

A randomized intervention trial supported a benefit of aspirin, especially at low doses (81 mg/day), on recurrent
adenoma risk [19]. The study included 1121 patients with a history of adenomas who were randomly assigned to
aspirin (81 or 325 mg daily) or placebo. A follow-up colonoscopy was performed at least one year after study entry
in 1084 patients (97 percent). The risk of recurrent adenomas was significantly lower in the 81 mg group compare
with placebo (38 versus 47 percent, RR 0.81, 95% CI 0.69-0.96). The risk reduction was even greater for the
development of advanced neoplasms (RR 0.59, 95% CI 0.38-0.92). For unclear reasons, the 325 mg dose was no
associated with a significantly reduced risk of adenoma recurrence.

A second trial focused on 517 patients with a history of colorectal cancer who were randomly assigned to aspirin
(325 mg/day) or placebo [20]. Recurrent adenomas were observed significantly less often in the aspirin group (17
versus 25 percent, RR 0.65, 95% CI 0.46-0.91) during a colonoscopy performed at a median of 13 months after
randomization.

A third study included 272 patients with a history of colorectal adenomas who were randomly assigned to two
doses of lysine acetylsalicylate (160 or 300 mg daily) or placebo for four years [21]. After one year, the risk of
recurrent adenomas at the planned study colonoscopy was significantly reduced in both active treatment groups
(RR 0.63, 95% CI 0.46-0.84 for the 300 mg dose; RR 0.66, 95% CI 0.46-0.95 for the 160 mg dose). By contrast,
after four years, neither aspirin treatment group had a reduced risk of recurrent adenoma compared with the
placebo group [22]. The authors suggest that this may reflect a stronger influence of aspirin on missed polyps that
are more likely to be seen at one year than de novo growth of new polyps that may become apparent at year four.
Alternatively, the findings at year four may be due to methodological issues. Overall, protocol adherence was poor
with only 55 percent of the initial patients undergoing a year four protocol colonoscopy. Moreover, there was a
disproportionately high drop-out rate in the placebo arm. This form of aspirin is not used in the United States.

A fourth trial included 945 patients with a history of an adenoma who were randomly assigned to aspirin (300 mg
daily), folic acid supplementation (0.5 mg daily), or placebo [23]. Aspirin supplementation but not folic acid was
associated with a significantly reduced risk of recurrent adenomas.

A fifth trial enrolled 311 Japanese patients with a history of an adenoma and randomly assigned them to enteric-
coated aspirin (100 mg daily) or placebo. Aspirin reduced the risk of recurrent adenoma (OR 0.60, 95% CI 0.36-
0.98) [24].

A meta-analysis of some of these trials found that aspirin users had a pooled risk ratio of 0.83 (95% CI 0.72-0.96) for
any adenoma and 0.72 (95% CI 0.57-0.90) for advanced adenomas [4]. However, the results of the four-year follow-up
trial that showed no difference in adenoma recurrence rate had not yet been published at the time of the meta-analysis
Although many of these trials offer compelling evidence of causality, they have provided only limited and conflicting
data regarding the optimal dose of aspirin for colorectal neoplasia prevention. One trial demonstrated that both 160 mg
and 300 mg of daily soluble aspirin were effective [21]; a second trial, which examined only one dose, showed that
standard-dose aspirin (325 mg daily) reduced risk [20]; and a third trial did not detect a reduction in adenoma
recurrence in a group randomized to standard-dose aspirin, but did observe a moderate benefit in a group randomized
to low-dose aspirin [19].

Among 133 evaluable patients with familial adenomatous polyposis in a randomized trial (CAPP1), 600 mg/day of
aspirin showed a trend toward a reduced polyp count (RR 0.77; 95% CI 0.54-1.10) at a follow-up sigmoidoscopy or

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colonoscopy [25,26]. For patients treated for more than one year, aspirin was associated with a significant reduction in
polyp size (p = 02).

Additional data on a range of aspirin doses are available from observational cohort studies. The Nurses' Health Study,
for example, suggests that the benefit of aspirin on adenoma risk is highly dose-dependent, with the greatest benefit
among participants who used the highest doses of aspirin (RR 0.49, 95% CI 0.36-0.65 in those who used more than 14
tablets per week) [27]. Similar conclusions were reached in the Health Professionals Follow-up Study, which included
47,363 male health professionals observed for 18 years [28]. Regular, long-term aspirin use was associated with a
reduced incidence of colorectal cancer with maximal risk reduction also observed at doses greater than 14 tablets per
week [28] Una relacin de dosis ha sido respaldada por otros estudios en humanos [ 29-32 ].

Los ensayos que se centran en la aspirina en la prevencin del cncer colorrectal no han sido totalmente consistentes
con los que se centran en la recurrencia del adenoma. El Physicians 'Health Study, un ensayo de intervencin de
aspirina a una dosis de 325 mg cada dos das, no logr encontrar un beneficio protector de la aspirina durante cinco
aos de seguimiento aleatorizado y hasta 18 aos de seguimiento no aleatorizado, up [ 14,33,34 ].

Aunque los resultados parecen estar en desacuerdo con algunos de los estudios epidemiolgicos y los ensayos de
recurrencia de adenoma, no necesariamente los niegan. La duracin del tratamiento aleatorizado en el Physicians
'Health Study fue de solo cinco aos, mientras que los resultados de los estudios que consideraron la duracin de la
ingesta de aspirina sugieren que se requiere una observacin ms prolongada para detectar una reduccin
significativa en la incidencia de cncer colorrectal [ 35-39 ]. Esta observacin es consistente con la larga latencia que
subyace a la progresin del tejido normal al adenoma del cncer.

El Women's Health Study, un ensayo grande, controlado con placebo de la aspirina en una dosis de 100 mg cada dos
das, no inform reduccin de la incidencia de cncer colorrectal despus de 10 aos de tratamiento; sin embargo,
despus de una mediana de seguimiento de 18 aos, el riesgo de cncer colorrectal se redujo en mujeres que
tomaron aspirina (HR 0,80; IC del 95%: 0,67-0,97). El riesgo reducido fue principalmente para el cncer de colon
proximal (HR 0,73; IC del 95%: 0,55-0,95) [ 15,17 ].

Otro soporte de esta hiptesis es un anlisis secundario agrupado de datos de dos grandes ensayos aleatorizados
(British Doctors Aspirin Trial [BDAT] y UK-TIA Trial) de dosis ms altas de aspirina originalmente diseadas para
examinar la aspirina para la prevencin de la enfermedad vascular. Despus del seguimiento a largo plazo posterior a
ensayo, el uso de entre 300 y 1200 mg de aspirina se asoci con una incidencia reducida de cncer colorrectal (RR
0,74; IC del 95%: 0,56 a 0,97). Sin embargo, este beneficio se observ solo despus de evaluar a los pacientes 10
aos despus de la aleatorizacin y fue mayor entre 10 y 14 aos despus de la aleatorizacin en pacientes que
recibieron tratamiento durante al menos cinco aos (RR 0,37, 0,20-0,70) [ 5] De manera similar, un menor riesgo de
cncer colorrectal fue evidente solo despus de 10 aos de uso en el Nurses 'Health Study y seis aos de uso en el
Health Professional Follow-up Study [ 27,28 ]. En el ltimo estudio, el beneficio ya no era evidente dentro de los cuatro
aos de suspender la aspirina [ 28 ].

Ms recientemente, el anlisis secundario combinado de los ensayos BDAT y UK-TIA se ampli con la inclusin de
dos ensayos aleatorizados adicionales de aspirina (Ensayo de baja dosis de aspirina de Suecia y Ensayo de aspirina
de TIA de Holanda) diseados para evaluar el efecto del uso de aspirina en la vascularizacin eventos [ 7] En total, lo
cuatro ensayos incluyeron 14,033 pacientes con una mediana de 18 aos de seguimiento. El riesgo de 20 aos de
cncer de colon se redujo significativamente en los pacientes que recibieron aspirina (incidencia de HR 0,76,
mortalidad HR 0,65) con un beneficio que aumenta con una duracin ms prolongada del tratamiento. Los pacientes
asignados para recibir aspirina durante cinco aos o ms tuvieron una reduccin de riesgo absoluta para el cncer de
colon de aproximadamente el 70 por ciento. Las dosis de 75 mg al da parecan ser tan efectivas como las dosis ms
altas, aunque no hubo ensayos individuales que compararan directamente 75 mg con dosis ms altas; dosis muy
bajas de aspirina (30 mg al da) fueron ineficaces. Contrariamente a la mayora de los estudios observacionales, la
reduccin de riesgo con aspirina pareca estar confinada al cncer de colon proximal.

El nico ensayo aleatorizado controlado con placebo de aspirina (CAPP2) en el que el cncer colorrectal fue un
objetivo primario no encontr beneficio de la aspirina (600 mg / da) en 937 pacientes con el sndrome de Lynch
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(cncer de colon no polipoide hereditario) [ 40] El motivo de los resultados negativos puede estar relacionado con una
va distinta de carcinognesis en pacientes con Lynch. Otra posible explicacin es que el seguimiento del estudio fue
de solo dos a cuatro aos (mediana de 29 meses), que puede haber sido demasiado breve para detectar un beneficio
de la aspirina. En apoyo de esta explicacin, un seguimiento doble ciego planificado y posterior a la intervencin de
pacientes inscritos en CAPP2 (mediana de 56 meses) encontr una reduccin marginal no significativa en la
incidencia de cncer colorrectal en un anlisis por intencin de tratar. Sin embargo, en un anlisis por protocolo de
pacientes tratados con 600 mg de aspirina al da durante al menos dos aos, hubo una reduccin significativa en la
incidencia de cncer colorrectal. Adems, en un anlisis secundario, hubo una disminucin de la tasa de cnceres de
Lynch en general en el grupo tratado con aspirina durante al menos dos aos [41 ]. Se necesitan ms estudios para
validar este resultado potencialmente importante y la dosis mnima efectiva necesaria para equilibrar los beneficios
potenciales para la prevencin del cncer relacionada con Lynch con riesgos potenciales, como sangrado. (Ver
"Sndrome de Lynch (cncer colorrectal no polipoide hereditario): Screening and management", seccin sobre
"Chemoprevention" y "Gentica molecular del cncer colorrectal", seccin sobre "La ruta de reparacin del fenotipo
mutante / desajuste" y "Gentica molecular del cncer colorrectal". , seccin sobre 'genes de reparacin de desviacin
).

Ensayos de AINE sin aspirina - AINE sin aspirina tambin pueden tener un papel en la prevencin del cncer
colorrectal.

Sulindac : el NSAID sulindac se ha asociado con la regresin de los adenomas colorrectales en la poliposis
adenomatosa familiar (FAP) [ 42,43 ]. Sin embargo, la regresin de los plipos es incompleta, y se desconoce el grado
de proteccin contra el desarrollo del cncer colorrectal. Adems, el sulindac (75 o 150 mg dos veces al da) fue
ineficaz para retrasar el tiempo de desarrollo inicial de los adenomas en un ensayo controlado que incluy a 41
portadores de genes FAP probados [ 44 ]. (Ver "Poliposis adenomatosa familiar: deteccin y tratamiento de pacientes
familias" .)

Sulindac tambin se ha estudiado en combinacin con el inhibidor de ornitina descarboxilasa difluorometilornitina


(DFMO) para la prevencin de adenomas espordicos. Esta combinacin se seleccion debido a la capacidad de
estos agentes para reducir sinrgicamente los niveles de poliaminas colnicas (p. Ej., Putrescina, espermidina y
espermina), que se cree que son procarcinognicos. DFMO inhibe la sntesis de poliamina, mientras que se cree que
el sulindac aumenta la acetilacin y exportacin de poliamina.

Un ensayo aleatorizado de 375 pacientes con antecedentes de adenomas asign a los pacientes para recibir una
combinacin de sulindac y DFMO o placebo [ 45 ]. Los pacientes que recibieron terapia combinada tuvieron una tasa
de recidiva significativamente menor de adenomas (12 versus 41 por ciento), tenan menos probabilidades de tener
adenomas avanzados (1 versus 9 por ciento) y tenan menos probabilidades de tener mltiples adenomas (1 frente a
13 por ciento). Aunque existan preocupaciones acerca de los posibles efectos adversos de DFMO en la audicin [ 46
], no hubo diferencias significativas informadas en los cambios de audicin o los resultados del audiograma de los
pacientes a los que se les administr DFMO en comparacin con los que recibieron placebo. Sin embargo, como se
observ en pacientes que recibieron AINE-selectivos para COX-2 [ 47], parece haber una mayor incidencia de
toxicidad cardiovascular en pacientes con un alto riesgo basal de eventos cardiovasculares que recibieron sulindac.
Debido a que la prueba no fue diseada para examinar sulindac y DFMO por separado, es incierto si cualquier agente
usado solo es un quimiopreventivo eficaz.

Inhibidores de la ciclooxigenasa 2 : un ensayo controlado en el que participaron 77 pacientes con poliposis


adenomatosa familiar (FAP) sugiri que celecoxib , un AINE selectivo de ciclooxigenasa 2 (COX-2), se asoci con una
reduccin del 28 por ciento en plipos rectales [ 48 ], mientras que otro ensayo de 21 pacientes con FAP observ una
reduccin de casi el 10 por ciento con rofecoxib [ 49 ]. Estos datos llevaron a la FDA a aprobar el uso de celecoxib en
pacientes con expresin fenotpica de FAP. Sin embargo, el fabricante de celecoxib en febrero de 2011 retir
voluntariamente la indicacin FAP debido a un retraso en completar la prueba de seguimiento requerida bajo su
aprobacin inicial acelerada.

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Se han realizado varios ensayos controlados con placebo sobre el uso de inhibidores de la COX-2 en la prevencin de
la recurrencia del adenoma en pacientes no FAP con antecedentes de adenoma.

En un ensayo, el ensayo de Prevencin de Adenoma con Celecoxib (APC), a los pacientes con alto riesgo de
recurrencia de adenoma (antecedentes de adenomas mltiples o un solo adenoma de ms de 5 mm de dimetro
se asign aleatoriamente a 200 mg de celecoxib dos veces diariamente, 400 mg de celecoxib dos veces al da, o
placebo durante tres aos [ 50 ]. En comparacin con el placebo, los pacientes asignados al azar a la dosis ms
alta tenan un riesgo 45 por ciento menor de adenoma recurrente, mientras que los pacientes asignados al azar a
la dosis ms baja tenan un riesgo 33 por ciento menor. El efecto fue particularmente pronunciado para los
adenomas avanzados recurrentes. Sin embargo, los pacientes asignados al azar a celecoxib tuvieron un riesgo
significativamente mayor de eventos cardiovasculares (2,6 veces mayor riesgo para la dosis ms baja y 3,4 veces
mayor riesgo para la dosis ms alta).

En otra prueba, una nica dosis diaria de 400 mg de celecoxib se asoci con un riesgo 36 por ciento menor de
adenomas recurrentes [ 51 ]. Se produjeron eventos cardiovasculares ms graves en pacientes asignados a
celecoxib en comparacin con placebo (2,5 versus 1,9 por ciento), aunque la diferencia no fue estadsticamente
significativa. Se observ un beneficio similar en un ensayo con rofecoxib, que ya no est disponible [ 52 ] porque
los pacientes aleatorizados con rofecoxib tambin experimentaron una mayor incidencia de eventos
cardiovasculares [ 53 ] y hemorragias por lceras ppticas [ 54 ].

Estos datos respaldan un beneficio constante de los inhibidores de la COX-2 en la prevencin de la recidiva del
adenoma, pero el beneficio del celecoxib parece ser superado por un aumento en el riesgo de eventos
cardiovasculares [ 50 ]. Sin embargo, un anlisis agrupado de seis ensayos controlados aleatorios de celecoxib en
pacientes con indicaciones de no artritis encontr que celecoxib (400 mg dos veces al da) no se asoci con un
aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con bajo riesgo basal de enfermedad cardiovascular [ 55 ]. En un
anlisis de eficacia planificado de cinco aos del ensayo APC, un historial previo de enfermedad cardaca
aterosclertica fue el nico factor de riesgo que interactu de forma significativa con el uso de celecoxib en asociacin
con eventos cardiovasculares [ 56].] Adems, entre los pacientes en el ensayo APC con hsCRP srico (> 3 mg / L), el
riesgo relativo de eventos cardiovasculares en comparacin con el placebo fue de 2,27 (IC del 95%, 0,72-7,14) para
los aleatorizados con celecoxib 200 mg dos veces al da y 3,28 (IC 95%, 1,09-9,91) por 400 mg dos veces al da. Por
el contrario, entre los pacientes con hsCRP 3 mg / L, los riesgos relativos correspondientes fueron 0.99 (IC 95%,
0.53-1.83) y 1.11 (IC 95%, 0.61-2.02) [ 57 ]. En conjunto, estos datos sugieren que el celecoxib puede ser
relativamente seguro para las personas que tienen un riesgo bajo de trastornos cardiovasculares.
Desafortunadamente, muchos factores de riesgo para el cncer colorrectal (p. Ej., ndice de masa corporal elevado,
inactividad fsica) se superponen con los de enfermedad cardiovascular [ 58 ]. (Ver"Inhibidores selectivos de COX-2:
efectos cardiovasculares adversos" .)

IMPLICACIONES CLNICAS - Aunque la evidencia de que la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE
pueden tener propiedades anti-carcinognicas en el intestino grueso es convincente, quedan varias cuestiones
importantes con respecto a las recomendaciones para su uso principal como agentes quimiopreventivos.

Dosis y duracin : la primera pregunta importante se refiere a la dosis requerida para producir un beneficio. Aunque
en general los estudios no han proporcionado estimaciones precisas de la cantidad de aspirina utilizada, algunas
pruebas indican que las dosis moderadas (como las utilizadas para la prevencin de la enfermedad cardiovascular) e
incluso la aspirina de dosis baja de da alternado son suficientes [ 7,17 ]. Otros datos sugieren que el beneficio
quimiopreventivo ptimo puede requerir dosis significativamente ms altas que las recomendadas para la prevencin
de enfermedades cardiovasculares [ 2 ]. Sin embargo, dada la incertidumbre con respecto a la dosis ptima y el
aumento de la incidencia de efectos adversos asociados con dosis ms altas, el uso de tales dosis altas no puede
recomendarse rutinariamente [37 ]. (Ver "Ensayos de aspirina" arriba y "AINE no selectivos: resumen de efectos
adversos" .)

Otra consideracin importante es el tiempo requerido para producir un beneficio sobre el riesgo de cncer. Aunque los
ensayos clnicos sugieren un beneficio para el uso de cido acetilsaliclico en tres aos despus de la recurrencia del

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adenoma, un efecto sobre la incidencia de cncer parece requerir un uso mucho ms prolongado. Un anlisis del
Nurses 'Health Study mostr que al menos 10 aos de uso regular de aspirina pueden ser necesarios para lograr
reducciones sustanciales en el riesgo de cncer colorrectal [ 36,37 ]. Otros estudios respaldan una reduccin en la
incidencia de cncer de colon entre individuos que usan aspirina durante 6 a 10 aos o ms [ 5,7,28,35,39], y
posiblemente asociaciones ms dbiles despus de perodos de uso ms cortos. Adems, parece que la reduccin de
riesgo requiere un uso consistente. En el Estudio de seguimiento de profesionales de la salud, un beneficio de la
aspirina ya no era evidente cuatro aos despus de suspender el uso [ 28 ].

Contina la incertidumbre con respecto a la duracin requerida para producir un beneficio. Si existe un retraso
prolongado entre la aparicin del uso y la reduccin del riesgo, un individuo debera estar expuesto a los efectos
potencialmente adversos de la aspirina durante un perodo prolongado antes de acumular los beneficios. (Ver "NSAID
no selectivos: descripcin general de los efectos adversos" .)

Adems de la proteccin contra el cncer colorrectal, el uso de aspirina tiene otros beneficios, particularmente en el
riesgo de enfermedades cardiovasculares y tal vez en otros tipos de cncer [ 8 ]. Desde una perspectiva clnica, todos
los riesgos y beneficios potenciales del uso prolongado de aspirina deben sopesarse cuidadosamente antes de
recomendar el uso de aspirina para la prevencin de enfermedades. (Ver "Aspirina en la prevencin primaria de
enfermedades cardiovasculares y cncer" .)

Poblaciones de alto riesgo : aunque la terapia de aspirina de rutina puede no estar justificada en la poblacin
general, un panel de consenso internacional abog por que se realicen investigaciones adicionales sobre el uso de
aspirina en poblaciones de alto riesgo para quienes los beneficios podran superar los daos [ 59 ] .] Tal subgrupo
probablemente incluya individuos con cncer colorrectal establecido que hayan sido sometidos a una reseccin por
intencin curativa. Aunque estos pacientes generalmente tienen un pronstico favorable en comparacin con los
pacientes diagnosticados con enfermedad no resecable, siguen teniendo un alto riesgo de recurrencia y muerte por la
enfermedad. En un estudio observacional de 1279 pacientes con cnceres colorrectales establecidos en estadio I, II y
III, el uso de aspirina despus del diagnstico de cncer colorrectal se asoci con una mejor supervivencia de la
enfermedad. En comparacin con los no usuarios, los participantes que usaron aspirina regularmente despus del
diagnstico tuvieron una reduccin del 29 por ciento en la mortalidad especfica del cncer colorrectal y una reduccin
del 21 por ciento en la mortalidad general.12 ]. Un anlisis ampliado de esta cohorte tambin hall una supervivencia
marcadamente mejorada en el cncer colorrectal entre los usuarios regulares de aspirina con cncer colorrectal con
una mutacin PIK3CA. Estos resultados se corroboraron en un anlisis de una cohorte de ensayos clnicos [ 60 ].
Estudios adicionales con cncer colorrectal tambin respaldan el efecto de la aspirina y los AINE en la supervivencia
61-65 ]. Se necesitan ensayos aleatorizados para confirmar estos resultados antes de que se puedan implementar las
recomendaciones clnicas de rutina.

Medidas de proteccin alternativas : existen alternativas o enfoques complementarios para la terapia de AINE par
la prevencin del cncer colorrectal. La ms notable entre estas es la deteccin mediante colonoscopia o
sigmoidoscopia. Dos anlisis de costo-efectividad independientes indican que la adherencia al cribado colonoscpico
es muy superior al uso de aspirina como estrategia rentable para prevenir el cncer colorrectal [ 66,67 ]. Por lo tanto,
es poco probable que el uso de aspirina sea una alternativa adecuada al cribado colonoscpico.

Sin embargo, algunas autoridades han propuesto que el tratamiento con aspirina o AINE puede ser una estrategia
razonable para los pacientes con alto riesgo de cncer colorrectal que no pueden someterse a un cribado adecuado [
68 ]. El tratamiento con aspirina o AINE tambin puede tener un papel futuro en la quimioprevencin de mltiples
agentes [ 69 ]. Nuestro enfoque de la decisin de prescribir la aspirina y las recomendaciones de las organizaciones
directivas de la sociedad se discuten en detalle por separado [ 70 ]. (Ver "La aspirina en la prevencin primaria de las
enfermedades cardiovasculares y el cncer", la seccin sobre "Nuestro enfoque" y "La aspirina en la prevencin
primaria de las enfermedades cardiovasculares y el cncer", seccin sobre "Recomendaciones de otros" ).

Inhibidores de la COX-2 : la esperanza de una menor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales y un


ndice teraputico superior para inhibidores selectivos de la COX-2 condujeron a estudios que evaluaron su eficacia
para la prevencin de plipos adenomatosos en pacientes que se haban sometido a una polipectoma endoscpica.

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Aunque los inhibidores de COX-2 son efectivos para la prevencin de neoplasia colorrectal [ 50-52 ], estn asociados
con un mayor riesgo cardiovascular. (Ver "Inhibidores selectivos de COX-2: efectos cardiovasculares adversos" .)

Por lo tanto, parece improbable que los inhibidores selectivos de COX-2 encuentren un uso generalizado en la
prevencin del cncer. Los AINE tradicionales que carecen de selectividad COX-2 tambin pueden aumentar el riesgo
cardiovascular. (Ver "NSAID no selectivos: efectos cardiovasculares adversos" .)

BASE BIOLGICA - Los hallazgos en los estudios en humanos confirman las observaciones en modelos animales,
que muestran que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) reducen la aparicin de neoplasia intestinal. Sin
embargo, el efecto protector de la aspirina y los AINE puede variar segn el genotipo. En un estudio de casos y
controles que incluy 8634 casos y 8553 controles agrupados de 10 estudios observacionales, el uso regular de
aspirina, NSAID o ambos se asoci con un riesgo reducido de cncer colorrectal (odds ratio [OR] 0.69 [IC del 95%:
0.64- 0.74]) [ 71] Entre los individuos con el genotipo rs2965667-TT del polimorfismo de un solo nucletido (SNP), el
uso regular de aspirina, AINE o ambos tambin se asoci con un menor riesgo de cncer colorrectal (prevalencia 28
versus 38 por ciento, OR 0,66 [IC del 95%: 0,61-0,70 ]). Sin embargo, entre las personas con un genotipo TA o AA,
que constituan el 4 por ciento de la poblacin del estudio, el uso de aspirina, AINE o ambos se asoci con un mayor
riesgo de cncer colorrectal (prevalencia 35 versus 29 por ciento; OR 1,89 [95% CI 1.27-2.81]). En comparacin con l
aspirina no reglamentaria / AINEuso, uso regular en individuos con rs16973225-AA genotipo, pero no los genotipos AC
o CC, se asoci con un menor riesgo de cncer colorrectal (prevalencia en rs16973225-AA genotipo 28 frente a 38 po
ciento, OR 0,66 [IC del 95%: 0,62-0,71 ]). Se necesitan estudios adicionales para validar esta interaccin gentica-
ambiental.

Modelos animales : un beneficio de los AINE se apoya en estudios de laboratorio que examinan los efectos de los
AINE en la tumorignesis. Ms del 90 por ciento de los 110 estudios en animales publicados informaron un efecto
antineoplsico de los AINE en una revisin [ 72 ]. El primer grupo de modelos animales se bas en la induccin de
cncer usando altas dosis de carcingenos. Los agentes antiinflamatorios que incluyen indometacina [ 73-76 ],
piroxicam [ 77,78 ] y sulindac [ 79 ] redujeron el nmero de animales con tumores y el nmero de tumores por animal.
Despus de los primeros estudios epidemiolgicos que mostraron el beneficio potencial de la aspirina, la influencia
quimiopreventiva de la aspirina se evalu en modelos de roedores [ 80,81 ]. En cuanto a otros agentes
antiinflamatorios, los datos animales indicaron que la aspirina inhiba la carcinognesis intestinal, y algunos estudios [
80,82 ], aunque no todos [ 81 ], encontraron que la influencia estaba limitada a etapas tempranas.

A second relevant animal model was based upon the APCMin/+ (Min) mouse, in which an autosomal, dominant
heterozygous mutation of the mouse APC gene leads to spontaneous intestinal neoplasia. This model resembles
human familial adenomatous polyposis, but an important difference is that tumors are predominantly located in the
small rather than in the large intestine as in humans. One study in Min mice showed that aspirin (at high doses, with a
human equivalence of 10 and 20 325 mg aspirin tablets per day) significantly reduced tumor multiplicity and total tumo
load [83]. The efficacy of lower doses of aspirin was not evaluated.

Effect on a cellular level The biologic plausibility would be further enhanced by a better understanding of the
underlying mechanisms. Some potential mechanisms whereby NSAIDs may inhibit colorectal carcinogenesis have
been proposed, but none have been firmly established.

Two general observations provide a basis for understanding their effect:

NSAIDs induce apoptosis


Cyclooxygenase is involved in colonic tumorigenesis

Induction of apoptosis The two prerequisites for the development of cancer are cell proliferation and the
inhibition of apoptosis. One study found that sulindac decreased the size of adenomatous polyps in familial
adenomatous polyposis by increasing apoptosis rather than diminishing proliferation [84].

NSAIDs may increase the rate of apoptosis in colon cancer cells in part via a dramatic increase in arachidonic acid, a
prostaglandin precursor [85]. Arachidonic acid promotes the conversion of sphingomyelin to ceramide, a known

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mediator of apoptosis. Other pathways may also contribute to this process. NSAIDs increase 15-LOX enzymatic
activity, the main enzyme for metabolizing colonic linoleic acid to 13-S-dydroxyoctadecadioic acid (13-S-HODE) [86].
13-S-HODE inhibits cellular growth and induces apoptosis. In addition, sulindac induced p21 expression, which is
associated with cell-cycle arrest and apoptosis [87].

Inhibition of cyclooxygenase Another possible mechanism by which NSAIDs might prevent colon cancer is
inhibition of cyclooxygenase enzymes, which catalyze prostaglandin production [88,89]. Early studies observed higher
levels of prostaglandins in colorectal tumors compared with normal tissue. Subsequent reports demonstrated that
prostaglandins were associated with tumor angiogenesis, cell proliferation, and inhibition of immune surveillance and
apoptosis [90].

In addition, studies in human colon cancer showed increased COX-2 expression when compared to the adjacent
colonic mucosa; similar observations have been made in experimental models of colon cancer [91-93]. In two large
prospective cohorts, the protective effect of aspirin appeared to be confined to colorectal cancers that overexpressed
COX-2 [12,94]. These data support the hypothesis that aspirin exerts its effect on the formation of adenomas and
cancers by inhibiting COX-2 or its downstream effectors.

COX-2 expression may also increase the metastatic potential of colon cancer cells and possibly influence patient
survival [95-97]. In one study, for example, COX-2 expression was determined in 76 patients with a variety of stages of
colorectal cancer [96]. Ten-year survival was significantly higher in patients with the lowest levels of COX-2 staining (68
versus 35 percent). These findings suggest that COX-2 activation may promote tumor growth. Consistent with this
hypothesis is a study in which human colon cancer cells that expressed high levels of COX-2 were implanted into nude
mice; treatment with a selective COX-2 inhibitor reduced tumor formation by 85 to 90 percent and inhibited colony
formation of cultured cells [92]. This benefit was not seen with tumor cells that lacked COX-2.

There may also be an interaction between COX-2 inhibition and the induction of apoptosis. In one report, the ras
mutation (found in 50 percent of colorectal carcinomas) made rat intestinal epithelial cells more resistant to
spontaneous apoptosis [98]. The ras-transformed cells also had increased expression of COX-2. Administration of a
COX-2 selective antagonist inhibited the growth of these cells by both inhibition of cell proliferation and the induction o
apoptosis. However, in another study, a different COX-2 selective antagonist induced apoptosis in a colorectal cancer
cell line that lacked detectable COX-2 expression, suggesting that COX-2 selective NSAIDs may induce apoptosis via
mechanisms that do not involve COX-2 [99].

There is also growing evidence that COX-2 inhibition may influence epidermal growth factor receptor expression
(EGFR). COX-2-derived prostaglandins activate EGFR signaling [100,101]. Animal models have demonstrated an
association between the EGFR pathway and the development of intestinal cancer [102,103].

Cyclooxygenase inhibition may also exert its effect via a pathway mediated by prostaglandin E2. Prostaglandin E2 is a
potent stimulator of cultured colon cancer cells via a G-protein-coupled receptor leading to accumulation of beta-
catenin (which stimulates cell proliferation) in the nucleus. Thus, NSAIDs may exert a beneficial effect by decreasing
production of prostaglandin E2 and leading to increased degradation CTNNB1 (beta-catenin) [9,104,105]. Through
COX-independent pathways, aspirin also induces phosphorylation, ubiquitination, and degradation of CTNNB1
[106,107]. In support of a potential effect of aspirin in cancer that is mediated by disruption of the CTNNB1 and Wnt
signaling pathway is a study demonstrating that the association of aspirin with lower risk of colorectal cancer is not
evident among individuals who do not have at least one allele of the SNP rs6983267 [108]. This SNP, which has been
shown in genome-wide association studies to be associated with lower risk of colorectal cancer, functionally appears to
be associated with weaker binding of CTNNB1 to transcription factors associated with expression of the MYC
oncogene [109].

Much of the focus of experimental evidence on the mechanism of aspirin and NSAIDs on carcinogenesis has focused
on blockade of COX-2, which generally requires higher doses of aspirin and NSAIDs. However, the finding that
relatively low doses of daily aspirin typically used for prevention of atherothrombosis may also be associated with lowe
risk of death from cancers has supported a hypothesis that aspirin may mediate additional anti-cancer mechanisms

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through inhibition of COX-1 present in platelets [110]. Platelet COX-1 activity may generate lipid mediators, such as
thromboxane A2 and prostaglandin E2, and the release of stored proteins, such as growth and angiogenic factors.

Other mechanisms Other mechanisms of aspirin/NSAIDs relevant to carcinogenesis continue to be uncovered. As


an example, sulindac decreases the number of aberrant crypt foci in the colon (which may be precursors of adenomas
and cancer), possibly by inhibition of pathways that activate nuclear factor kappa B (NF-kappa B) [111,112]. In addition
accumulating evidence has demonstrated that NSAIDs inhibit angiogenesis [113-116], and may modulate insulin-
related neoplastic pathways [116]. Finally, mutations in the BRAF oncogene are observed in 10 to 15 percent of
colorectal cancers, which constitutively activate the RAF/MAPK signaling. In human studies, aspirin was associated
with a lower risk of BRAF-wild-type colorectal cancers but not BRAF-mutated cancers [117]. These data suggest that
aspirin may also have specific effects on the RAF-MAPK pathway.

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS The preceding observations provide the basis for the following
recommendations:

Aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are associated with a 20 to 40 percent reduction
in the risk of colonic adenomas and colorectal cancer in individuals at average risk. (See 'Colorectal cancer'
above.)

These potential benefits of long-term therapy must be weighed against the potential adverse effects
(gastroduodenal toxicity and, with non-aspirin NSAIDs, increased cardiovascular risk) given the availability of othe
options for colorectal cancer screening. (See 'Clinical implications' above.)

Based upon the long-term results of a single clinical trial, high doses of aspirin (600 mg/day) appear to provide a
benefit for patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Further studies are needed to understand if
such high doses are needed and the net benefits and risks in other high-risk groups such as those with a persona
history of colorectal cancer or adenoma. (See 'Aspirin trials' above.)

In making recommendations regarding aspirin, its benefits for the prevention of coronary heart disease in those at
increased risk also need to be considered. (See 'Colorectal cancer' above.)

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Tema 2600 Versin 27.0

Revelaciones de colaboradores
Andrew Chan, MD, MPH Consultor / Junta asesora: Bayer Healthcare; Aralez Pharmaceuticals; PLx Pharma
[Prevencin de enfermedades crnicas (aspirina o compuestos que contienen aspirina)]. Mark Feldman, MD, MACP,
AGAF, FACG Nada que divulgar Shilpa Grover, MD, MPH, AGAF Otros intereses financieros: Honorarium (viajes)
Novartis ($ 3,000)

Las revelaciones de los colaboradores son revisadas por los conflictos de intereses del grupo editorial. Cuando se
encuentran, estos se abordan examinando a travs de un proceso de revisin de varios niveles, y mediante los
requisitos para que se proporcionen referencias para respaldar el contenido. Se requiere un contenido referido
apropiadamente de todos los autores y debe ajustarse a los estndares de evidencia UpToDate.

Poltica de conflictos de intereses

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