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Hiperdesoxicorticosteronismo

A. Hiperplasia suprarrenal congnita La hiperplasia suprarrenal congnita (CAH) se origina por

defectos enzimticos en la esteroidognesis suprarrenal que dan lugar a secrecin deficiente de
cortisol (captulo 14). La falta de efecto inhibidor por el cortisol sobre el hipotlamo y la hipfisis
produce una acumulacin de precursores de cortisol impulsada por ACTH en posicin proximal a la
deficiencia enzimtica. Una deficiencia de 11-hidroxilasa (CYP11B) o 17- hidroxilasa (CYP17)
causa hipertensin e hipopotasemia debido a hipersecrecin del mineralocorticoide DOC. El efecto
mineralocorticoide de las concentraciones circulantes aumentadas de DOC tambin disminuye la
PRA y la secrecin de aldosterona. Estos defectos tienen herencia autosmica recesiva, y
tpicamente se diagnostican durante la niez. Empero, se ha mostrado que los defectos enzimticos
parciales causan hipersecrecin en adultos.

a. Deficiencia de 11-hidroxilasa. Alrededor de 5% de los casos de CAH se debe a deficiencia de

11-hidroxilasa; la prevalencia en caucsicos es de 1 en 100 000. Se han descrito ms de 40
mutaciones en CYP11B1, el gen que codifica para la 11-hidroxilasa. Hay prevalencia aumentada
entre judos sefarditas de Marruecos, lo cual es sugestivo de un efecto de fundador. La conversin
alterada de DOC en corticosterona da por resultado concentraciones altas de DOC, 11-desoxicortisol
y andrgenos suprarrenales (captulo 14). Las mujeres manifiestan esta carencia durante la lactancia
o la niez con hipertensin, hipopotasemia, acn, hirsutismo y virilizacin. Los varones presentan
seudopubertad precoz. Alrededor de dos terceras partes de los pacientes tiene hipertensin leve a
moderada. Las cifras notoriamente aumentadas de DOC, 11-desoxicortisol y andrgenos
suprarrenales confirman el diagnstico. El reemplazo de glucocorticoide normaliza las
anormalidades de esteroides y la hipertensin.

b. Deficiencia de 17-hidroxilasa. La deficiencia de 17- hidroxilasa es una causa rara de CAH. La

17-hidroxilasa es esencial para la sntesis de cortisol y de hormonas gonadales, y la deficiencia da
por resultado produccin disminuida de cortisol y hormonas sexuales. Los varones 46,XY genticos
se presentan con seudohermafroditismo o como mujeres fenotpicas, y las mujeres 46,XX se
presentan con amenorrea primaria. Por ende, una persona con esta forma de CAH puede no llegar
a la atencin mdica sino hasta la pubertad. Los pacientes se presentan con proporciones y aspecto
eunucoides. Los datos bioqumicos comprenden concentraciones plasmticas bajas de andrgenos
suprarrenales, 17-hidroxiprogesterona y cortisol. Las concentraciones plasmticas de DOC,
corticosterona y 18-hidroxicorticosterona (todas producidas en la zona fasciculada) estn
aumentadas. La aldosterona (producida en la zona glomerulosa) y la PRA estn suprimidas. Aunque
es raro, hay aumento de la prevalencia entre menonitas holandeses. Al igual que con la deficiencia
de 11-hidroxilasa, el reemplazo de glucocorticoide normaliza las anormalidades de esteroides y la
hipertensin.

B. Tumor productor de desoxicorticosterona Los tumores suprarrenales productores de DOC por

lo general son grandes y malignos. Algunos de ellos secretan andrgenos y estrgenos adems de
DOC, lo que puede causar virilizacin en mujeres y feminizacin en varones. Una concentracin
plasmtica alta de DOC o urinaria de tetrahidrodesoxicorticosterona, y un tumor suprarrenal grande
observado en la CT, confirman el diagnstico. La secrecin de aldosterona en estos pacientes suele
estar suprimida. El tratamiento ptimo es la extirpacin quirrgica completa.

C. Resistencia primaria al cortisol La secrecin de cortisol y las concentraciones plasmticas de

cortisol, aumentadas, sin evidencia de sndrome de Cushing, se encuentran en pacientes con
resistencia primaria al cortisol (o resistencia a glucocorticoide), un raro sndrome familiar. La
resistencia a cortisol lleva a incrementos de la secrecin de ACTH que, a su vez, aumenta la
produccin suprarrenal de esteroide. El sndrome se caracteriza por alcalosis hipopotasmica,
hipertensin, concentracin plasmtica aumentada de DOC, as como de cortisol, e incremento de
la secrecin de andrgeno suprarrenal. La hipertensin y la hipopotasemia probablemente se deben
a los efectos combinados de la DOC excesiva y el acceso aumentado de cortisol al receptor de
mineralocorticoide (tasas altas de produccin de cortisol que abruman la actividad de 11-
hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 [11-HSD2]). La resistencia primaria al cortisol se origina por
defectos de receptores de glucocorticoide y el montaje del complejo de esteroide-receptor. El
tratamiento de la hipertensin dependiente de mineralocorticoide es el bloqueo del receptor de
mineralocorticoide con un antagonista de receptor de mineralocorticoide o supresin de la secrecin
de ACTH con dexametasona.
WILLIAMS
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA
La HSC abarca un grupo de trastornos autosmicos recesivos causados por una biosntesis deficitaria de corticoides
suprarrenales. 370,371 Se debe a defectos de una de las enzimas esteroidgenas de la biosntesis de cortisol o del factor
donador de electrones POR. La hiperplasia suprarrenal congnita lipoide, causada por una deficiencia de StAR, que afecta a
la captacin mitocondrial de colesterol, es un subtipo de ese complejo con una caracterstica singular: la acumulacin de
lpidos, que causa la destruccin celular. En todos estos casos disminuye la inhibicin por retroalimentacin negativa del
cortisol y, segn la va esteroidgena daada, se altera la secrecin suprarrenal de mineralocorticoides y de andrgenos
(tabla 15-22).
La deficiencia de la aldosterona sintasa no modifica la biosntesis de glucocorticoides ni induce una hiperplasia
suprarrenal, pero se ha agrupado tradicionalmente dentro de este complejo. Todas las formas de HSC representan un
espectro continuo, que va desde variantes graves causadas por defectos con una prdida completa de la funcin hasta otras
ms leves, en las que las protenas defectuosas poseen una actividad residual parcial.

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Del 90 al 95% de las HSC se deben a una deficiencia de 21-hidroxilasa. Su incidencia en las sociedades occidentales vara
entre 1 por 10.000 y 1 por 15.000 partos vivos, pero en algunas comunidades puede resultar mucho ms alta (p. ej., 1 por
300 en las poblaciones inuit de Alaska). La HSC no clsica es ms frecuente y su incidencia vara entre 1 por 500 y 1 por
1.000 partos vivos. El trastorno se debe a la conversin defectuosa de la 17-OHP en 11-desoxicortisol. La menor biosntesis
de cortisol origina una menor retroalimentacin negativa y una mayor secrecin de ACTH; en consecuencia, se produce un
exceso de andrgenos suprarrenales (fig. 15-34). El 75% de los enfermos manifiestan una deficiencia clnica franca de
mineralocorticoides por la incapacidad para transformar suficiente progesterona en DOCA en la ZG. En clnica se conocen
algunas variantes de la deficiencia de 21-hidroxilasa (tabla 15-23).

Forma virilizante simple

En la forma virilizante simple de la deficiencia de 21-hidroxilasa, la mayor estimulacin de la secrecin suprarrenal de
andrgenos por la ACTH dentro del tero determina una virilizacin del feto femenino afectado. Dependiendo de la
gravedad, puede observarse un aumento de tamao del cltoris, la fusin de los labios genitales y la aparicin de un seno
urogenital que explican la ambigedad sexual al nacer e incluso la asignacin equivocada del sexo. El fenotipo de los varones
es normal al nacer y cabe el riesgo de que no se diagnostique el trastorno; esto explica la razn sesgada de femineidad de
la HSC con virilizacin simple durante el cribado preneonatal. Estos pacientes pueden manifestar signos de seudopubertad
precoz en la primera infancia, del tipo de precocidad sexual, aparicin de vello pbico o aceleracin del crecimiento por el
exceso prematuro de andrgenos. Si no se trata, este estado estimula el cierre prematuro de las epfisis, y la talla final del
adulto acaba siempre baja.

Forma con prdida de sales

El 75% de los pacientes de ambos sexos con la forma de deficiencia de 21-hidroxilasa con prdida de sales muestran,
asimismo, una deficiencia concomitante de aldosterona con repercusin clnica. Aparte de los rasgos descritos, los recin
nacidos suelen presentar, pasadas las primeras 2 semanas de vida, una crisis con prdida de sales e hipotensin. Los signos
y sntomas clnicos de la prdida de sales comprenden mala alimentacin, vmitos, fallo de crecimiento, letargo y sntomas
de tipo sptico. Estas caractersticas deben alertar al clnico sobre el diagnstico si el beb pertenece al sexo masculino; no
obstante, el diagnstico sigue demorndose en muchos casos y este trastorno acarrea una tasa de mortalidad neonatal
significativa.

Deficiencia de 21-hidroxilasa no clsica o de inicio tardo

Las pacientes con la deficiencia de 21-hidroxilasa no clsica presentan una pubarquia prematura o un fenotipo que puede
enmascararse como un sndrome de poliquistosis ovrica (SPQO) en la infancia o a comienzos de la vida adulta. 370,374,375 De
hecho, la HSC no clsica es una causa secundaria conocida de SPQO, al parecer, ms habitual que la variante clsica. La
evidencia reciente revela que al menos el 30% de los pacientes adultos tienen una respuesta anmala del cortisol a la
ACTH(1-24)376 y propenden a la insuficiencia suprarrenal inducida por el estrs. La evaluacin sistemtica de las reservas
suprarrenales de glucocorticoides est indicada. Segn algunas series de centros terciarios, esta deficiencia no clsica de
21-hidroxilasa justifica hasta el 12% de todos los SPQO, si bien las cifras ms realistas de prevalencia probablemente varen
entre el 1 y el 3%.377 Las mujeres presentan hirsutismo, amenorrea primaria o secundaria o esterilidad anovulatoria. 374 La
alopecia andrgena y el acn pueden constituir otros rasgos de presentacin.

Deficiencia heterocigtica de 21-hidroxilasa

La deficiencia de 21-hidroxilasa con prdida de sales, la forma virilizante simple y la de inicio tardo se deben, en todos los
casos, a mutaciones homocigticas o heterocigticas compuestas del gen humano de la 21-hidroxilasa (CYP21A2). En los
estados de portador o heterocigticos solo muta un alelo. El significado clnico del estado heterocigtico es incierto y no
parece que merme la capacidad reproductiva, pero puede causar signos de hiperandrogenismo entre las mujeres adultas. 370
Gentica molecular
La deficiencia de 21-hidroxilasa se hereda como un rasgo autosmico recesivo; la incidencia ms alta del trastorno en
ciertas comunidades tnicas se relaciona, casi con toda certeza, con la consanguinidad. El gen CYP21A2 y su seudogn
extraordinariamente homlogo (CYP21A1P) se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). Debido a su
localizacin genmica dentro del locus del antgeno leucoctico humano (HLA), regin con una alta frecuencia de
recombinaciones genmicas, la mayora de las mutaciones causantes de la deficiencia de 21-hidroxilasa obedecen a
episodios de conversin gnica. Las deleciones completas del gen o las conversiones del gen CYP21A2, las ocho mutaciones
de un aminocido del seudogn y una delecin de ocho pares de bases dan cuenta de ms del 95% de los casos. Se han
descrito otras mutaciones inactivadoras de CYP21A2 raras, independientes del seudogn, en familias aisladas o pequeas
poblaciones. Cerca del 65 al 75% de los pacientes con HSC son heterocigticos compuestos para las mutaciones
patgenas.378
La correlacin entre genotipo y fenotipo en la HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa es bien conocida. El fenotipo
clnico se correlaciona con el alelo con mutacin menos grave y, en consecuencia, con cierta actividad residual de 21-
hidroxilasa (fig. 15-35).379,380 Esta correlacin parece slida, aunque se haya descrito una divergencia entre genotipo y
fenotipo.381 La actividad de la 21-hidroxilasa, medida con un anlisis in vitro, permite estimar la gravedad de la enfermedad,
aunque parte de la variabilidad fenotpica (p. ej., prdida de sales, edad de comienzo) depende, al parecer, de otros genes
que interaccionan y de los procesos de maduracin, ms que de la propia CYP21A2. Uno de estos factores podra ser la
longitud de las repeticiones CAG en la accin andrognica moduladora de los receptores de andrgenos. 382 Las variaciones
potenciales en el grado de recuperacin de la deficiencia glucocorticoide y mineralocorticoide en las fases posteriores de la
vida se podran explicar por la actividad 21-hidroxilasa significativa de las enzimas CYP2C19 y CYP3A4 del citocromo P450.

Criterios diagnsticos
El diagnstico de la deficiencia de 21-hidroxilasa se sospechar ante cualquier recin nacido con genitales ambiguos y
prdida de sales, hipotensin o hipoglucemia. En caso de prdida salina se observan, adems, hiponatremia e
hipopotasemia con una actividad plasmtica de renina elevada. En las etapas posteriores de la vida, los pacientes que
presentan pubertad precoz o un fenotipo de tipo SPQO tienen un exceso de andrgenos suprarrenales (DHEAS,
androstenodiona). Las determinaciones de la concentracin plasmtica de 17-OHP, efectuadas al azar, revelan un
incremento significativo en la deficiencia clsica de 21-hidroxilasa. Habitualmente, las concentraciones de 17-OHP de los
pacientes con HSC con prdida de sales sobrepasan las de los pacientes sin prdida salina.
En la HSC no clsica se precisa una PES para establecer la reserva normal de glucocorticoides suprarrenales. Se
han elaborado nomogramas de utilidad clnica para comparar las concentraciones circulantes 17-OHP antes y a los 60 min
de la administracin exgena de ACTH a fin de investigar los casos limtrofes y diferenciar la HSC no clsica del estado de
portador heterocigtico (fig. 15-36).384 Se separa as a los pacientes con la deficiencia clsica y no clsica de 21-hidroxilasa
respecto de los portadores heterocigticos y las personas sanas, por ms que exista cierto solapamiento entre los valores
de los heterocigticos y los de las personas sanas. La 17-OHP se determina en condiciones basales y a los 60 min de la
administracin de 250 g de Synacthen. Los valores tras la estimulacin aumentan siempre de forma clara (> 35 nmol/l [>
11 g/l]) en las formas clsica y no clsica del trastorno. Tras la estimulacin, los heterocigticos muestran cifras de 10 a
30 nmol/l (330 y 1.000 ng/dl) (v. fig. 15-36). No siempre se precisan las pruebas de estimulacin para el diagnstico. As,
una concentracin basal de 17-OHP inferior a 5 nmol/l (< 150 ng/dl) en la fase folicular del ciclo menstrual descarta de
manera efectiva una deficiencia de 21-hidroxilasa de comienzo tardo.374 La genotipificacin de CYP21A2 para confirmar el
diagnstico clnico y bioqumico es un complemento valioso de las determinaciones hormonales. El exceso de andrgenos
de la deficiencia de 21-hidroxilasa se reduce fcilmente con la administracin de glucocorticoides.
Se ha abogado por el diagnstico prenatal de la deficiencia de 21-hidroxilasa, porque el tratamiento de los fetos
femeninos afectados podra evitar la masculinizacin intrauterina.385 Se puede analizar la 17-OHP en el lquido amnitico,
pero la tcnica ms robusta es la genotipificacin rpida de las clulas fetales obtenidas mediante muestreo de las
vellosidades corinicas en las etapas iniciales de la gestacin. Si un paciente con una deficiencia conocida de 21-hidroxilasa
(hombre o mujer) desea la fertilidad, el anlisis de la concentracin de 17-OHP mediante una PES de la pareja antes de la
concepcin descubrir casos de deficiencia no clsica o heterocigticos y facilitar al endocrinlogo/genetista la asignacin
del riesgo previo al embarazo.

Tratamiento
Los objetivos del tratamiento de la deficiencia de 21-hidroxilasa difieren segn la edad; no obstante, el tratamiento y la
estrategia global resultan complicados a cualquier edad. En la infancia, el objetivo global es sustituir los glucocorticoides y
mineralocorticoides para evitar nuevas crisis con prdida de sales y para, adems, normalizar el crecimiento y la
maduracin sea. La sustitucin exacta es esencial; el exceso de glucocorticoides detendr el crecimiento, mientras que la
sustitucin insuficiente determinar, al principio, un crecimiento lineal acelerado y, al final, una talla corta debido al cierre
prematuro de las epfisis.370 La respuesta se vigila sobre todo por la velocidad de crecimiento y la edad sea; los marcadores
bioqumicos de la sangre (17-OHP, androstenodiona, testosterona), orina y saliva (17-OHP, androstenodiona, testosterona)
representan complementos valiosos. En los casos ms difciles, el estudio de una curva diaria, como la descrita para los
pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, pero analizando la respuesta de ACTH y 17-OHP antes y despus de la
sustitucin con corticoides, permite confirmar el exceso o el defecto en la sustitucin. La dosis ptima de glucocorticoides
no reduce la 17-OHP ni sus metabolitos y mantiene las concentraciones de hormonas sexuales en el centro del intervalo
normal especfico para la edad y el sexo. En condiciones ideales, los estudios bioqumicos desvelarn la necesidad de ajuste
posolgico antes de que los cambios somticos, el crecimiento y la maduracin sea indiquen un tratamiento insuficiente
o exagerado con glucocorticoides.386
Durante la infancia suele precisarse una ciruga plstica (p. ej., reduccin del cltoris, vaginoplastia). El mtodo
elegido ha de consistir en una reparacin completa, en un tiempo, aplicando la tcnica ms reciente de vaginoplastia o
correccin del cltoris y los labios genitales.386
El tratamiento adecuado de sustitucin reviste asimismo importancia en las fases finales de la infancia y en la
adolescencia. El sobretratamiento causa obesidad y retrasa la menarquia/pubertad (infantilismo sexual), mientras que la
sustitucin insuficiente determina una pubertad precoz. A menudo, en la adolescencia hay dificultades para cumplir con la
medicacin regular. A pesar de todo lo que se ha escrito sobre el control adecuado en la infancia, los adultos con HSC suelen
plantear un dilema continuo al endocrinlogo. El seguimiento de estos pacientes ha de ser multidisciplinar: al principio, en
una consulta de transicin para la adolescencia que facilite el paso de los cuidados peditricos a los del adulto. Los
problemas en la vida adulta tienen que ver con la esterilidad, el hirsutismo y la irregularidad menstrual en las mujeres; la
obesidad, las secuelas metablicas y el impacto de la talla corta; el probable aumento del riesgo cardiovascular; la disfuncin
sexual, y los problemas psicolgicos.370,387,388 Adems del apoyo endocrinolgico, muchas veces se requiere asesoramiento.
Los hombres pueden experimentar un aumento de tamao de los testculos debido a los llamados tumores testiculares de
restos suprarrenales, es decir, tejido suprarrenal ectpico que involuciona tras la supresin glucocorticoide. Estos pacientes
precisan un tratamiento endocrino adecuado, ms que la consulta con un urlogo, pues cabe el riesgo de que se extirpe el
testculo al confundirse con un tumor.
Al no existir datos basados en la evidencia, no se conoce ningn rgimen prescriptivo de esteroides para combatir
la HSC a cualquier edad; por eso, en la prctica clnica se utilizan mltiples regmenes individualizados. Se recomienda la
hidrocortisona como tratamiento sustitutivo desde el perodo neonatal hasta la adolescencia.386 En pediatra suele
empezarse con una dosis de hidrocortisona de 10 a 15 mg/m2 por da, repartida en tres tomas; rara vez, en la lactancia hay
que subirla hasta 25 mg/m2. Estas dosis sobrepasan las que se emplean como sustitucin en la insuficiencia suprarrenal,
porque el objetivo del tratamiento es, adems, normalizar el exceso de andrgenos suprarrenales inducido por la ACTH. Se
debate el momento ptimo para administrar la dosis ms alta de hidrocortisona; no hay datos que respalden una sustitucin
circadiana (con administracin de la dosis ms alta por la maana) o con inversin de este ritmo (administrando la dosis
ms alta de hidrocortisona por la noche). En este sentido, los esteroides de larga accin, como la prednisona, la prednisolona
y la dexametasona, resultan ms eficaces, pero no deben administrarse antes de que termine la pubertad, para evitar una
supresin excesiva con disminucin del crecimiento lineal.
Los pacientes con prdida de sales precisan fludrocortisona (por ms que aquella mejore, a veces, de forma
espontnea con la edad). Las dosis de fludrocortisona para el primer ao de vida suelen ser de 150 g/m2 y da. Hay que
administrar suplementos de sodio, porque las tomas de leche solo aportan los requerimientos de mantenimiento del sodio.
La sustitucin adecuada de mineralocorticoides suele permitir un descenso de la dosis de hidrocortisona. La dosis relativa,
en relacin con la superficie corporal, disminuye a lo largo de la vida. En general, pasados los primeros 2 aos, basta con
dosis de fludrocortisona de 100 g/m2 y da. Este requerimiento desciende an ms durante la adolescencia y la vida adulta,
hasta llegar a una dosis de 100 a 200 g (50-100 g/m2 y da). La sustitucin de mineralocorticoides se vigila determinando
la actividad plasmtica de la renina (las cifras bajas o suprimidas indican sobretratamiento) y la presin arterial.
Se ha descrito una displasia medular en la glndula con HSC, probablemente por la deficiencia relativa de
glucocorticoides, que determina una deficiencia de adrenalina.391 Se han comunicado efectos beneficiosos de la sustitucin
con adrenalina sobre la respuesta metablica al ejercicio en la infancia,392 pero se precisan nuevos estudios antes de
recomendar el tratamiento de sustitucin catecolamnica por sistema. En la prctica clnica deber asegurarse una
suplementacin adecuada de glucosa durante el ejercicio y la enfermedad para evitar los episodios de hipoglucemia. La
suprarrenalectoma bilateral resulta eficaz, pero se considera el ltimo recurso; 393 adems, dada la necesidad de
tratamiento sustitutivo e indefinido con corticoides, los pacientes podran experimentar, adems, tumores hipofisarios
secretores de ACTH mediados por retroalimentacin.394 La suprarrenalectoma entraa, adems, otros riesgos, como
complicaciones quirrgicas y anestsicas, aparte de que el paciente experimenta una insuficiencia suprarrenal completa.
El tratamiento prenatal con dexametasona evita con eficacia la virilizacin de los genitales externos de los fetos
femeninos. A diferencia de la hidrocortisona, inactivada por la 11-HSD placentaria, la dexametasona administrada a la
madre atraviesa la placenta y suprime el eje HPS fetal. Una de las modalidades consiste en recomendar el uso de
dexametasona en cuanto se confirme el embarazo, si se trata de un caso de alto riesgo, y continuar as hasta que se descarte
el diagnstico en el feto femenino. Si el feto est afectado, solo se precisa tratamiento con dexametasona durante la
gestacin si pertenece al sexo femenino. El tratamiento, para que resulte til, se instituir a las 6-7 semanas de la gestacin.
La dosis propuesta de dexametasona es de 20 a 25 g/kg, repartida en tres tomas diarias (dosis total mxima: 1,5
mg/da).370 Sin embargo, como solo uno de cada ocho embarazos tratados con este rgimen terminan con un feto femenino
afectado, se ha cuestionado el uso de esteroides en estas circunstancias. 395 El sexo fetal se puede determinar ya a las 6
semanas de la gestacin con las nuevas tcnicas de diagnstico molecular que analizan el ADN fetal libre en la sangre
materna con una reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real. De este modo, el nmero de tratamientos innecesarios
podra reducirse a tres de cada ocho. La dexametasona puede inducir efectos cushingoides maternos durante la gestacin396
y, a su vez, ejerce efectos deletreos a largo plazo para el feto, como secuelas metablicas psquicas e intelectuales. El
tratamiento prenatal suscita controversia y debe considerarse experimental; las pacientes tratadas han de ingresar en los
estudios multicntricos que se realicen en ese momento.
 No hay indicios de que se modifique la talla final de las mujeres adultas con hiperandrogenismo y HSC no clsica
no tratada. En este caso, la supresin glucocorticoide por s sola rara vez controla el hirsutismo y se precisa, a menudo,
tratamiento antiandrognico (p. ej., acetato de ciproterona, espironolactona, flutamida, junto con una pldora
anticonceptiva oral que contenga estrgenos) adicional. No obstante, las tasas de induccin de la ovulacin con el
tratamiento gonadotropnico mejoran tras la supresin de las concentraciones nocturnas de ACTH con 0,25 a 0,5 mg de
dexametasona. El hipogonadismo hipogonadotrpico de los pacientes varones se debe a la mayor aromatizacin de los
andrgenos suprarrenales, en particular, de la androsterona hacia estrona, lo que reduce la secrecin hipofisaria de LH y
FSH. Este es un estado reversible si se optimiza el tratamiento glucocorticoide. No obstante, la sobresustitucin de los
hombres y de las mujeres tambin puede ocasionar un hipogonadismo hipogonadotrpico debido a la reduccin de la
secrecin de GnRH mediada por los glucocorticoides.

Complicaciones a largo plazo y comorbilidad

Medir la talla final para evaluar el resultado no resulta ptimo en muchos casos de deficiencia de 21-hidroxilasa trazada.
Segn un metaanlisis de 18 estudios publicados entre 1977 y 2001, la talla media del adulto de pacientes con HSC clsica
se situaba 10 cm (1,4 puntos de desviacin estndar) por debajo de la media poblacional y 1,2 puntos (calculado para
la talla deseada). El estirn puberal de crecimiento se adelanta y es menos acusado que el habitual. Otro problema, que pasa
a menudo desapercibido, es el sobretratamiento con glucocorticoides en los primeros 2 aos de vida, que reduce el estirn
de crecimiento de la lactancia, perodo donde se alcanza la mxima velocidad de crecimiento despus de nacer. Por eso,
debe establecerse, cuanto antes, la dosis ptima mnima de sustitucin con los glucocorticoides.
Los nios y adolescentes con HSC suelen tener una masa adiposa elevada y obesidad.398-400 La dosis del
glucocorticoide, la edad cronolgica, la maduracin precoz de la edad sea y la obesidad parental contribuyen a la elevacin
del IMC.399
Se han descrito un incremento de la masa adiposa y concentraciones ms altas de insulina entre mujeres mayores
de 30 aos con HSC. No obstante, no se ha demostrado que los factores de riesgo cardiovascular aumenten de forma clara.
Las mujeres con HSC muestran una tasa significativamente ms alta de diabetes gestacional, posible precursora de la
diabetes de tipo 2,401 y las mujeres con HSC no clsica402 y los pacientes adultos jvenes con HSC403 poseen una sensibilidad
reducida a la insulina. Se ha detectado un incremento del espesor de la ntima y media, marcador de la ateroesclerosis.403
La presin arterial sistlica diurna de los nios y adolescentes con HSC se eleva y desaparece el descenso nocturno
fisiolgico de la presin arterial.404 La elevacin de la presin sistlica se correlaciona con el grado de sobrepeso y
obesidad.405 No existen datos sobre los resultados a largo plazo de los adultos.

Deficiencia de 11-hidroxilasa
La deficiencia de 11-hidroxilasa justifica el 7% de todos los casos de HSC y su incidencia es de 1 por 100.000 partos
vivos.406 Este trastorno se debe a mutaciones del gen de la 11-hidroxilasa (CYP11B1) que determinan la prdida de
actividad enzimtica y el bloqueo en la conversin del 11-desoxicortisol hacia cortisol. El gen CYP11B1 se ubica en el
cromosoma 8q24.3, a unas 40 kilobases del gen altamente homlogo de la aldosterona sintasa (CYP11B2).406 Se ha
demostrado que las mutaciones inactivadoras de CYP11B1 se reparten por toda la regin codificadora, formada por nueve
exones. Se han descrito conglomerados de mutacin en los exones 2, 6, 7 y 8,378,406 pero no existen verdaderos puntos
calientes, como en la deficiencia de 21-hidroxilasa. Casi todas las mutaciones notificadas se siguen de una actividad nula o
casi nula de la enzima 11-hidroxilasa y solo se han notificado algunos casos de deficiencia de 11-hidroxilasa leve o no
clsica.407,408
La desaparicin de la retroalimentacin negativa del cortisol y el exceso de andrgenos suprarrenales mediado
por la ACTH son caractersticos de la deficiencia de 11-hidroxilasa (fig. 15-37). Por eso, los rasgos clnicos se parecen
mucho a los de las formas virilizantes simples de la HSC (DSD 46,XX con virilizacin de los genitales externos y ambigedad
sexual); de nuevo, los casos ms leves se manifiestan en las fases tardas de la infancia o incluso primeras de la vida adulta.
La principal diferencia con la deficiencia de 21-hidroxilasa es la hipertensin, supuestamente secundaria al efecto
mineralocorticoide del exceso de DOCA. No obstante, no existe una buena correlacin entre la secrecin de DOCA y la
presencia de hipertensin, y se ha descrito una prdida inexplicable de sales de algunos pacientes durante las primeras
etapas de la vida. Sobre esta base clnica, el diagnstico se efecta analizando el valor de 11-desoxicortisol en el plasma
estimulado por la ACTH, que sobrepasa el triple del percentil 95 para el grupo etario normal. Las concentraciones basales
de 17-OHP suelen aumentar, pero a veces se mantienen dentro de la normalidad en las primeras semanas de vida.
Si bien los heterocigticos conocidos no siempre tienen un 11-desoxicortisol elevado ms all de los valores
normales tras la estimulacin con Synacthen410 (a diferencia de la respuesta 17-OHP observada entre los pacientes
heterocigticos para la deficiencia de 21-hidroxilasa), se han descrito respuestas exageradas a la estimulacin con ACTH
entre pacientes con hirsutismo411 y entre pacientes con hipertensin esencial,412 lo que hace pensar en un defecto parcial de
la actividad 11-hidroxilasa.
El tratamiento consiste en la sustitucin de glucocorticoides; al reducirse la secrecin de DOCA, aumenta la
actividad plasmtica de la renina, que se encuentra disminuida en condiciones basales, hasta el intervalo normal. En
general, para suprimir el hiperandrogenismo se necesitan dosis mayores de glucocorticoides que en la deficiencia de 21-
hidroxilasa; en ocasiones, hay que aadir un antihipertensivo. El tratamiento antihipertensivo debe comenzarse en una
etapa temprana para evitar la exposicin excesiva a los glucocorticoides.
Deficiencia de 17-hidroxilasa
Se han descrito unos 150 casos de deficiencia de 17-hidroxilasa. 413-415 Las mutaciones dentro del gen CYP17A1 impiden la
sntesis de cortisol (actividad 17-hidroxilasa), andrgenos suprarrenales (actividad 17,20-liasa) y esteroides gonadales
(fig. 15-38). Por eso, a diferencia de la deficiencia de 21- y 11-hidroxilasa, la deficiencia de 17-hidroxilasa produce una
insuficiencia suprarrenal y gonadal y causa un trastorno del desarrollo sexual 46,XY. La misma enzima es expresada en las
glndulas suprarrenales y las gnadas, y posee actividades de 17-hidroxilacin y 17,20-liasa, pero se conocen muy pocos
casos de deficiencia aislada en la hidroxilacin de 17-OHP o deficiencia de 17,20-liasa.414 La desaparicin de la
retroalimentacin negativa hace que aumente la secrecin de los esteroides proximales al bloqueo y se potencie la sntesis
de mineralocorticoides. La corticosterona tiene una actividad glucocorticoide ms dbil que el cortisol, pero el exceso de
corticosterona suele prevenir las crisis suprarrenales. La acumulacin de corticosterona y DOCA causa una hipertensin
hipopotasmica grave. La deficiencia de esteroides sexuales por la falta de actividad 17,20-liasa explica el trastorno del
desarrollo sexual 46,XY que se manifiesta por la infravirilizacin de los recin nacidos del sexo masculino y por la
amenorrea primaria de los pacientes 46,XX. La pubertad no aparece debido al hipogonadismo hipergonadotrpico en
ambos sexos.415
La enzima 17-hidroxilasa es una enzima microsmica de tipo II del citocromo P450 que requiere la transferencia
de electrones desde el NADPH por va de POR para su actividad cataltica. 26 Para la catlisis eficiente de la reaccin de la
17,20-liasa, el complejo CYP17A1-POR precisa la interaccin alostrica adicional con el citocromo b5.416,417 El gen CYP17A1
se compone de ocho exones y est ubicado en el cromosoma 10q24.3. Se han descrito varias mutaciones diferentes y no
hay indicios de ningn punto caliente.378,418 Las actividades hidroxilasa/liasa relativas de las mutantes de CYP17A1 varan
en los anlisis funcionales in vitro, pero no existe ninguna correlacin con el fenotipo clnico. Los pacientes con una
deficiencia clnica pura de 17,20-liasa presentan mutaciones CYP17A1, que merman de manera selectiva la actividad 17,20-
liasa.416,419,420 Las mutaciones que producen una deficiencia aislada de 17,20-liasa se localizan dentro de la regin de la
molcula CYP17A1 que supuestamente interacciona con el cofactor citocromo b5, alterando de este modo la transferencia
de electrones desde POR hasta CYP17A1, en concreto, para la conversin de la 17-hidroxipregnenolona en DHEA.416,419
El diagnstico suele establecerse en el momento de la pubertad despus de que el paciente acuda con
hipertensin, hipopotasemia e hipogonadismo hipergonadotrpico, este ltimo debido a la falta de expresin de CYP17A1
dentro de las gnadas y a una esteroidogenia gonadal anmala. El resultado es una elevacin de los niveles de LH y FSH.
Las pacientes femeninas (XX) sufren amenorrea primaria con ausencia de caracteres sexuales, mientras que los sujetos
46,XY presentan un trastorno del desarrollo sexual con genitales externos femeninos, pero ausencia de tero y trompas de
Falopio. Hay que extraer los testculos intraabdominales y educar, en general, a estos pacientes como mujeres.
La sustitucin de glucocorticoides revierte la supresin del sistema renina-angiotensina inducida por la DOCA y
baja la presin arterial. A partir de la pubertad se precisa sustitucin adicional con esteroides sexuales.

Deficiencia de oxidorreductasa P450: deficiencias aparentes combinadas de 17-

hidroxilasa y 21-hidroxilasa
Se han descrito casos con manifestaciones bioqumicas de una aparente deficiencia combinada de 17-hidroxilasa y 21-
hidroxilasa. 421 El anlisis por cromatografa de gases/espectrometra de masas de la orina revela un patrn caracterstico:
elevacin de los metabolitos de la pregnenolona y la progesterona, leve aumento de los metabolitos de la corticosterona,
aumento en la excrecin de pregnanetriolona y disminucin de los andrgenos (v. fig. 15-4). Las madres embarazadas de
un beb afectado presentan un estriol srico bajo y un perfil caracterstico de esteroides en orina que facilita el diagnstico
bioqumico prenatal.422,423 El anlisis de los esteroides en el suero solo puede llevar a errores diagnsticos.424 La secrecin
basal de cortisol parece normal, pero la mayora de los pacientes, si no todos, tienen una respuesta insuficiente del cortisol
a la estimulacin con ACTH y precisan, por esta razn, sustitucin con glucocorticoides.
La alteracin de la actividad 17,20-liasa determina una sntesis defectuosa de andrgenos y los bebs afectados
suelen nacer con infravirilizacin. Casi todas las nias con deficiencia nacen con genitales virilizados. As pues, los pacientes
pueden presentar un trastorno del desarrollo sexual 46,XY o 46,XX, o un desarrollo adecuado de los genitales externos.
Despus del nacimiento, la virilizacin no avanza y las concentraciones circulantes de andrgenos suelen bajar. Algunas
madres experimentan signos de virilizacin en la mitad del embarazo si el beb est afectado; esta manifestacin remite
casi siempre despus del parto, lo que denota un exceso intrauterino de andrgenos.422 Aparte de estas caractersticas de la
HSC, los nios enfermos pueden tambin presentar malformaciones seas, como hipoplasia del esqueleto medio de la cara,
craneosinostosis y sinostosis radiohumeral, que remedan en ocasiones el sndrome de malformacin congnita de Antley-
Bixler.425,426 El fenotipo seo de los pacientes afectados con deficiencia de POR se suele explicar por la alteracin en la
biosntesis del esterol, en concreto, de la 14-lanosterol desmetilasa dependiente de POR (CYP51A1).
La paradoja de la virilizacin fetal con una deficiencia hormonal en la vida posnatal podra estar mediada por una
va recin descubierta de la puerta trasera, usada para la sntesis de andrgenos en la vida fetal, que no depende de la
androstenodiona ni de la testosterona como producto intermedio.426-428 Al parecer, el desarrollo puberal en la deficiencia de
POR est dominado por las secuelas de la deficiencia de esteroides sexuales, 428 y la mayora de los pacientes precisan
sustitucin de las hormonas sexuales. No se ha establecido la incidencia global de la deficiencia de POR. Sin embargo, se ha
comunicado un nmero bastante alto de casos de deficiencia de POR poco despus de que se describiera, por primera vez,
la causa molecular de la enfermedad.428,429
El gen POR se localiza en el cromosoma 7q11.2 y est formado por 15 exones traducidos que abarcan 32,9
kilobytes y cifran una protena de 680 aminocidos. Se han notificado diversas mutaciones inactivadoras de POR, incluidas
mutaciones de sentido errneo, del marco de lectura, y por corte y empalme. La mutacin ms habitual en los caucsicos es
A287P, mientras que la mutacin fundadora ms frecuente en la poblacin japonesa es R457H. Todos los pacientes
portadores de mutaciones POR que resultan parcialmente inactivadores o que producen una prdida importante de la
funcin solo se manifiestan en un estado heterocigtico compuesto. Las mutaciones homocigticas con prdida completa
de la funcin probablemente no resultan viables, tesis que apoya la falta de viabilidad de la delecin completa del gen POR
en el modelo murino.430

Deficiencia de 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa

En esta forma rara de HSC se altera la secrecin de todas las categoras de esteroides suprarrenales y ovricos por
mutaciones del gen HSD3B2, que cifra la 3-HSD de tipo 2.431,432 Se conocen dos isoformas de 3-HSD, codificadas por
HSD3B1 y HSD3B2, respectivamente. El gen HSD3B2 se ubica en el cromosoma 1p13.1 y est formado por cuatro exones.
HSD3B2 se expresa sobre todo en las glndulas suprarrenales y en las gnadas, mientras que HSD3B1 lo hace en la placenta
y de manera casi ubicua en los tejidos perifricos diana.27,432 La enzima HSD3B2 cataliza tres reacciones clave para la
esteroidogenia suprarrenal: la conversin de los esteroides 5 pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona y DHEA en los
esteroides 4 progesterona, 17-OHP y androstenodiona, respectivamente. La deficiencia de 3-HSDII afecta a las tres vas
de las hormonas esteroideas (es decir, mineralocorticoides, glucocorticoides y esteroides sexuales).
El espectro clnico ofrece una gran variedad de expresin de la enfermedad. En general, el trastorno debuta en las
fases iniciales de la lactancia por insuficiencia suprarrenal. La falta de secrecin de mineralocorticoides origina una prdida
de sales que, no obstante, se halla ausente del 30 al 40% de las ocasiones (fig. 15-39). Como sucede con la deficiencia de 21-
hidroxilasa, la falta de prdida salina puede demorar la presentacin hasta la infancia o la pubertad y determina formas que
oscilan desde una variante grave con prdida de sales, acompaada, o no, de ambigedad genital de los varones recin
nacidos afectados, hasta la pubarquia prematura aislada de lactantes y nios de ambos sexos y una variante de inicio tardo
que se manifiesta por hirsutismo e irregularidades menstruales. En general, los datos funcionales y bioqumicos coinciden
estrechamente con el fenotipo expresado por los pacientes con la forma de deficiencia de HSD3B2 sin prdida de sales. Sin
embargo, hay cierta variabilidad y se han detectado mutaciones idnticas del gen HSD3B2 entre pacientes que pierden sales
y que no lo hacen.431,432 La correlacin entre la alteracin de la diferenciacin sexual y la prdida de sales es pobre. El
espectro de desarrollo genital vara en ambos sexos. Como la enzima HSD3B2 tambin se expresa dentro de las gnadas,
los varones pueden presentar un trastorno del desarrollo sexual 46,XY que explica el aspecto femenino de los genitales
externos. Sin embargo, la mayora de los enfermos presentan hipospadias, y algunos, incluso genitales masculinos normales.
El desarrollo genital de las mujeres puede resultar normal, aunque suele haber signos de virilizacin leve, quiz por la
mayor secrecin suprarrenal de DHEA, que se transforma en testosterona en la periferia.
Se ha descrito una forma de inicio tardo entre pacientes con pubarquia prematura433 y un fenotipo de tipo SPQO
(es decir, hirsutismo, oligorrea/amenorrea).434 Como la actividad de la enzima HSD3B1, presente en los tejidos perifricos,
se encuentra intacta, los niveles circulantes de los esteroides 4 (progesterona, 17-OHP, androstenodiona) pueden hallarse
normales (o incluso elevados). Sin embargo, el diagnstico se establece por el cociente elevado entre los esteroides 5
(pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona, DHEA) y los esteroides 4 en el plasma o en la orina. Se han mejorado los criterios
hormonales para el diagnstico de la deficiencia HSD3B2 basados en la genotipificacin del gen HSD3B2. Las
concentraciones de 17-hidroxipregnenolona y los cocientes entre 17-hidroxipregnenolona y cortisol en condiciones basales
y la estimulacin con ACTH poseen el valor discriminatorio mximo para separar a los pacientes con deficiencia de HSD3B2
de los que tienen anomalas bioqumicas ms leves que, de ordinario, no muestran mutaciones HSD3B2.435,436 El tratamiento
se realiza con sustitucin de los glucocorticoides, la fludrocortisona (si est indicada) y los esteroides sexuales a partir de
la pubertad.

Deficiencia de StAR: hiperplasia suprarrenal congnita lipoide

Las mutaciones del gen que cifra StAR impiden el transporte del colesterol desde la membrana mitocondrial externa a la
interna de los tejidos esteroidgenos. El transporte de colesterol independiente de StAR solo sucede a una velocidad
reducida. El resultado es deficiencia de todas las hormonas esteroideas suprarrenales y gonadales.23,437 Las glndulas
suprarrenales suelen aumentar llamativamente de tamao y se cargan de lpidos; antes de que se caracterizara el StAR, este
trastorno se denominaba hiperplasia suprarrenal congnita lipoide.437 La deficiencia de StAR suprime de manera intensa,
pero incompleta, la sntesis de pregnenolona. Se acumulan steres de colesterol bajo el tono acentuado de la estimulacin
con ACTH. Por eso, la acumulacin de lpidos empeora la disfuncin y determina una destruccin de las clulas
suprarrenales. La presentacin se caracteriza por insuficiencia suprarrenal aguda en el perodo natal, y los varones
muestran un trastorno del desarrollo sexual 46,XY por la ausencia de esteroides gonadales.
La forma ms grave de este trastorno se manifiesta por trastorno del desarrollo sexual 46,XY e insuficiencia
suprarrenal combinada. En el perodo neonatal o a las pocas semanas de vida suele aparecer una prdida de sales, pero
tambin puede hacerlo ms tarde. Las mujeres a veces presentan un desarrollo espontneo de la pubertad. Se ha descrito
una forma ms leve de deficiencia de StAR en sujetos 46,XY con virilizacin normal que experimentan insuficiencia
suprarrenal en la primera infancia.438 El tratamiento se basa en la sustitucin de glucocorticoides y mineralocorticoides y,
en las etapas posteriores de la vida, de hormonas sexuales.

Deficiencia de la enzima P450 que escinde la cadena lateral

La deficiencia de la enzima P450scc (CYP11A1) es un defecto congnito raro de la esteroidogenia del que se conocen
nicamente siete casos. Anteriormente se crea que estas mutaciones no resultaran viables, porque el mantenimiento del
embarazo humano depende de la progesterona producida por la placenta. Esta produccin se facilita por la porcin fetal de
la placenta desde el segundo trimestre. La deficiencia de P450scc se manifiesta en clnica y bioqumica por signos y sntomas
similares a los de la deficiencia de StAR, si bien en los pacientes el tamao de las glndulas suprarrenales no aumenta.439-441
Dependiendo de la alteracin funcional de CYP11A1, el espectro de la presentacin clnica vara desde un trastorno del
desarrollo sexual 46,XY con insuficiencia suprarrenal grave en el perodo neonatal hasta hipospadias y criptorquidia y
manifestaciones posteriores de insuficiencia suprarrenal durante la infancia.442 Las concentraciones de todas las hormonas
esteroideas descienden, en consonancia con la menor conversin de colesterol en pregnenolona. Se precisa tratamiento
sustitutivo con glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales.

Deficiencia de cortisona reductasa

Las glndulas suprarrenales se hiperplasian en la deficiencia de cortisona reductasa por una estimulacin de la ACTH
secundaria al defecto en el metabolismo del cortisol ms que a un defecto intrnseco de la propia glndula.130,443,444 Los
pacientes con este trastorno sufren un defecto en la conversin de la cortisona hacia cortisol, lo que apunta a una inhibicin
de la actividad 11-oxoreductasa y, en consecuencia, una inhibicin de HSD11B1 (v. fig. 15-12). El aclaramiento del cortisol
se eleva y, por este motivo, la secrecin de ACTH aumenta para mantener las concentraciones del cortisol circulante dentro
de la normalidad, aunque a expensas de un exceso de andrgenos suprarrenales. Las pacientes femeninas acuden con
hirsutismo, irregularidades menstruales, alopecia andrognica o una combinacin de estos rasgos, y los varones, con
pubarquia prematura. Se ha utilizado, con cierto xito, el tratamiento con dexametasona para reducir la ACTH y controlar
el hiperandrogenismo de estos enfermos. Los tetrahidrometabolitos del cortisol y la cortisona en orina consisten casi
exclusivamente en THE, con muy poco o ningn THF o alo-THF detectables; el cociente entre THF + alo-THF y THE es
inferior a 0,05 (intervalo de referencia: 0,8 a 1,3). Las bases moleculares de la deficiencia de cortisona reductasa son
mutaciones inactivadores de la hexosa-6-fosfato deshidrogenasa (H6PDH).444 La H6PDH, ubicada en el retculo
endoplsmico, cataliza la conversin de la glucosa 6-fosfato en glucosa 6-fosfogluconato, con lo que se genera NADPH,
crucial para conferir actividad oxo-reductasa a HSD11B1.
Los pacientes con SPQO comparten muchas de las caractersticas clnicas de la deficiencia de cortisona reductasa.
Los indicios apuntan a una tasa de secrecin ms alta de cortisol en el SPQO, probablemente por un defecto en la conversin
de cortisona hacia cortisol, pero no hay consenso sobre los cocientes THF + alo-THF: THE.445 Los estudios de asociacin con
marcadores polimrficos de un solo nucletido en los genes HSD11B1 y H6PDH han resultado, en gran parte, negativos.

Deficiencia de mineralocorticoides
Los sndromes de deficiencia de mineralocorticoides se enumeran en la tabla 15-24 y se pueden dividir en congnitos y
adquiridos. La deficiencia de mineralocorticoides ocurre en algunas variantes de HSC y con otras causas de insuficiencia
suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison, HSC).

Defectos primarios en la biosntesis de aldosterona: deficiencia de aldosterona sintasa

Antes de que se caracterizara el gen CYP11B2 se conocan dos enfermedades: la deficiencia de corticosterona metiloxidasa
de tipo I (CMO I) y la deficiencia de corticosterona metiloxidasa de tipo II (CMO II).446 Posteriormente se comprob que estas
dos variantes obedecan a mutaciones de la aldosterona sintasa (CYP11B2), y hoy se denominan deficiencia de aldosterona
sintasas de tipos I y II, respectivamente.447 La aldosterona sintasa cataliza los tres pasos terminales de la biosntesis de
aldosterona: 11-hidroxilacin de DOCA hacia corticosterona, 18-hidroxilacin hacia 18-hidroxicorticosterona y 18-
oxidacin hacia aldosterona. Los pacientes con una deficiencia de aldosterona sintasa de tipo I muestran cifras bajas o
normales de 18-hidroxicorticosterona, pero indetectables de aldosterona (o de la tetrahidroaldosterona en orina), mientras
que los que tienen la variante de tipo II tienen concentraciones altas de 18-hidroxicorticosterona y solo algo bajas o incluso
normales de aldosterona. Esto hace pensar en un bloqueo exclusivo del paso terminal de 18-oxidacin y en una cierta
actividad residual de la aldosterona sintasa. No se conoce bien la justificacin del fenotipo bioqumico variable, sobre todo
ahora que se ha descubierto la misma mutacin de aldosterona sintasa en ambas variantes. Es posible que la variacin
fenotpica refleje variantes polimorfas del producto residual y normal del gen CYP11B1, la 11-hidroxilasa.
Las dos variantes son raras y se heredan como un rasgo autosmico recesivo.447 En general, el trastorno se
presenta en vidaneonatal por una crisis de prdida salina con deshidratacin intensa, vmitos, y falta de crecimiento y
medro. Se observan hiperpotasemia, acidosis metablica, deshidratacin e hiponatremia. La actividad plasmtica de la
renina se eleva y las cifras plasmticas de aldosterona estn reducidas. La concentracin plasmtica de 18-
hidroxicorticosterona, el cociente entre 18-hidroxicorticosterona y aldosterona en el plasma y la concentracin de sus
metabolitos en orina permiten diferenciar el tipo I del tipo II. Conforme crece el nio, el trastorno va disminuyendo, por lo
comn, de intensidad; de hecho, entre los nios mayores, adolescentes y adultos puede hallarse el patrn de anomalas
esteroideas descritas y persistir a lo largo de la vida sin ninguna manifestacin clnica.
Los enfermos con deficiencia de CYP11B2 suelen responder perfectamente a la 9-fludrocortisona (dosis inicial
de 150 g/m2 y da para recin nacidos y lactantes) y tambin a los suplementos salinos. Los pacientes con fallo de
crecimiento y pubertad responden de ordinario con un estirn satisfactorio. Los electrlitos, a menudo, se normalizan de
forma espontnea a la edad de 3 a 4 aos. Sin embargo, sin tratamiento, los pacientes corren un riesgo significativo de
retraso del crecimiento, aunque tambin puede haber una normalizacin espontnea del mismo. Los adultos suelen
encontrarse asintomticos, pero son ms vulnerables a la prdida de sales. Rara vez, el trastorno debuta en la vida adulta.448
El tratamiento con mineralocorticoides en las etapas posteriores de la vida se debe individualizar.

Hipoaldosteronismo postsuprarrenalectoma
La zona glomerular contralateral de un paciente con un aldosteronoma unilateral (sndrome de Conn) suele estar atrofiada.
Si no se revierte la expansin crnica de volumen en el preoperatorio, el paciente acaba con una hiperpotasemia e
hipotensin graves, que se extienden varios das o semanas despus de la suprarrenalectoma. Este efecto se exacerba con
el uso preoperatorio de espironolactona. La espironolactona posee una larga semivida y se debe suspender de 2 a 3 das
antes de la operacin para minimizar el riesgo de la deficiencia postoperatoria de mineralocorticoides.

Defectos en la accin de la aldosterona: seudohipoaldosteronismo

El seudohipoaldosteronismo (PHA) es un trastorno hereditario raro, con prdida de sales, descrito inicialmente por Cheek
y Perry en 1958 como una respuesta defectuosa de los tbulos renales a los mineralocorticoides durante la lactancia. Los
pacientes sufren deshidratacin, hiponatremia, hipopotasemia, acidosis metablica y fallo de medro en el perodo neonatal,
a pesar de una filtracin glomerular normal y de unas funciones renal y suprarrenal conservadas. 449 Las concentraciones de
renina y de aldosterona en el plasma se elevan de forma llamativa. Si el paciente no responde al tratamiento
mineralocorticoide, ha de sospecharse un seudohipoaldosteronismo.
El PHA de tipo I se puede dividir en dos trastornos diferentes segn sus caractersticas fisiolgicas y genticas: la
forma renal de PHA se hereda como un rasgo autosmico dominante; existe una forma generalizada y autosmica recesiva
de PHA. La forma autosmica dominante es, en general, menos grave; el estado clnico mejora casi siempre de manera
espontnea en los primeros aos de vida, lo cual permite la retirada de la medicacin. En cambio, la forma autosmica
recesiva produce un trastorno multiorgnico con resistencia de los riones, glndulas sudorparas y salivales, y mucosa
clica a los mineralocorticoides. El trastorno no mejora de manera espontnea con la edad y suele resultar ms grave que
la forma autosmica dominante.
La base de la forma autosmica dominante del PHA se explica por las mutaciones inactivadoras del receptor de
mineralocorticoides (hMR, NR3C2).449,450 En cambio, las mutaciones inactivadoras de la subunidad y, en menor medida, de
las subunidades y del canal epitelial de sodio (ENaC) justifican la forma generalizada y autosmica recesiva de
resistencia a los mineralocorticoides.451,452 (En efecto, este es el estado opuesto al sndrome de Liddle; v. captulo 16.) La
prdida generalizada de la actividad ENaC da lugar a una prdida renal de sales (como se ve en la forma renal), adems de
a infecciones respiratorias recidivantes y dificultad respiratoria neonatal, colelitiasis y polihidramnios. El PHA de tipo I
ofrece resistencia al tratamiento mineralocorticoide, por lo que el tratamiento convencional se basa en suplementos de sal
(2-8 g/da), en forma de cloruro sdico y bicarbonato sdico, y tambin en resinas de intercambio catinico.
Esta suplementacin corrige, de ordinario, el desequilibrio bioqumico. No obstante, si el enfermo manifiesta signos de
hiperpotasemia grave, puede estar indicada la dilisis peritoneal. Se ha descrito hipercalciuria en algunos casos de PHA-I.
El ciclo recomendado de tratamiento para estos pacientes suele consistir en indometacina o hidroclorotiacida. Se cree que
la indometacina acta reduciendo la velocidad de filtracin glomerular o inhibiendo el efecto de la prostaglandina E 2 sobre
los tbulos renales. Se ha comprobado que la indometacina induce la poliuria, la prdida de sodio y la hipercalciuria. La
hidroclorotiacida se ha utilizado para disminuir la hiperpotasemia y reducir la hipercalciuria en los pacientes con un PHA-
I.
En la forma autosmica dominante o renal de PHA-I, los signos y sntomas disminuyen con la edad, pero estos
pacientes suelen precisar suplementos de sal durante los 2-3 primeros aos de vida. En el tipo autosmico recesivo
multiorgnico suele aparecer resistencia al tratamiento con cloruro sdico o frmacos que reducen las concentraciones
sricas de potasio, e incluso puede producirse la muerte por hiperpotasemia en la lactancia. Los enfermos con PHA-I y
afectacin multiorgnica requieren, a menudo, cantidades muy altas de sal en la dieta (hasta 45 g de NaCl al da). La
carbenoxolona, un derivado del cido glicirretnico contenido en el regaliz, se ha utilizado con resultados discretos para
reducir la cuanta elevada de sal diettica que precisan los pacientes con PHA-I renal. La carbenoxolona acta inhibiendo la
actividad HSD11B2 y permite que el cortisol no metabolizado se una y active los receptores mineralocorticoides de forma
similar a la aldosterona.453 No ha surtido efecto entre los pacientes con PHA-I multiorgnico.
Se han descrito otras dos variantes de PHA, los tipos II y III. El tipo II o sndrome de Gordon constituye un trmino
desafortunado. Los pacientes con el sndrome de Gordon comparten ciertos rasgos del PHA-I, en particular hiperpotasemia
y acidosis metablica, pero presentan retencin de sal con hipertensin leve y una actividad plasmtica de renina reducida
ms que prdidas salinas. Este estado se explica por mutaciones de la familia de las cinasas de serina-treonina (WNK1 y
WNK4) que aumentan la expresin de estas protenas, con activacin del cotransportador de cloruro de sodio sensible a las
tiacidas en los tubos colectores corticales y medulares. 454 Este estado representa exactamente el polo antagnico del
sndrome de Gitelman y no constituye una verdadera forma de PHA.
El seudoaldosteronismo de tipo III es una forma adquirida y, de ordinario, pasajera de resistencia a los
mineralocorticoides que se da entre pacientes con nefropatas, incluidas las de origen obstructivo e infeccioso, y entre los
que tienen prdidas excesivas de sal a travs del tubo digestivo o de la piel. El rasgo patognomnico de este estado es el
descenso de la velocidad de filtracin glomerular. Se desconoce la causa, pero se ha propuesto un aumento de la resistencia
a la aldosterona mediado por el factor de crecimiento transformante (TGF-).

Hipoaldosteronismo hiporreninmico
La angiotensina II es el estmulo clave para la secrecin de aldosterona y el dao o el bloqueo del sistema renina-
angiotensina pueden ocasionar una deficiencia de mineralocorticoides. Diversas enfermedades renales se han asociado con
un dao del aparato yuxtaglomerular y la deficiencia subsiguiente de renina. Estas son el lupus eritematoso diseminado, el
mieloma, la amiloidosis, el sida y el dao asociado al uso de antiinflamatorios no esteroideos, pero la causa ms frecuente
(> 75% de los casos) es la nefropata diabtica.
El cuadro habitual es el de un paciente mayor con hiperpotasemia, acidosis y alteracin leve o moderada de la
funcin renal. La actividad plasmtica de la renina y la concentracin de aldosterona disminuyen y dejan de responder al
descenso del sodio, la postura erecta o la administracin de furosemida. Contrariamente a la insuficiencia suprarrenal, la
presin arterial del paciente se encuentra normal o elevada y no hay hipotensin postural. Tambin aparecen debilidad
muscular y arritmias cardacas. Otros factores contribuyen a la hiperpotasemia, como el uso de diurticos ahorradores de
potasio, los suplementos de potasio, la deficiencia de insulina y el uso de -bloqueantes o inhibidores de la prostaglandina
sintetasa, que inhiben la liberacin de renina.
El tratamiento de la deficiencia primaria de renina se realiza con fludrocortisona en primera instancia y
restriccin diettica de potasio. Sin embargo, estos pacientes no tienen una disminucin salina y pueden experimentar
hipertensin con la fludrocortisona. Por esta razn, parece razonable aadir un diurtico de asa, como la furosemida. Se
aumenta as la excrecin de cido y mejora la acidosis metablica.