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BIOLOGA

CELULAR Y MOLECULAR
TREX1
TRABAJO SEMESTRAL
UNIVERSIDAD DE LAS AMRICAS PUEBLA
Segundo Semestre
Primavera 2017

Domingo 09 de abril del 2017


Doctor: Carlos Arturo Gonzlez Castaeda
Mariana Espinosa Piedras
ID: 156942
Mdico Cirujano
Seccin 3
NDICE
1 INTRODUCCIN ................................................................................................................................. 4
1. TREX1 ................................................................................................................................................................. 4
2. ESTRUCTURA DE TREX1 .................................................................................................................................. 5
3. FUNCIN ............................................................................................................................................................... 5
4. UBICACIN SUBCELULAR ................................................................................................................................... 6
5. TEJIDOS EN LOS QUE SE ENCUENTRA E INDUCCIN ...................................................................................... 7
6. INTERACCIN ....................................................................................................................................................... 7
2 BIOLOGA MOLECULAR .................................................................................................................. 8
1. IMAGEN DEL MODELADO MOLECULAR ............................................................................................................ 8
2. SINNIMOS DE LA PROTENA ............................................................................................................................ 8
3. SECUENCIA DE AMINOCIDOS TREX1 ............................................................................................................. 8
4. GEN DE TREX1 ................................................................................................................................................... 9
5. MAL FUNCIONAMIENTO Y POSIBLE ROL EN PATOLOGAS ......................................................................... 9
6. ESTUDIOS MOLECULARES DE DETECCIN DE LA PROTENA ...................................................................... 11
7. ISOFORMAS ........................................................................................................................................................ 13
3 BIOLOGA CELULAR ...................................................................................................................... 16
1. VA DE SEALIZACIN CELULAR .................................................................................................................... 16
2. INTERACCIN CON OTRAS VAS CELULARES ............................................................................................. 17
4 GENTICA ......................................................................................................................................... 18
5 CLNICA ............................................................................................................................................. 20
1. CARACTERSTICAS CLNICAS DE LES ............................................................................................................. 20
2. MANIFESTACIONES CLNICAS ......................................................................................................................... 21
3. TRATAMIENTO DEL LES .................................................................................................................................. 23
5.3.1 Medidas higinico sanitarias ............................................................................................................ 23
5.3.2 Farmacoterapia ...................................................................................................................................... 24
5.3.3 Terapias biolgicas ............................................................................................................................... 26
5.3.4 Tratamientos emergentes .................................................................................................................. 27
5.3.5 Tratamientos adyuvantes ................................................................................................................... 28
4. PATOGENIA DE LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO ..................................................................................... 28
5. IFN-1 EN LA PATOGENIA DEL LES ................................................................................................................ 28
5.5.1 GEN HLA ..................................................................................................................................................... 31
5.5.2 GEN IRF5 .................................................................................................................................................... 31
5.5.3 GEN PDCP1 ................................................................................................................................................ 31
......................................................................................................................................................................................... 31
El gen PDCP1 codifica para un receptor inmuno-inhinidor perteneciente a la familia
B7/CD28. Tiene un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia inmune perifrica.
......................................................................................................................................................................................... 31
5.5.4 GEN PTPN22 ............................................................................................................................................. 31
5.5.5 GEN ITGAM ................................................................................................................................................ 31
5.5.6 GEN TLR7 ................................................................................................................................................... 31
5.5.7 GEN NFR2 .................................................................................................................................................. 32
5.5.8 GEN STAT4 ................................................................................................................................................ 32
5.5.9 GEN BANK1 ............................................................................................................................................... 32
FIGURA 17: SE MUESTRAN EN ESTA TABLA LOS DEFECTOS MONOGNICOS QUE ESTN
ASOCIADOS A LES. ................................................................................................................................................... 33

6 CONCLUSIN ................................................................................................................................... 34

2
7 BIBLIOGRAFA ................................................................................................................................ 36
8 ANEXOS ............................................................................................................................................. 38

3
1 INTRODUCCIN

Actualmente en Mxico las enfermedades del sistema inmunitario tienen una gran
incidencia, como es el caso de Lupus Eritematoso Sistmico (LES). LES es una
enfermedad autoinmune que daa tejidos y rganos sanos incluyendo la piel, articulaciones,
riones, cerebro, corazn, pulmones y sangre, de tal manera que el sistema inmune en vez
de combatir las sustancias ajenas al organismo se vuelve hiperactivo formando anticuerpos
los cuales agrede al tejido sano. Esta patologa se presenta en todas las razas, pero tiene una
mayor frecuencia en la raza negra, en hispanos y mujeres.
La incidencia se ha estimado de 1.8 a 7.6 casos por 100 000 habitantes/ao. l LES suele
comenzar entre los diecisiete a treinta y cinco aos, con una relacin mujer: hombre de
10:1 (Secretara de Salud, 2013) 1.5 millones de mexicanos padecen de lupus, sus
sntomas no se detectan rpido y en ocasiones se confunden o relacionan con otras
patologas, ya que se puede desarrollar a temprana edad o despus de la pubertad.

El lupus es un trastorno del cual se desconoce sus causas, aunque se relaciona con varios
factores de riesgos como lo son el sexo, la raza, alteraciones inmunolgicas, componentes
ambientales y gentica. En la serie de defectos genticos tiene relevancia la sobrecarga de
partculas apoptticas como lo son los polimorfismos del factor F o una eliminacin
alterada de la nucleasa donde se ve afectado del gen TREX1 que por siguiente genera una
protena TREX1 anormal.

1. TREX1
La protena Trex1 codificada tiene un gran desempeo en la reparacin del ADN al igual
que en la correccin de la polimerasa de ADN. De igual manera es uno de los componentes
del complejo SET . La protena TREX-1 tiene 5 isoformas codificadas por protenas (en el
apartado de Isoformas sern explicadas cada una), sin embargo, yo me enfocar en TREX1.

Figura 1: Isoformas de TREX1

4
El lugar de ubicacin de esta protena es en cromosoma 3: 48, 465,811 48, 467,645
forward strand. Tiene como cofactor al magnesio y est formada por una nica cadena
polipptidica de 314 aminocidos con una masa molecular de 38923 Da.

2. Estructura de TREX1

Figura 2: Estructura general de TREX1, lado izquierdo, su sitio activo (donde se encuentra el ADN) lado
derecho se muestra la estructura completa.

Trex1 es una exonucleasa que no se asocia a ninguna polimerasa, es un homodmero (se


observa de color morado y azul metlico), estos dominios consisten en cinco hojas beta y
nueve cadenas alfa. En los centros de cada dmero se puede visualizar respectivamente los
2 iones de magnesio (crculos verdes) y un nucletido de dTMP ( loops de color naranja).
Trex1 tiene 4 aminocidos conservados: Asp18, Glu20, Asp130 y Asp 200 estos unen a los
iones de magnesio (antes mencionados). Igual est compuesto por 3 regiones de leucina,
dos en N-terminal y la tercera hidrofbica.

3. Funcin

Trex1 es una exonucleasa la cual degrada el exceso de DNA. Cuando existe una
acumulacin del DNA se detecta como una infeccin y conlleva a que el organismo tenga
un estado anti-viral. En ciertas investigaciones se ha observado que algunos virus utilizan
Trex1 para evitar que sean detectados por el sistema inmunolgico. Un gran ejemplo es el

5
virus de la inmunodeficiencia humana el cual usa esta protena como modulador de la
cantidad de DNA retroviral que se encuentra en el citoplasma. Es impresionante como la
funcin de una protena genera muchos procesos en el organismo humano, pero al igual su
mal funcionamiento tiene consecuencias como lo es la afectacin a los macrfagos y por lo
tanto se produce autoinmunidad, ya que reducen su habilidad de eliminacin apopttica se
aumenta citoquinas pro- inflamatorias y se producen antgenos a las clulas T. En el
momento en que se activa el gen IFN- por medio de STING e IRF-3 se oculta por Trex1.
El factor est asociada al complejo ER-asociado igual conocido como SET. Esto permite
que el virus se propague.

Figura 3: Afectacin de los macrfagos por la prdida de la funcin de la protena Trex1 lo cual provoca
autoinmunidad.

4. Ubicacin subcelular

Su ubicacin subcelular se puede encontrar de forma ms activa en el ncleo, citoplasma


especficamente en el citosol y membrana del retculo endoplsmico, en cambio, se ve
expresada en menor cantidad la protena de la membrana perifrica, lisosoma, mitocondria,
peroxisoma. Como nos podemos dar cuenta, el color verde se refiere a la prevalencia de la
protena en ese compartimiento celular.
Su retencin en el citoplasma es por medio de la regin C-terminal como consecuencia del
dao al DNA.

6
Figura 4: Ubicacin subcelular compartimientos de Trex1.

5. Tejidos en los que se encuentra e induccin

TREX1 se encuentra por especificidad del tejido, la cual es detectada en el hgado, timo,
bazo, cerebro, corazn, intestino delgado, tejido linfopoytico y en el coln
especficamente en las placas de peyer. Su induccin es realizada por el ADN citoslico. Al
igual por estmulos inflamatorios como IFN-alfa e IFN- gamma en clulas ; tambin por
ADN viral y bacteriano y por LPS en clulas dendrticas y macrfagos. La induccin es
mediada por IRF3 del IFN del tipo I.

6. Interaccin

Es muy importante saber que la ubicacin subcelular de TREX1 puede llegar a ser
controlada por la interaccin. La interaccin por va regin rica en prolina con TCERG1 /
CA150. Complejo SET, compuesto por ANP32A, APEX1, HMGB2, NME1,SET y TREX1
por medio de este complejo la protena interacta directamente con SET sin embargo esto
no da lugar a la inhibicin de TREX1. Otra interaccin que se lleva a cabo es con NME1
pero slo tras la translocacin al ncleo.

7
2 BIOLOGA MOLECULAR
1. Imagen del modelado molecular

Figura 5: Figura de modelado molecular TREX1.

2. Sinnimos de la protena
La protena cuenta con varios sinnimos, los cuales son:

v Three-prime repair exonuclease 1


v 3-5 exonuclease
v DNase III
v Deoxyribonuclease III

3. Secuencia de aminocidos Trex1

10 20 30 40 50
MGSQALPPGP MQTLIFFDME ATGLPFSQPK VTELCLLAVH RCALESPPTS
60 70 80 90 100
QGPPPTVPPP PRVVDKLSLC VAPGKACSPA ASEITGLSTA VLAAHGRQCF
110 120 130 140 150
DDNLANLLLA FLRRQPQPWC LVAHNGDRYD FPLLQAELAM LGLTSALDGA
160 170 180 190 200
FCVDSITALK ALERASSPSE HGPRKSYSLG SIYTRLYGQS PPDSHTAEGD
210 220 230 240 250
VLALLSICQW RPQALLRWVD AHARPFGTIR PMYGVTASAR TKPRPSAVTT
260 270 280 290 300
TAHLATTRNT SPSLGESRGT KDLPPVKDPG ALSREGLLAP LGLLAILTLA

8
310
VATLYGLSLA TPGE

4. Gen de TREX1

El gen que codifica la sntesis de TREX1, se localiza en el brazo corto del cromosoma 3,
ubicacin citogentica 3p21.31, la secuencia de DNA contiene 1 exn.
Codifica la protena con actividad 3exonucleasa y puede desempear en la reparacin del
ADN (recorta las molculas de ADN) mediante la eliminacin de ADN bloques de
construccin de los extremos de las molculas. Los sinnimos del gen TREX1 son DRN3 y
AGS1.
Chr 3

Figura 6: Estructura de cromosoma 3, donde se encuentra el gen TREX1

5. Mal funcionamiento y posible rol en patologas

Cuando el gen TREX1 en humanos tiene mutaciones se generan diferentes enfermedades.


Cabe mencionar que todas estas enfermedades tienen diferencias dependiendo de donde se
localiza la mutacin del gen.

Figura 7: En esta tabla se muestran en resumen los fenotipos que estn asociados al gen Trex1.

9
Sndrome de Aicardi: En una enfermedad gentica heterognea rara, el primer caso fue
reconocido por el neurlogo francs llamado Jean Aicardi en el ao 1965. La que se
caracteriza por la ausencia ya sea completa o parcial del cuerpo calloso (la cual es una de
las estructuras ms importantes del cerebro), leucodistrofia, calcificacin intracraneal,
linfocitosis crnica del fluido cerebroespinal (CSF). En los perodos neonatal e infantil se
presentan varias alteraciones neurolgicas severas como microcefalia progresiva, distona
(trastorno en el tono y el movimiento muscular), espasticidad, entre otras que pueden
generar la muerte de los infantes. En las recientes investigaciones moleculares se revel
que este sndrome puede ser causado por mutaciones en los siguientes genes: RNASEH2A,
RNASEH2B, RNASEH2 y TREX1. Existe una incidencia muy disminuida de que el
sndrome sea por mutacin en el gen Trex1, sin embargo, el porcentaje es de 25% del total
de los casos de Aicardi.

Lupus eritematoso sistmico: Esta patologa es en la que basar la clnica de la protena. Es


una patologa auto inmunitaria en la que el dao de los tejidos, rganos y clulas es por
adherencia de varios anticuerpos y compuestos inmunitarios, sin embargo, el dao se
realiza a tejido sano. La definicin de lupus en latn es lobo, esta teora puede ser debido
a que el rostro del paciente con esta patologa adopta una similitud a la cara de un lobo. Se
presenta durante la infancia en un 15% pero es ms frecuente que se desarrolle una vez
terminada la pubertad.

Vasculopata retiniana con leuco distrofia cerebral (RVCL siglas en ingls): Es un trastorno
autosmico dominante el cual perjudica los micro vasos del cerebro y genera una
degeneracin del sistema nervioso central, se caracteriza por la prdida progresiva de la
visin, apopleja, deterioro motor y cognitivo, convulsiones, migraas y accidentes
cerebrovasculares. Aproximadamente 5-20 % del total de los casos de RVCL tiene como
mortalidad 10 aos una vez que se diagnostic la patologa. La mayora de los estudios
clnicos de RVCL estn en proceso de investigacin.

Lupus pernio (Familial Chilblain Lupus): Este padecimiento tiene varios sinnimos, al
igual se le conoce como lupus saban. El Lupus pernio se presenta despus de estar a
exposicin al fro, sin ninguna otra enfermedad anclada. Es un trastorno en el cual se

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inflama la piel como respuesta vascular anormal por estar expuesto a temperaturas hmedas
y fras de reas cutneas expuestas. Es ms frecuente en nios o mujeres despus de los 15
aos y antes de los 30.

Figura 8: Mutaciones del gen Trex1 sealando las enfermedades AGS (negro, recesivo) (prpura,
dominante), LES (azul), FCL (verde), RVCL (rojo).

6. Estudios moleculares de deteccin de la protena

El gen TREX1 codifica a la protena del mismo nombre y para la deteccin de ella se
realiza una serie de anlisis para conocer si se encuentra susceptible para desarrollar una
enfermedad. El anlisis de polimorfismos en genes candidatos es la estrategia ms viable
para enfermedades complejas. Sin embargo, debido a su estratificacin social est en
desventaja Mxico, pero puede ser resuelta si se realizan los estudios de asociacin basados
en familias, en la cual se compara la frecuencia con la cual los padres heterocigotos
trasmiten un alelo especfico o la forma alterna al hijo afectado. La frecuencia de
transmisin espera que cualquiera de los dos alelos (50%) se encuentra involucrado en la
etiologa de la patologa. Es importante mencionar que tanto en el diseo de los casos y
controles como en el basado de familias pueden existir las falsas asociaciones por
desequilibrio de ligamento (DL). Puede existir DL en una regin cromosmica cuando
existe un grupo de marcadores (haplotipos) que se trasmiten conjuntamente. La estrategia
del escaneo completo del genoma la cual incluye un anlisis de miles de polimorfismos, los
cuales se distribuyen a lo largo de todo el genoma. Al igual se pueden identificar los
anlisis de ligamiento o de asociacin a la etiopatogenia de los trastornos complejos. Los
primordios en la identificacin de los genes candidatos fueron los estudios de ligamiento en
los cuales se incluyen familias con mltiples individuos afectados y se identifican en loci
que tienen los marcadores genticos que son heredados con a la enfermedad. Esto puede ser

11
ya que el marcador se encuentra aledao o dentro del gen responsable de la enfermedad con
la susceptibilidad a padecerla como es el caso de los trastornos multifactoriales. Se han
realizado varios anlisis de ligamento en Lupus eritematoso sistmico y se logr identificar
ms de 60 loci potenciales de susceptibilidad.

De igual manera se pueden realizar las pruebas con las que se puede llegar a saber las
mutaciones asociadas con LES, mediante la amplificacin completo por PCR de los exones
de los siguientes genes: BANK1, C4A, C4B, C4B 2, CR2, CTLA4, DNASE1,
DNASE1L3, FCGR2B, IRF5, ITGAM, LTK, NCF2, PDCD1, PTPN22, RASGRP1,
RIPK1, STAT4, TLR5, TNFAIP3, TNFSF4 y TREX1.

Anlisis de laboratorios como ANA, CBC y plaquetas (Hemograma completo) y de orina.


En ANA es una prueba de sangre en la cual se examinan los anticuerpos antinucleares, las
cuales son sustancias producidas por el sistema inmunitario los cuales daan los tejidos del
cuerpo. Normalmente los resultados deben ser negativos y que no hay anticuerpos
antinucleares en la sangre. En el Hemograma se encarga del recuentro de los glbulos rojos,
blancos y plaquetas. El general de orina en si sirve para ver el funcionamiento de los
riones, sin embargo, lo importante es la cantidad de protenas en la orina (proteinuria).
Adems de los ANA cuando se tienen dudas en el diagnstico se puede llevar acabo los
anlisis de Anti-dsADN, los cuales atacan al ADN hasta llegar en algunas situaciones a
destruirlas, y Anti-Ro o/y Anti-La, donde Ro y La son protenas que se ubican en el ncleo
de las clulas. Los anticuerpos antifosfolpidos son ms especficos del LES son un grupo
de heterogneo de Ac de tipo IgG, IgM, IgA los cuales son dirigidos contra diferentes
clases de fosfolpidos y protenas de unin a fosfolpidos.

12
Figura 9: Se muestran las estrategias para el mapeo de genes en las enfermedades complejas. I: Anlisis
de ligamiento. II: Anlisis de asociacin. III: Anlisis de expresin.

7. Isoformas
TREX1-003

Sinnimos DRN3, AGS1


Localizacin Cromosoma 3: 48,465,811 48,467,645
Exones 4
Exones de codificacin 1
Longitud de transcripcin
1,105 bps
Longitud de traduccin 175 aa

TREX1-004

Sinnimos DRN3, AGS1

13
Localizacin Cromosoma 3: 48,465,946 48,467,643
Exones 2
Exones de codificacin 1
Longitud de transcripcin
1,200 bps
Longitud de traduccin 304 aa

10 20 30 40 50
MQTLIFFDME ATGLPFSQPK VTELCLLAVH RCALESPPTS QGPPPTVPPP
60 70 80 90 100
PRVVDKLSLC VAPGKACSPA ASEITGLSTA VLAAHGRQCF DDNLANLLLA
110 120 130 140 150
FLRRQPQPWC LVAHNGDRYD FPLLQAELAM LGLTSALDGA FCVDSITALK
160 170 180 190 200
ALERASSPSE HGPRKSYSLG SIYTRLYGQS PPDSHTAEGD VLALLSICQW
210 220 230 240 250
RPQALLRWVD AHARPFGTIR PMYGVTASAR TKPRPSAVTT TAHLATTRNT
260 270 280 290 300
SPSLGESRGT KDLPPVKDPG ALSREGLLAP LGLLAILTLA VATLYGLSLA

TPGE

TREX1-005

Sinnimos DRN3, AGS1


Localizacin Cromosoma 3: 48,466,262 48,467,645
Exones 2
Exones de codificacin 1
Longitud de transcripcin
629 bps
Longitud de traduccin 175 aa

TREX1-007

14
Sinnimos DRN3, AGS1
Localizacin Cromosoma 3: 48,465,863 48,467,645
Exones 1
Exones de codificacin 1
Longitud de transcripcin
1,783 bps
Longitud de traduccin 369 aa

10 20 30 40 50
MGPGARRQGR IVQGRPEMCF CPPPTPLPPL RILTLGTHTP TPCSSPGSAA
60 70 80 90 100
GTYPTMGSQA LPPGPMQTLI FFDMEATGLP FSQPKVTELC LLAVHRCALE
110 120 130 140 150
SPPTSQGPPP TVPPPPRVVD KLSLCVAPGK ACSPAASEIT GLSTAVLAAH
160 170 180 190 200
GRQCFDDNLA NLLLAFLRRQ PQPWCLVAHN GDRYDFPLLQ AELAMLGLTS
210 220 230 240 250
ALDGAFCVDS ITALKALERA SSPSEHGPRK SYSLGSIYTR LYGQSPPDSH
260 270 280 290 300
TAEGDVLALL SICQWRPQAL LRWVDAHARP FGTIRPMYGV TASARTKPRP
310 320 330 340 350
SAVTTTAHLA TTRNTSPSLG ESRGTKDLPP VKDPGALSRE GLLAPLGLLA
360
ILTLAVATLY GLSLATPGE

TREX1-201

15
Sinnimos DRN3, AGS1
Localizacin Cromosoma 3: 48,466,656 48,467,600
Exones 1
Exones de codificacin 1
Longitud de transcripcin
945 bps
Longitud de traduccin 314 aa

10 20 30 40 50
MGSQALPPGP MQTLIFFDME ATGLPFSQPK VTELCLLAVH RCALESPPTS
60 70 80 90 100
QGPPPTVPPP PRVVDKLSLC VAPGKACSPA ASEITGLSTA VLAAHGRQCF
110 120 130 140 150
DDNLANLLLA FLRRQPQPWC LVAHNGDRYD FPLLQAELAM LGLTSALDGA
160 170 180 190 200
FCVDSITALK ALERASSPSE HGPRKSYSLG SIYTRLYGQS PPDSHTAEGD
210 220 230 240 250
VLALLSICQW RPQALLRWVD AHARPFGTIR PMYGVTASAR TKPRPSAVTT
260 270 280 290 300
TAHLATTRNT SPSLGESRGT KDLPPVKDPG ALSREGLLAP LGLLAILTLA
310
VATLYGLSLA TPGE

3 BIOLOGA CELULAR

1. Va de sealizacin celular

TREX1 se encarga de degradar las molculas de DNA de ssADN y ADNdd las cuales son
producto de la actividad transcriptasa inversa. La deficiencia de TREX1 en los pacientes
de Sndrome de Aicardi y LES lleva a una acumulacin de ADN y son detectadas por
GMP-AMP cclica (cGAMP) sintasa (cGAS) que crea cGAMP el cual es un ligando que
estimula la protena de los genes de interfern (STING),los cuales inducen a una
interferonopata, el cual conduce la produccin de interfern de tipo I (IFN) mediante la
activacin de TBK1.IRF3 (factor de regulacin 3 de serina / treonina-protena quinasa

16
TBK1-IF) - \ kappa B (NF - \ kappa B, no se muestra). Es importante mencionar que la
induccin es mediada por IRF3 del INF-I.

Figura 10: Va de sealizacin de TREX1.

2. Interaccin con otras vas celulares


TREX1 tiene interacciones en otras vas celulares como la que podemos ver en esta
imagen, donde el ADN puede entrar en el citoplasma desde el ncleo donde TREX1 se
encarga de degradar al ADN. Si existe una anomala un sensor citoplasmtico va a
estimular la produccin del INF-I.

17
4 GENTICA

Con el paso de los aos la gentica ha tenido grandes avances y esto tiene resultados muy
beneficioso para dichas patologas antes mencionadas, ya que con los estudios realizados en
ratones podemos tener un contexto ms amplio de que sucede si se hacen alteraciones para
curar la enfermedad.
Como se mencion en el apartado de las enfermedades relacionadas con el gen TREX1
existen varios tipos de lupus, pero este estudio clnico trata sobre el lupus pernio la cual es
una forma rara autosomal que es dominante en la patologa LES. Este tiene ms incidencia
en la etapa de la infancia y su alteracin es por la mutacin heterocigota del gen que
codifica la protena TREX1. Se tiene entendido que cuando existe una acumulacin de
ADN en el sistema inmune lleva a cabo una respuesta de INF-I lo cual conlleva
autoinmunidad. Se realiz una investigacin con ratones los cuales tenan deficiencia de
TREX1 a falla circulatoria y algunos otros rganos que son mediados por autoinmunidad.
La va de sealizacin de IFN-I en los ratones con deficiencia puede rescatar este fenotipo
demostrando un papel importante en la activacin del INF-I cuando se lleva a cabo la
autoinmunidad. Esta regulacin positiva de dicho interfern es muy caracterstico de la
encefalopata inflamatoria rara del Sndrome de Aicardi e igual se expresa en LES. En esta
investigacin se bas en analizar la piel y la sangre de cinco pacientes con lupus pernio. En
pacientes con lesiones cutneas se lleg a detectar una alta expresin de los tipos I IFN
myxovirus con resistencia a la protena A y CXCL10. El deterioro del metabolismo del
ADN en los pacientes con lupus pernio que est asociado a TREX1, se presenta desde el
nacimiento, cuando se comienza con las manifestaciones de la enfermedad. Todas estas
observaciones mencionadas se relacionan en consonancia con la conclusin de que las
mutaciones heterocigticas en TREX1 tiene un mayor riesgo de LES. Es por eso que es
muy importante que los clnicos estn alertas de las manifestaciones de lupus pernio en
pacientes con LES. Despus de llevar a cabo varios estudios clnicos se piensa que existe
una patognesis comn de TREX1 con lupus pernio y LES. Para tener ms conocimiento
sobre esta hiptesis que genera muchas preguntas se examinaron los ratones deficientes en
TREX1 que desarrollan una enfermedad auntoinmunolgica sistmica que es dependiente
de INF-I que detectan signos de inflamacin en la piel. La inspeccin macroscpica en los

18
ratones homocigotos TREX1 de aproximadamente 3-8 semanas de edad con dicha
deficiencia revel eritema variable en hasta el 50% de los casos. Las diferencias entre la
penetracin y expresividad o incluso la necesidad de otros factores genticos o ambientales
que estn asociados a la enfermedad pueden explicar la menor tasa de afectacin cutnea en
los ratones heterocigticos que en comparacin con los pacientes de lupus pernio. La capa
de los ratones con deficiencia se muestra menos brillante y densa. Como sabes uno de los
sntomas de lupus es alopecia y fue posible ser observado en dos ratones. El infiltrado
celular drmico se mostr un mayor nmero de clulas presentadoras de Ag positivas de
MHC de clase II, los linfocitos CD3 se localizaron en la epidermis y algo curioso es que
slo aumentaron marginalmente en los ratones con deficiencia en TREX1. En la zona de la
membrana basal fue posible ver una disposicin de los inmunocomplejos (IgG e IgM) y
esto por la tincin inmunoflourescencia. La fuente celular de IFN-I sugiri que las clulas
no hematopoyticas son importantes patgenos en la deficiencia del corazn. Con el
hallazgo de la patologa cutnea en los ratones con deficiencia de TREX1 se asocia con las
vas patognicas del lupus pernio y LES.

Figura 11: (a) La expresin de CXCL10 y la protena de resistencia a los myxovirus A (MxA) en la piel
lesionada y la piel no lesionada de pacientes con lupus pernio asociado a TREX1.

19
Figura 12: (a) Desarrollo de lesiones cutneas espontneas en Trex1 / ratones. WT: tipo salvaje (n 1/4 9);
heterocigoto (n 1/4 9); Homocigoto (n 1/4 19). (b) Piel de ratones deficientes en TREX1 que muestran
lesiones eritematosas cutneas.

5 CLNICA

1. Caractersticas clnicas de LES

El lupus eritematoso sistmico (LES) es un trastorno de enfermedad autoinmune sistmica,


que puede afectar a prcticamente todo el cuerpo. Predominantemente en mujeres jvenes
en edad frtil que, en hombres con una relacin marcada de 10:1. Se puede presentar con
sntomas muy diferentes llegando a imitar a otras patologas como Artritis Reumatoide o la
Esclerosis Mltiple. LES no tiene una causa determinante es por eso que tiene una
patognesis compleja en la cual incluye mltiples factores genticos y ambientales.
Actualmente se estima que hay cinco millones de personas padecen LES en todo el mundo,
sin embargo, se sospecha que existe ms poblacin perjudicada por esta enfermedad. En
Mxico, la incidencia se ha estimado de 1.8 a 7.6 casos por 100 000 habitantes/ao
(Secretara de Salud, 2013). Suele presentarse una vez que se concluy la etapa de la
pubertad, entre los diecisiete aos y treinta y cinco aos; es importante destacar que
ms de la mitad de pacientes diagnosticados con LES sufren daos permanentes en
mltiples sistemas y rganos.

Existe tres tipos de lupus, los cuales son:

20
v Lupus eritematoso discoide: Se limita a daar la piel. Se aprecia en forma de
ronchas que se localizan en la cara, cuello y piel del cuerpo cabelludo.
v Lupus secundario: Es causado por el uso de algunos medicamentos, los
cuales son hidralacina (utilizada en el tratamiento de hipertensin arterial), la
procaminaida (utilizada en tratamientos de arritmias) y la isoniacida
(Utilizada para tratar la tuberculosis). Es ms comn en hombres.
v Lupus neonatal: Es un tipo de trastorno muy poco habitual que afecta a bebs
de mujeres con lupus aunque la mayora de los hijos de madres lpicas son
relativamente escasos.
v Lupus eritematoso sistmico: Es el tipo de lupus ms comn, el cual puede
ser de dos tipos: leve o severo.

2. Manifestaciones clnicas

El LES ataca y afecta a las clulas, tejidos y rganos


sanos. Daando articulaciones, piel, corazn,
riones, pulmones, vasos sanguneos y cerebro. LES
es el ms comn y muy dificil de diagnosticar,
como antes mencionado se confunde con otros
padecimientos y adems cada peciente muestra
diferentes sintomas y singnos, sin embargo los
siguientes sntomas mencionados son los ms
habituales para detectar este malestar.

v Cansancio
v Prdida de peso Figura 13: Se representan algunas de los sntomas ms
frecuentes de LES.
v Dolor e inflamacin de articulaciones
v Erupcin de piel de mejillas y nariz
v Dolor de los msculos
v Fiebre inexplicable

21
v Dolor de pecho al respirar profundamente
v Prdida de cabello
v Hinchazn de las glndulas
v Hinchazn en las piernas o alrededor de los ojos
v lceras en la boca
v Hinchazn de las manos

Las manifestaciones clnicas musculo esquelticas ms frecuentes son artralgia y


mialgia aproximadamente el 95% de los pacientes son afectados por ellas. Las
manifestaciones cutneas ms habituales son foto sensibilidad que se presentan en
un 70% de los enfermos de lupus y est aparicin de eritema malar y discoide son
inflamatorias; en las manifestaciones renales prevalece la nefritis la cual es la
manifestacin ms grave de LES, aunque existen otras manifestaciones las cuales
son hematolgicas, neurolgicas, neuropsiquitricas, cardacas, pulmonares y
oculares.

Algunas de las complicaciones ms graves que comprende los sistemas y rganos


son:

v Nefritis lpica
v Hipertensin pulmonar
v Miocarditis
v Enfermedad arterial coronaria
v Inflamacin del sistema nervioso y del cerebro
v Inflamacin de los vasos sanguneos del cerebro u otras partes del cuerpo.

Es importante sealar que los pacientes con lupus tendrn una enfermedad relativamente
leve en la cual nunca amenaza a un rgano que sostiene la vida y en otras causas los
pacientes progresarn rpidamente una enfermedad potencialmente mortal.

El diagnstico de LES se establece cuando el paciente cuenta con la presencia de al menos


cuatro de los once criterios establecidos por el Colegio Americano de Reumatologa (ACR)

22
es importante saber que se deben de excluir los diagnsticos
razonables.

Para diagnosticar el lupus se debe se realizar una exploracin


para buscar seales de inflamacin, dolor, calor, enrojecimiento
hinchazn y prdida de la funcin en un sitio especifico en el
cuerpo. Es importante saber que la inflamacin no solo puede
ser externa como en la piel, si no interna como por ejemplo en
los riones, corazn o pulmones. Los sntomas pueden ser
confusos, aparecer o desaparecer hasta pueden cambiar. Para
realizar la deteccin de las condiciones en el cuerpo del
paciente se requiere la utilizacin de variedades de pruebas de Figura 14: Criterios del ACR para la

laboratorio. No obstante, estos resultados de las pruebas no son clasificacin del LES.

definitivos, ya que como pueden dar un s o no y esto es porque en si no hay una


prueba que determine completamente si una persona padece de lupus, los resultados de los
anlisis que muestran padecimiento de lupus al igual pueden ser debido a otra patologa
otro caso puede ser porque los resultados varan segn el laboratorio.

Algunos laboratorios que se mandan hacer son anlisis de orina, o en casos como cuando el
paciente diagnosticado de lupus tiene complicaciones de nefritis lpica se realiza ecografa
se recomienda para evaluar el tamao y estructura del rin. Al igual se realiza una biopsia
renal. Por lo mismo, los estudios de investigacin se establecen en la gentica para
comprender que otros genes estn implicados en la susceptibilidad o genes que estn
comprometidos en el desarrollo de lupus, los biomarcadores que se localizan en las clulas
o tejidos que comprometen la produccin de los brotes de la enfermedad.

3. Tratamiento del LES

Para el tratamiento es diferentes segn el grado de lupus en el paciente, a continuacin, se


describirn diversos tipos de tratamientos para el lupus eritematoso sistmico.

5.3.1 Medidas higinico sanitarias

Como se ha mencionado antes, dependiendo de la gravedad de lupus es el tratamiento que

23
se va a administrar al paciente. Aunque existen medidas generales para los pacientes con
LES las cuales son, el uso de protectores solares, el control diettico, realizar ejercicio
fsico, evitar el consumo de tabaco y sobre todo las situaciones de estrs.

5.3.2 Farmacoterapia

En la actualidad no se cuenta con un tratamiento especfico y definitivo para el tratamiento


de LES, si no sintomtico para las manifestaciones de la enfermedad, pero no se establece
uno a lo que el tratamiento es flexible para adaptarse a la situacin clnica del paciente para
sobre todo tener beneficios y no perjudicar ms al paciente.

Los frmacos ms utilizados en el tratamiento del lupus son los antiinflamatorios no


esteroideos (AINE), glucocorticoides, antipaldicos, inmunosupresores y las terapias
biolgicas. Se describirn cada tratamiento antes mencionado.

5.3.2.1 Antinflamatorios no esteroideos (AINE)

AINE se utilizan principalmente cuando el tratamiento es sintomtico de las


manifestaciones musculo esquelticas del lupus, fiebre y serositis, pero es importante
mencionar que solo se administran durante tiempos en casos con poco riesgo de
complicaciones y hay que evaluar los acontecimientos adversos digestivos, renales y
cardiovasculares, pero sobre todo limitarse a no usarlos cuando ocurre una afectacin renal.

5.3.2.2 Glucocorticoides

Estos frmacos han constituidos durante muchos aos la base del tratamiento del lupus ya
que, debido a su capacidad antiinflamatoria e inmunosupresora, es por eso que en la
actualidad sigue siendo el tratamiento con ms importancia y efecto en los brotes agudos de
este trastorno. Los glucocorticoides ms habituales en el tratamiento de personas con LES
son prednisona y la Mpred. Cuando se mantiene el tratamiento por un largo periodo tiene
como consecuencias la osteoporosis, sndrome de Cushing, diabetes, alto ndice para
producir infecciones, incremento de peso, cataratas y glaucoma; es por eso que se debe
tener un control limitado en el consumo de este frmaco. Es por eso que se recomienda el
consumo de una dosis menor de 5 mg de prednisona (o equivalente) y detener el
tratamiento lo antes posible. Pero cuando se administra en paciente con una enfermedad de

24
LES grave debe de ser en una cantidad de dosis altas, frecuentemente de 1mg/kg/da de
prednisona (o equivalente). Desafortunadamente el potencial txico de los glucocorticoides
a corto y largo plazo es enorme y esto condiciona al paciente de forma muy significativa su
evolucin de LES.

5.3.2.3 Antipaldicos

En la actualidad se recomienda comenzar el tratamiento con antipaldicos una vez que se


tiene el diagnstico. La cloroquina e hidroxicloroquina son los frmacos de eleccin para la
mayora de los pacientes con LES. La dosis ptima de hidroxicloroquina no es definida
pero habitualmente es de 200-400 mg/da.

5.3.2.4 Inmunosupresores

Cuando los pacientes con tratamiento de antipaldicos, glucocorticoides y los pacientes que
no se puede reducir la dosis de esteroides se recomienda el uso de los frmacos
inmunosupresores, esto lo aconseja la liga europea contra el reumatismo (EULAR).

Los frmacos inmunosupresores para LES son ciclofasmida, micofenolato de mofetilo,


azatioprina y metotrexat.

5.3.2.5 Clicofosfamida

La clicofosfamida es una agente alquilante el cual se usa en casos de LES con afectacin
orgnica grave, como nefropata lpica, vasculitis cerebral o hemorragia alveolar. Cabe
mencionar que este frmaco se utiliza a largo plazo en caso de nefritis lpica. La dosis
habitual de clicofosfamida en pacientes con LES es de 750 mg/m2/mes por infusin
intravenosa durante 6 meses. Aunque se debe de tener un control limitado por su toxicidad
ya que tiene como consecuencias cistitis hemorrgica, mielo supresin, aumento del riesgo
de neoplasias e infertilidad.

5.3.2.6 Micofenolato de mofetilo

Es un inhibidor de la sntesis de DNA esto evita la proliferacin de los linfocitos B y T. El


MMF se recomienda a los pacientes con nefropata lpica en perodos a corto y medio
plazos. La dosis inicial de MMF es de 1 g/da por va oral esto debe ser en dos tomas y se

25
debe aumentar sucesivamente en dos semanas hasta que sea de 2-2.5 g/da esto debe ser en
dos o tres tomas diaria.

5.3.2.7 Azatioprina

La azatioprina es un anlogo de la purina la cual inhibe la sntesis de DNA y por siguiente a


la proliferacin linfocitaria. Se emplea en casos de anemia hemoltica grave y
trombocitopenia. La dosis de 1.5 2 mg/kg/da. Sus consecuencias van desde una diarrea,
nuseas, vmitos, lceras orales, epigastralgias.

5.3.2.8 Metotrexato

El metotrexato es un anlogo del cido flico el cual inhibe la sntesis de purinas y como
siguiente del DNA y RNA; es til para el tratamiento de los pacientes que no cuentan con
afectaciones orgnicas o manifestaciones cutneas o artritis que se asocian al LES. La dosis
habitual es de 7.5 25 mg/semana por va oral o intramuscular, pero cabe mencionar que es
recomendable asociarlo con la administracin de 5mg /semana de cido flico por va oral
eso s, con un da de diferencia entre los dos.

5.3.3 Terapias biolgicas

5.3.3.1 Belimumab

Es el primer agento biolgico satisfactoriamente aprobado para el uso del lupus eritematoso
sistmico. Su aprobacin es basada en dos ECA. En estos estudios fue posible realizarlos
con pacientes afectados en el rin y en el sistema nervioso central. El Belimumab es un
anticuerpo monoclonal humano que solo se une especficamente a la forma soluble de la
protena estimuladora de los linfocitos B humana (BLyS), la cual es una citoquina clave en
la supervivencia y diferenciacin celular de los linfocitos B, esta es sobre expresada en los
pacientes con LES la cual se encarga de bloquear la unin con su respectivo receptor en las
clulas B. La dosis recomendada de este frmaco es de 10 mg/kg los das 0, 14 y 28 y
despus en intervalos de 4 semanas. Cabe mencionar que si despus de un periodo de 6
meses con este tratamiento y no se tienen resultados favorables se tiene que valorar si es
mejor interrumpir el tratamiento.

26
5.3.3.2 Rituximab

Al igual es un anticuerpo quimrico el cual se une al antgeno DC20 el cual solo es


expresado por los linfocitos. A pesar de que Rituximab no tiene indicacin de LES se han
estado haciendo estudios, pero han salido negativos. Aun as, la dosis en los pacientes con
LES no est detenida en los ensayos se administr una dosis de 1 g los das 1 y 15 eso s,
repitiendo el ciclo cada 24 semana. Las reacciones son por infusin grave, leuco
encefalopata e infecciones oportunistas.

5.3.4 Tratamientos emergentes

En la actualidad gracias a los grandes conocimientos de las bases moleculares del LES se
estn llevando a cabo muchos estudios de nuevos tratamientos dirigidos a las dianas
moleculares que son claves en la patognesis del LES. Hay dos molculas (abatacept y
atacicept) que estn en diferentes fases de ensayo clnico.

5.3.4.1 Abatacept

Es una protena de fusin compuesta por una inmunoglobina fusionada al dominio


extracelular del antgeno citotxico de linfocito T CTLA-4 una molcula que es capaz de
ligarse con la protena B7. Al igual es un coestimulador de las clulas T. Fue desarrollado
por la firma Bristol-Myers-Squibb autorizado en EUA y es utilizado en el tratamiento de la
enfermedad artritis reumatoide pero solo se usa en casos de respuesta inadecuada a la
terapia anti-TNF .

5.3.4.2 Atacicept

Esta es una protena de fusin recombinante encargada de inhibir a las clulas B as es


como suprime la enfermedad autoinmune. Combina el sitio de dos citoquinas (BLyS y
ligando inducido por la proliferacin (APRIL)) las cuales se encargan de realizar la
maduracin, funcin y supervivencia de las clulas B con la regin constante de la
inmunoglobina. Bloquea la activacin de las clulas B por el miembro 13B del receptor del
TNF (la cual se encuentra en la superficie de las clulas B). Igual bloquea la unin de BLyS
y APRIL.

27
5.3.5 Tratamientos adyuvantes

Una vez que s que se administra el primer frmaco estos se encargan de complementar su
accin. Para administrar tratamientos adyuvantes se debe de tener en cuenta el primer
frmaco administrado y situacin clnica del paciente, pero se puede considerar el uso de
cido acetilsaliclico a dosis bajas de calcio y vitamina D, al igual bisfosfonatos, estatinas y
antihipertensivos. Al contrario, en el caso de los estrgenos antes de utilizarlos en el
paciente se debe de realizar una evaluacin de los posibles riesgos asociados.

4. Patogenia de Lupus Eritematoso Sistmico

No se conoce realmente los mecanismos patognicos del LES, pero se han implicado
factores de predisposicin que alteraran al sistema inmune innato y al adquirido esto dara
lugar a la prdida de la tolerancia inmunolgica. Los polimorfismos gnicos dbiles
aumentan el riesgo de LES, lo genes ms susceptibles son los del completo principal de
histocompatibilidad de clase II (HLA-II), la cascada del complemento (ITGAM), la
activacin de clulas B (FCGR2A), los componentes de la va de sealizacin del INF-I
(IRF5, IRAK, TREX1 y TNFAIP3), las protenas reguladores de la transduccin de seales
en clulas B y (BLK, BANK1, PTPN22, PDCD1 y CTLA4) y otros HLA, STAT4, ETS1,
ITGAM, IRF5, WDFY4, BANK1, FCGR2A y PTPN22 son los que han demostrado ms
asociacin. En la poblacin mexicana los genes que han demostrado ms asociacin a LES
son STAT4, ITGAM, IRF5 y PTPN22

Cuando se realizan las interacciones entre los genes y ambiente se generan respuestas
transformadas las cuales forman auto anticuerpos patgenos y complejos inmunitarios que
se depositan en el tejido, estos activan el complemente, los cuales causan inflamacin y con
el paso del tiempo se conduce el dao orgnico irreversible.

5. IFN-1 en la patogenia del LES

Existen al menos 13 genes que codifican para el IFN y se unen a dos receptores que son
IFNR1 e IFNR2 e inician la ruta de las quinasas JAK / STAT de tal modo que se encargan
de estimular la transcripcin de varios genes. El principal productor de IFN-I en nuestro
organismo son las clulas dendrticas plasmocitoides (pDCs), quevproducen IFN como

28
respuesta al reconocimiento de componentes vricos por los receptores TLRs : TLR7 y
TLR9. Estos receptores al igual reconocen ICs que son formados por ADN o ARN y Ac.
Las pDCs participan en las respuestas inmunes innata y adaptiva. Su frecuencia se
encuentra disminuida hasta 100 veces en la sangre de pacientes con LES y esto se ha
interpretado debido a su infiltracin en los tejidos inflamatorios como pueden ser los
riones y la piel. Tambin se producen IFN-I los linfocitos B. La familia de los TLRs est
compuesta por 10 miembros los cuales se encargan de reconocer patrones moleculares que
son caractersticos de patgenos: ARNdc, LPS, protenas flagelares y lipopptidos,
receptores TLR7 y TLR9 , ARNcs , ADNcs, entre otros. Se expresan en pDCs y linfocitos
B. La acumulacin de ICs por el aumento de la apoptosis y los defectos en la eliminacin
de las clulas apoptticas en la sangre de pacientes de LES esto unido a anomalas en los
mecanismos de tolerancia inmunolgica. Una segunda posibilidad es por medio de una
infeccin vrica que desencadene l LES u por las anomalas en las protenas de la va de
sealizacin de INF-I. IFN con ayuda de IL6 realiza la diferenciacin de los linfocitos B
auto reactivos en las clulas secretoras de Ac. Con el aumento de la apoptosis y produccin
de Ac promueven que se realice la formacin de ICs y al mismo tiempo estimula la
produccin de IFN por la pDCs. Una vez terminada la internalizacin los ICs son
reconocidos por los TLR7 y TLR9 en los endosomas y se activa la cascada de IFN. Algo
incgnito en los pacientes con LES es por qu no se agota la produccin de IFN puede ser
por los niveles altos de IFN lleva acabo una reduccin en el nmero o en activacin
anormal de los linfocitos T reguladores y las clulas NK. As se permite tener activadas las
clulas T y B auto reactivas.

IFN, sus receptores y las vas de sealizacin activadas. Los tres tipos de interferones se
representan. Todas las vas de sealizacin representadas dependen de la fosforilacin y
dimerizacin de STATs.

29
Figura 15: Esquema de los tres tipos de INF, receptoras y vas de sealizacin dependiendo de la
fosforilacin y dimerizacin de STAT.

La va del IFN- est fuertemente ligada a la patognesis del LES, tanto biolgica como
genticamente. Adems, TREX1, un gen que codifica la protena implicada en la
degradacin del ADN mellado, ha sido asociado con la susceptibilidad de SLE.166
Adems, TREX1, un gen que codifica la protena implicada en la degradacin del ADN
cortado, Se ha asociado con susceptibilidad al LES.166 Se propone que la reduccin del
aclaramiento apopttico y, por tanto, la disponibilidad de auto antgenos en un formato
inmunognico para la presentacin de antgenos y la produccin no controlada de IFN por
los DC pueden mediar en la patognesis y mantenimiento del LES.

Genes implicados con TREX1 en LES

La deficiencia en TREX1 se relaciona estrechamente con el desarrollo de patologas


autoinmunes las cuales en un principio se realizaron investigaciones con ratones y ahora
con humanos. La primera patologa relacionada fue Sndrome de Aicardi, aunque igual se
relaciona con los polimorfismos de TREX1 en la enfermedad de lupus eritematoso
sistmico.

En la poblacin mexicano no hay gran prevalencia en los estudios relacionados con el


genmica del LES, a continuacin, se explicarn algunos de estos y los genes candidatos
con ms prevalencia en LES adems de TREX1.

30
5.5.1 GEN HLA

Es uno de los genes con ms susceptibilidad, ya que tiene un


papel fundamental en la regulacin de la respuesta inmune.

5.5.2 GEN IRF5

El gen IRF5 fue de los primeros en reportar asociacin con el


lupus eritematoso sistmico. Ente gen en parte de la familia de
los factores de transcripcin de los INF-I los cuales regulan las
respuestas inmune e inflamatoria mediante la induccin de
citosinas pro inflamatorias como lo es el TNF, IL12, IL6 ya
que su sobreexpresin es una caracterstica importante del
LES.

5.5.3 GEN PDCP1


El gen PDCP1 codifica para un receptor inmuno-inhinidor Figura 16: Genes candidatos con alta
perteneciente a la familia B7/CD28. Tiene un papel importante evidencia en asociacin con LES.
en el mantenimiento de la tolerancia inmune perifrica.

5.5.4 GEN PTPN22

Este gen se encarga de codificar a la protena LYP la cual se une mediante un dominio rico
en prolina al dominio SH3 de la cinasa Csk. Y su funcin es inhibir la cascada de
sealizacin del receptor de Ag de las clulas T. El SNP PTPN22 1858C/T que est
asociado con LES conduce a la sustitucin de arginina por un triptfano en el codn 620.

5.5.5 GEN ITGAM

Este gen se encarga de codificar integrina -M que dimeriza con la integrina -2 formando
el receptor del C3b. Esta principalmente involucrado en la activacin de leucocitos,
adhesin de monocitos, macrfagos, y granulocitos. Los pacientes con LES y que este se
localice con altos niveles de ITGAM se relaciona con dao endotelial.

5.5.6 GEN TLR7

31
Este gen se relaciona a LES, pero prevalece en nios mexicanos, se codifica para un
receptor involucrado en el reconocimiento de ARDcs.

5.5.7 GEN NFR2

Codifica un factor de transcripcin el cual se expresa en respuesta a agentes antioxidantes.


Segn estudios sugieren que cuando se activa este gen se protege contra trastornos como
cncer, asma, LES, entre otros.

5.5.8 GEN STAT4

Este gen se encarga de codificar un factor de transcripcin de la familia STAT. Su


susceptibilidad con LES se ha descrito por medio de estudios de ligamiento.

5.5.9 GEN BANK1

Se encarga de codificar la protena adaptadora de clulas B la cual controla la interaccin


entre la quinada de tirosina LYN. La quinasa de tirosina LYN regula las clulas B y las
inhibe por medio de la fosforilacin del receptor CD22. Esta funcin propone que las
variantes que tiene algo en comn con LES pueden aumentar el riesgo de sufrir la
enfermedad al alterar el umbral de activacin de estas clulas B.

Estos son de los genes ms susceptibles a LES, sin embargo, TREX1 tiene un lugar
importante en la susceptibilidad de LES ya que tiene debido a unos ltimos resultados de
un estudio se logr identificar una funcin an desconocida como regulador negativo de la
activacin inflamatoria de los macrfagos, es decir, contribuyen en el proceso inflamatorio
de LES. Ya que los macrfagos exhiben una anomala en la fagocitosis de las clulas
apoptticas y como consecuencia se ve afectado un mecanismo para la resolucin de la
inflamacin. Como ya se ha mencionado antes que este gen (TREX1) degrada rpidamente
el ADN que se encuentra daado en las clulas apoptticas as evitando la activacin
inadecuada del sistema inmune tambin degrada ADNcs que es derivado de virus y retro
elementos endgenos as reduciendo la respuesta del INF-I. Cuando se acumula en el sitio
intracelular inapropiadamente ADN monocatenario conduce a una respuesta de IFN-I que
esto tendr como siguiente la autoinmunidad.

32
Figura 17: Se muestran en esta tabla los defectos monognicos que estn asociados a LES.

Como se puede observar en la tabla cuando existe una mutacin interfenopata en TREX1 el
mecanismo comienza a actuar generando un aumento de INF- causando mltiples efectos
en el sistema inmunitario como son la diferenciacin de linfocitos B a clulas plasmticas
que son las productoras de Ac, activacin de las clulas NK, defectos en la activacin de
los linfocitos T reguladores y sobre todo la maduracin de las DC. Todo esto perpeta el
proceso autoinmunitario.

Figura 18: Gen TREX1 y su susceptibilidad en LES.

En la siguiente tabla se valorarn las variantes asociadas de TREX1 con LES.

33
Fenotipo Herencia Localizacin Cambio de
clnico genmica protenas

AGS + LES Recesivo / posiblemente 48,508,344 p.Arg97His


dominante en LES
AGS + LES Recesivo / posiblemente 48,508,395 p.Arg114His
dominante en LES
LES Dominante en LES 48,508,437 p.Arg128His
LES Dominante en LES 48,508,527 p.Ala158Val
LES Dominante en LES 48,508,733 p.Gly227Ser

LES Dominante en LES 48,508,774 p.Arg240Ser


LES Dominante en LES 48,508,793 p.Ala247Pro
LES Dominante en LES 48,508,923 p.Pro290Leu
LES Dominante en LES 48,508,968 p.Tyr305Cys
LES Dominante en LES 48,508,866 p.Asp272Argfs*6

Puesto que como se menciona en la tabla de arriba las variaciones asociados tiene que ver
con Arg, Ala, Gly, Pro, Tyr y en varios estudios clnicos se han asociado a las variaciones
de TREX1 Asp18 Asp 200 con trastornos del lupus. La enfermedad de LES como
consecuencia de una mutacin en un ADN que es codificada por TREX1 es muy raro y
muy escaso el porcentaje que se tiene en la actualidad ya que an estn en proceso varios
estudios respectos a la protena y al gen. Ya que cuando se indican variaciones en LYN que
confieren proteccin de manifestaciones hematolgicas por presencia de ciertos Ac, la
asociacin de INF-alfa y trastornos neurolgicos en pacientes con mutacin en TREX1
tiene mayor conduccin su comprensin.

6 CONCLUSIN
Como resultado de la investigacin sobre la protena TREX1, me es posible concluir que
tiene un papel muy influyente en la patologa de lupus eritematoso sistmico. Durante
varios aos se ha llevado una extensa indagacin sobre cmo afecta el gen de la protena, el
cual es el mismo nombre, en los ratones y humanos. La protena TREX1 codificada como
sabemos tiene un papel muy importante en la reparacin del ADN e igual en la correccin
de la polimerasa de ADN. Su ubicacin subcelular prevalece en el ncleo, citoplasma-

34
citosol, y al igual en el retculo endoplsmico, eso si, la especificidad del tejido es detectada
en hgado, timo, bazo, cerebro, corazn, intestino delgado, tejido linfopoytico y en las
placas de peyer pero es importante mencionar que los sitios donde tiene ms prevalencia es
cerebro, corazn y tejido linfopoytico. Su estructura es una parte fundamental ya que es un
homodmero el cual tiene dominios con hojas beta y alfa. En su centro se pueden observar
sus cofactores los cuales son iones de magnesio y un nucletido de dTMP. Igual que tiene 4
aminocidos conservados como Asp18, Glu20, Asp130 y Asp 200 que son unidos por los
cofactores antes mencionados. Estos son indispensables conocer ya que son mutaciones que
se asocian al gen y pueden tener como resultado un trastorno relaciona con LES. En mi
opinin esta protena es muy importante ya que tiene una funcin esencial pero cuando
existe una anomala en su gen desencadena una serie de enfermedades como los son el
Sndrome de Aicardi, Vasculopata retiniana con leuco distrofia cerebral, Lupus pernio y en
el que estoy basando mi ensayo lupus eritematoso sistmico.

El lupus eritematoso sistmico es una enfermedad mortal ya que daa a los tejidos/sistemas
sanos del organismo generando un fin de trastornos en el paciente diagnosticado de esta
enfermedad. Es por eso que los sntomas no son equivalentes para todos los afectados ya
que cada uno responde segn su sistema inmune puesto que puede tener daos menores o
en algunas ocasiones severos. El diagnstico de LES no es fcil, por lo mismo antes
mencionado, por lo que se realizan mltiples anlisis como genticos hasta biopsia renal.
De igual forma el tratamiento es dependiendo de las necesidades del paciente. As que, la
implicacin mdica tiene una gran incidencia para poder detectar la patogenia de LES. Es
muy extrao que por una mutacin en el gen TREX1 se detecte LES, sin embargo, cuando
esta anomala se asocia con otras patogenias es mucho ms fcil detectar esta enfermedad.
Muchos estudios clnicos siguen en proceso para poder tener ms resultados acerca de
cmo interfiere la mutacin de dicho gen en la enfermedad lupus eritematoso sistmico.

35
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37
8 ANEXOS

ACR Colegio Americano de Reumatologa


ADN cido desoxirribonucleico
ADNdc cido desoxirribonucleico doble cadena
ADNcs cido desoxirribonucleico de cadena simple
AINE Antinflamatorios no esteroideos
Ac Anticuerpo
Ag Antgeno
Ala Alanina
ANP32A Acidic (leucine-rich) nuclear phosphoprotein 32 family, member A
APEX1 Apurinic/Apyrimidinic Endodeoxyribonuclease 1
APRIL Ligando inducido por la proliferacin
Arg Arginina
ARN cido ribonucleico
BANK1 Protena adaptadora de clulas B con repeticiones de ankirina
BLyS Estimulador de linfocitos B (siglas en ingls)
C1q Sistema del complemento
C3 Componente del complemento
C3b Receptor del complemento 3
DC Clula dendrtica
DL Desequilibrio de ligamento
EULAR Liga europea contra el reumatismo
FcR Receptor de unin con Fc de la inmunoglobulina
HLA Antgeno leucoctico humano
HMGB2 High Mobility Group Box 2
INF- Interferon alfa
IFN- Interferon beta
IFN-I Interfern de tipo I
IL Interlucina
INF- Interferon gamma
IRF5 Factor regulador de IFN 5
Gly Glicerina
JAK Janus kinasa
LES Lupus Eritematoso Sistmico
LYN La quinasa de tirosina
LPS Lipolisacrido
MCP Protena quimiotaxina de monocito
MMF Micofenolato de mofetilo
NK Natural killer
NME1 Nucleoside diphosphate kinase A
NFR2 Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2
PCR Cadena de la polimerasa (Polymerase chain reaction)
pDCs Clulas dendrticas plasmocitoides
PDCP1 Gen 1 de muerte cellular programada

38
Pro Prolina
PTPN Fosfatasa de fosfotirosina
PTPN22 Proten tirosn fosfatasa no receptor 22
STAT Transductor de seal y activador de la transcripcin
STING Stimulator of interferon genes
SNP Single nucleotide polymorphisms
SNC Sistema nervioso central
TCERG1 Transcription Elongation Regulator 1
TLR Receptores tipo toll (Toll like receptors)
TLR7 Toll-like receptor 7
TLR9 Toll-like receptor 9
TREX1 Exonucleasa 3 reparadora 1(en ingls, Three-prime repair exonuclease 1)
Tyr Tirosina
TNF Factor de necrosis tumoral

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