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ANTIPSICOTICOS TIPICOS O NEUROLEPTICOS

Historia
A principios de la dcada del 50 se produjo el descubrimiento en forma aleatoria y
accidental del primer frmaco antipsictico: la clorpromazina. Fue sintetizado como
antihistamnico por la industria farmacutica francesa y en 1950, Henri Laborit, cirujano
francs, advirti su efecto sedante en pacientes psicticos. En 1952, Delay, Deniker y
Harl lo probaron en el Hospital Sainte Anne de Pars, confirmando su utilidad sobre los
sntomas psicticos positivos. En efecto, describieron el efecto de sedacin que produca
en un caso de excitacin manaca.
En 1955, Kline ensay la reserpina en Nueva York. La reserpina, principio activo de la
raz de serpentaria, se empleaba en la India en el tratamiento de las enfermedades
mentales. Clorpromazina y reserpina son dos compuestos de frmulas qumicas diferentes
con dos propiedades en comn: efecto antipsictico a nivel mental y efecto neurolptico
a nivel neurolgico. Por este motivo, los antipsicticos de primera generacin o tpicos
tambin se denominaron neurolpticos. El xito de los primeros antipsicticos dio lugar
al desarrollo de otras molculas sintticas que tuvieran propiedades similares. As surgi
el famoso haloperidol.
Pasados los aos 80, advino la segunda generacin de antipsicticos. Comenzando con
la risperidona que es una molcula de caractersticas peculiares porque tiene un
funcionamiento como atpico en bajas dosis pero tpico cuando la dosis se incrementa. En
verdad, no fue la risperidona el primer atpico. En el ao 1958 ya se haba sintetizado una
molcula, la clozapina, que comenz a utilizarse en la clnica en 1965. Tiene la
particularidad de ejercer un efecto antipsictico ms limpio, despojado del efecto de
neurolepsis caracterstico de los antipsicticos convencionales pero la clozapina conjuga
una alta efectividad con un riesgo 2 indeseable: la posibilidad de producir una abrupta
cada de los glbulos blancos con la consiguiente inmunodeficiencia. Ese costado
riesgoso no le haba permitido desplazar a los tpicos de su lugar como antipsicticos de
primera eleccin. Los siguientes atpicos s lograron imponerse como la primera opcin
en el tratamiento.

Sistemas de neurotransmisin sobre los que actan las molculas antipsicticas


Las molculas antipsicticas tienen quizs los ms complejos mecanismos de accin.
Particularmente, las atpicas. Se conocen en la actualidad diferentes sistemas de
neurotransmisin involucrados:
Dopamina
Acetilcolina
Serotonina
Glutamato
GABA
La accin de las molculas farmacolgicamente activas sobre los sistemas de
neurotransmisin depende de:
Los receptores que toca
El tiempo de accin sobre los receptores
El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta, es decir su va
de pertenencia
Las interacciones entre las distintas vas o circuitos

Antipsicticos tpicos
Se los ha llamado tambin antipsicticos convencionales o neurolpticos. El
conocimiento de su mecanismo de accin posibilita entender sus efectos teraputicos, y
tambin los adversos. Los tpicos son los que presentan los mecanismos de accin menos
sofisticados dentro del grupo de los antipsicticos. A pesar de que no son de primera
eleccin en la actualidad, con fines didcticos se comenzar describiendo los tpicos.
Bsicamente funcionan como antagonistas de receptores dopaminrgicos, especialmente
D2. El bloqueo D2 en la va mesolmbica logra la meta deseada: apaciguar la
sintomatologa psictica positiva. Esta va, como su nombre lo indica, va desde el
mesencfalo (en el tronco enceflico) hasta el sistema lmbico. Todos los antipsicticos
usados hasta hoy bloquean los receptores D2.
Vas dopaminergicas
1-. La va mesolmbica es, efectivamente, la involucrada en la produccin de sntomas
psicticos positivos. Pero tambin es la base del circuito del placer, est asociada con la
recompensa. En el mismo sitio donde actan suavizando los sntomas positivos, las
molculas pueden llevar de la mano la posible produccin de un efecto secundario no
buscado: anhedonia o disminucin de la capacidad para experimentar placer.
Los receptores D2 no se circunscriben a la va mesolmbica, tienen una distribucin ms
amplia y estn presentes en otras vas. Los antipsicticos tpicos pueden alcanzar esas
otras vas y bloquearlos.
2-. La va mesocortical se dirige desde el mesencfalo hacia la corteza prefrontal. Esta
va adquiere particular relevancia porque se relaciona con las dimensiones de sntomas
negativos de psicosis y sntomas cognitivos. La aparicin de estos sntomas se le atribuye
a una mengua de dopamina a nivel mesocortical. Exactamente lo contrario de lo que
ocurre en la va mesolmbica, donde la produccin de sntomas positivos se desata por
hiperdopaminergia. El antagonismo de los receptores D2 en la va mesocortical empeora
los sntomas negativos y cognitivos, o directamente podra producirlos: sndrome
deficitario inducido por neurolpticos (NIDS).
3-. La va nigroestriada va desde la sustancia nigra a los ganglios basales. Se trata de una
va subcortical que regula los movimientos involuntarios, el bloqueo D2 en ella puede
producir un sndrome de enlentecimiento motor o ausencia de movimiento. Esto se
conoce como neurolepsis y le ha valido a la primera generacin de antipsicticos ser
conocidos como neurolpticos. Consiste en un sndrome extrapiramidal (SEP). El SEP se
expresa en forma de parkinsonismo (rigidez, temblor y acinesia), distonas agudas
(espasmos musculares de lengua, cara y cuello) y acatisia (sensacin de inquietud que
obliga al paciente a moverse permanentemente). A largo plazo, se puede producir
discinesia tarda (movimientos anormales involuntarios generalmente orofaciales o
bucolinguales) rebeldes al tratamiento. La discinesia tarda es un efecto adverso temido
porque puede ser irreversible. Se produce por un aumento en el nmero de receptores D2.
El antagonismo D2 impide la unin de la dopamina a los receptores y producira una
regulacin en alza del nmero de receptores D2. Se calcula que por ao, el 5% de los
pacientes tratados con antipsicticos tpicos desarrollan discinesia tarda. A los 5 aos de
tratamiento, una persona acumula un riesgo del 25% de hacer una discinesia. El cuadro
puede revertir si se retira tempranamente la droga, ya que se puede resetear el nmero de
receptores. Despus de un tiempo prolongado, se pierde la capacidad de resetear y aunque
se suspenda el frmaco, la discinesia persiste. Los pacientes que presentan un cuadro de
SEP al inicio del tratamiento son ms sensibles a sufrir esta complicacin, duplican el
riesgo. Tambin la sensibilidad se asocia a cierto genotipo de receptores D2. Los
pacientes que estuvieron medicados durante 15 aos o ms con un tpico y no hicieron
discinesia, bajan absolutamente el riesgo de hacerla. Se presume que tienen muy bajo
riesgo gentico, probablemente relacionado con un genotipo protector en este sentido.
Otra complicacin rara pero potencialmente fatal posiblemente asociado al antagonismo
D2 en la va nigro estriatal es el sndrome neurolptico maligno. Cursa con una rigidez
muscular extrema, fiebre alta, disregulacin autonmica, coma y an puede producir la
muerte.
4-. En la va tbero infundibular, que va del hipotlamo a la hipfisis posterior, el
bloqueo de receptores D2 se asocia a desajustes hormonales. Produce aumento de la
prolactina, que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y
galactorrea (secrecin de leche por la glndula mamaria) en ambos sexos. Puede asociarse
a osteopenia (disminucin de la densidad sea), especialmente en mujeres
posmenopusicas.
5-. La va talmica es la ms recientemente conocida de las vas dopaminrgicas. Estara
vinculada con el sueo y la vigilia. El tlamo es una estructura dienceflica, con un
conjunto de ncleos que regulan los estmulos que alcanzan la corteza cerebral y se hacen
concientes. Por eso se habla de filtro talmico, no todos los estmulos que pasan por el
tlamo llegan a la corteza de modo que sta queda protegida de una sobrecarga de
aferencias.
Los antipsicticos tpicos adems de unirse a los receptores D2 en las diferentes vas
sealadas, tambin tienen afinidad y pueden actuar como antagonistas de otros receptores
relacionados con otros sistemas de neurotransmisin.
Antagonismo colinrgico M1. La unin a estos receptores llamados colinrgicos o
muscarnicos desplaza a la acetilcolina, produciendo los llamados efectos
anticolinrgicos: boca seca, visin borrosa, retencin urinaria, constipacin,
embotamiento o blunting cognitivo. El bloqueo M1 se relaciona con una extensa serie
de efectos adversos pero tambin produce un beneficio. ste consiste en atenuar los
efectos extrapiramidales, debido a que su accin a este nivel favorece la accin de la
dopamina. De hecho, cuando se utilizan antipsicticos ms incisivos (con dbiles efectos
sobre los receptores M1) se pueden coadministrar bloqueantes muscarnicos como el
biperideno. Lamentablemente, la coadministracin de agentes anticolinrgicos con
antipsicticos se ha relacionado ms con la aparicin de discinesias tardas.
Antagonismo adrenrgico 1. Puede causar mareo, disminucin de la tensin arterial y
disfunciones sexuales.
Antagonismo sobre receptores histamnicos H1. Puede producir sedacin y aumento de
peso.
La sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolinrgicos o adrenrgicos
tiene una gran variabilidad interpersonal. Algunos pacientes reciben altas dosis sin
presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis mnimas. Que un frmaco
pueda producir estos efectos no quiere decir que inevitablemente se presenten en todos
los pacientes que estn tratados con ellos. La aparicin de efectos adversos debilita la
adherencia al tratamiento.
Cada droga antipsictica tiene distinta afinidad por cada uno de los receptores con los que
es capaz de actuar. A mayor afinidad por D2, efecto ms incisivo sobre los sntomas
psicticos y mayor incidencia de SEP. A mayor afinidad por M1y H1, efecto ms sedativo
y menor aparicin de SEP. Haloperidol sera ejemplo del primer caso: incisivo.
Levomepromacina, del segundo: sedativo. Entre ambos, como droga de transicin, se
ubica la tioridacina: buena opcin antes del robustecimiento del rubro de los atpicos para
los pacientes que sufran SEP. Su inconveniente fundamental radica en su rango
teraputico relativamente bajo, dado por la posibilidad de producir alteraciones cardacas
por encima de 800 mg. Es el antipsictico con mayor riesgo a nivel cardaco.
Clasificacin qumica:
Feniotiazidas
Butirofenonas
Tioxantenos
Dihidroindolonas
Dibenzepinas
Difenilbutilpiperidinas

Qu define a un antipsictico como convencional?


Los primeros frmacos que demostraron ser efectivos en la esquizofrenia son llamados
comnmente antipsicticos convencionales, o tambin clsicos o tpicos.
A finales de la dcada de los 60 y principios de la de los 70 se reconoci ampliamente
que la propiedad farmacolgica clave de todos los neurolpticos con propiedades
antipsicticas era su capacidad para bloquear los receptores dopaminrgicos. Esta accin
ha resultado ser la responsable no slo de la eficacia antipsictica de los frmacos
antipsicticos convencionales, sino tambin de la mayora de sus efectos secundarios
indeseables, incluyendo la neurolepsis.

El antagonismo del receptor D2 define a un antipsictico como convencional


Las acciones teraputicas de los frmacos antipsicticos convencionales se deben al
bloqueo de los receptores D2 especficamente en la va dopaminrgica mesolmbica. Esto
tiene el efecto de reducir la hiperactividad en esta va, que segn se cree, causa los
sntomas positivos de la psicosis. Por desgracia, con los antipsicticos convencionales no
es posible bloquear slo los receptores D2 en la va dopaminrgica, ya que, tras su
ingestin oral, dichos frmacos se reparten por todo el cerebro buscando los
receptores D2 y los bloquean en todas las vas. Esto hace que el bloqueo de los receptores
D2 mesolmbicos tenga un elevado precio. Concretamente:
Va dopaminrgica mesocortical, donde es posible que la dopamina sea ya
insuficiente, puede causar sntomas negativos y cognitivos, o empeorarlos
(sndrome deficitario inducido por neurolpticos).
Va dopaminrgica nigroestriada, produce trastornos motores parecidos a la
enfermedad de Parkinson, llamados parkinsonismo inducido por frmacos o
sntomas extrapiramidales (SEP). Y lo que es peor, si se bloquean de forma
crnica, pueden producir un trastorno motor hipercintico llamado discinesia
tarda (movimientos faciales y linguales como masticacin constante,
protrusiones de la lengua y muecas faciales, as como movimientos de las
extremidades rpidos, espasmdicos o coreiformes). Puede ser irreversible,
aunque se retire el tratamiento con estos frmacos.
Va tuberoinfundibular, al bloquearse los receptores D2 hace que aumenten las
concentraciones de prolactina en plasma, afeccin llamada hiperprolactinemia,
asociada a la galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea (perodos
menstruales irregulares). La hiperprolactinemia puede interferir en la fertilidad
(especialmente de las mujeres) y desmineralizacin de los huesos ms
rpidamente en mujeres postmenopusicas que no hayan sido tratadas con terapia
de sustitucin de estrgenos. Otros posibles problemas asociados al aumento de
prolactina son disfuncin sexual y aumento de peso.

Neurolepsis
Se cree que los receptores D2 de la va mesolmbica no solo median los sntomas positivos
de la psicosis sino tambin el sistema normal de recompensa del cerebro, en el que el
nucleus accumbens es considerado el "centro del palcer" del cerebro. Podra tratarse de
la va final comn de todo refuerzo y recompensa, incluyendo no solo las normales sino
tambin la recompensa artificial del abuso de sustancias. Por tanto, si estos receptores son
bloqueados no solo se reducen los sntomas positivos sino tambin los mecanismos de
recompensa, dejando a los pacientes apticos, anhednicos, faltos de motivacin... Los
antipsicticos tambin bloquean los receptores D2 en la va dopaminrgica mesocortical,
esto puede causar o empeorar los sntomas negativos y cognitivos, incluso aunque la
densidad de receptores D2 en el crtex sea mucho menor que en otras reas del cerebro.

Sntomas extrapiramidales (SEP) y disquinesia tarda


Afortunadamente el antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en la va
dopaminrgica nigroestriada.
Dado que la estimulacin de los receptores 5HT2A inhibe la liberacin de dopamina,
tendra sentido que lo contrario tambin fuera cierto. Y, en realidad, ese es el caso.
Cuando la liberacin de dopamina resulta potenciada por un antipsictico atpico a travs
de los receptores 5HT2A, esto permite que la dopamina extra compita con el antipsictico
atpico para revertir el bloqueo de los receptores D2. No es extrao que esto d como
resultado la reduccin o, incluso, la ausencia de SEP y de discinesia tarda, dado que
existe una reduccin del bloqueo de los receptores D2 en esta va.
Las propiedades antagonistas serotoninrgicas-dopaminrgicas (ASD) de todos los
antipsicticos atpicos explotan esa capacidad del antagonismo 5HT2A de desempear el
papel de una especie de tira y afloja en relacin al antagonismo D2, causando la
liberacin de dopamina, que a su vez mitiga o revierte el antagonismo D2. Cul de las dos
alternativas resulte vencedora el antagonismo D2 o la estimulacin dopaminrgica-
depender del frmaco (para los antipsicticos convencionales vence siempre el
antagonismo D2), de la dosis (el antagonismo D2 es ms fcil que venza en dosis altas de
antipsicticos atpicos) y de la va del cerebro.
En la va nigroestriada la TEP revela que un antipsictico atpico bloquea entre el 70 y el
80% de los receptores D2. esto sita el umbral de bloqueo de los receptores D2 por debajo
del nivel necesario para producir SEP en muchos pacientes.

Elevacin de la prolactina
Los receptores D2 tambin son bloqueados por los antipsicticos convencionales,
haciendo que la concentracin plasmtica de la prolactina aumente, lo que se llama
hiperprolactinemia. Esto est asociado a un fenmeno llamado galactorrea y amenorrea.
La hiperprolactinemia puede, sobre todo en mujeres, interferir en la fertilidad. Podra
tambin llevar a una desminaralizacin sea ms rpida en mujeres posmenopusicas.
Otros problemas asociados son la disfuncin sexual y el aumento de peso.
Cuando los receptores D2 son bloqueados por un antipsictico convencional, la dopamina
ya no puede inhibir la liberacin de prolactina, de modo que los niveles de sta se
incrementan. Sin embargo, en el caso de un antipsictico atpico, simultneamente se da
la inhibicin de los receptores 5HT2A, de modo que la serotonina ya no puede estimular
la liberacin de prolactina. Esto tiende a mitigar la hiperprolactinemia del bloqueo de los
receptores D2.

El dilema del bloqueo de los receptores D2 en todas las vas dopaminrgicas


Qu se debe hacer si se desea reducir la dopamina en las vas dopaminrgicas
mesolmbicas con el fin de tratar los sntomas psicticos positivos, que tericamente estn
mediados por neuronas dopaminrgicas mesolmbicas hiperactivas, y, sin embargo, al
mismo tiempo aumentar la dopamina en la va dopaminrgica mesocortical para tratar los
sntomas negativos y cognitivos, mientras se mantiene el tono dopaminrgico inalterado
tanto en la va dopaminrgica nigroestriada como en la tuberoinfundibular para evitar
efectos secundarios? Este dilema parece parcialmente resuelto con los antipsicticos
atpicos.

Las propiedades de bloqueo colinrgico muscarnico de los antipsicticos convencionales


Una accin farmacolgica particularmente importante de algunos antipsicticos
convencionales es su capacidad de bloquear los receptores colinrgicos muscarnicos.
Esto puede causar efectos secundarios indeseables como sequedad de boca, visin
borrosa, estreimiento y embotamiento cognitivo. Por otra parte, los antipsicticos
convencionales que causan ms SEP tienen propiedades anticolinrgicas dbiles,
mientras que los que causan menos SEP son los agentes que poseen propiedades
anticolinrgicas ms fuertes.
Y cmo puede el bloqueo de los receptores colinrgicos muscarnicos reducir los SEP
causados por el bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2 en la va nigroestriada? La
razn parece ser que la dopamina y la acetilcolina ejercen una relacin recproca en la
va nigroestriada.
Normalmente la dopamina inhibe la liberacin de acetilcolina de las neuronas
colinrgicas nigroestriadas postsinpticas, suprimiendo as la actividad de la acetilcolina
en esa zona. Si la dopamina ya no puede suprimir la liberacin de acetilcolina debido a
que los receptores dopaminrgicos estn bloqueados por un frmaco antipsictico
convencional, entonces la acetilcolina se vuelve demasiado activa.
Una forma de compensar esta hiperactividad de la acetilcolina es bloquendola con un
agente anticolinrgico, y, si las propiedades anticolinrgicas estn presentes en el mismo
frmaco con propiedades bloqueantes D2, stas tendern a mitigar los efectos
del bloqueo D2 en la va dopaminrgica negroestriada. As, los antipsicticos
convencionales con propiedades anticolinrgicas potentes tienen menos SEP que los
antipsicticos convencionales con propiedades anticolnrgicas dbiles.
Por desgracia, este uso concomitante de agentes anticolinrgicos no reduce la capacidad
de los antipsicticos convencionales de causar discinesia tarda. Asimismo, causa los
conocidos efectos secundarios asociados a los agentes antipsicticos, como sequedad en
la boca, visin borrosa, estreimiento, retencin de orina y disfuncin cognitiva.

Otras propiedades farmacolgicas de los medicamentos antipsicticos


Hay todava otras acciones farmacolgicas asociadas a los frmacos antipsicticos
convencionales. stas incluyen actividad no deseada en los distintos receptores: como el
no deseado bloqueo de los receptores de histamina H1 que causa ganancia de peso y
somnolencia, as como el bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos que causa
disminucin de la presin arterial (hipotensin ortosttica), mareo y somnolencia; y el
bloqueo de receptores colinrgicos muscarnicos que provoca sequedad de boca, visin
borrosa, estreimiento, retencin de orina y disfuncin cognitiva.
Estos agentes difieren en estas propiedades causando ms o menos efectos secundarios.
5.2. Antipsicticos atpicos

psicofarmacologa

Qu define a un antipsictico como atpico?


Los antipsicticos atpicos tienen acciones antipsicticas equivalentes pero sntomas
extrapiramidales reducidos y menor hiperprolactinemia respecto a los convencionales.
Por tanto, son atpicos respecto a lo que se espera de un antipsictico clsico.
Desde la perspectiva farmacolgica, los antipsicticos atpicos pueden ser definidos como
antagonistas dopaminrgicos serotoninrgicos, con antagonismo del receptor de
serotonina 5HT2A que acompaa al antagonismo de D2 simultneamente.

Sntesis de la serotonina y terminacin de la accin


La serotonina es tambin conocida como 5HT. La sntesis de la 5HT comienza cuando el
aminocido triptofano es transportado desde el plasma al cerebro para servir como
precursor. Dos enzimas convierten el triptfano en serotonina: primero la triptfano-
hidroxilasa convierte el triptfano en 5-hidroxitriptfano, y entonces la descarboxilasa de
aminocidos aromticos convierte al 5-hidroxitriptfano en 5HT.
La accin de la 5HT finaliza cuando es destruida por la MAO y convertida en metabolito
activo. La 5HT tambin tiene una bomba presinptica de transporte selectiva para la
serotonina, denominada transportador serotoninrgico.

Receptores 5HT2A
Todos los receptores 5HT2A son postsinpticos, y estn localizados en diversas regiones
cerebrales. Cuando se localizan en las neuronas piramidalees corticales, son excitatorios,
y puede, por tanto, reforzar la liberacin de glutamato posterior.

Los receptores 5HT2A son frenos para la liberacin de dopamina en el estriado


La estimulacin de 5HT2A de las neuronas corticales piramidales por la serotonina
hipotticamente bloquea la liberacin de dopamina posterior en el estriado. Lo hace
mediante estimulacin de la liberacin de glutamato en el tallo cerebral que activa la
liberacin de GABA inhibitorio. As queda inhibida la liberacin de dopamina desde las
neuronas en el estriado.

El antagonismo 5HT2A corta el cable del freno


El antagonismo 5HT2A de las neuronas corticales piramidales por un antipsictico atpico
interfiere con la accin de freno de la serotonina sobre la liberacin de dopamina va
receptores 5HT2A. As, el antagonismo 5HT2A en el crtex hipotticamente estimula la
liberacin posterior de dopamina en el estriado. Lo hace reduciendo la liberacin de
glutamato en el tallo cerebral, que por su parte, no es capaz de activar la liberacin de
GABA inhibitorio en las neuronas dopaminrgicasa. La liberacin posterior de dopamina
desde las neuronas en el estriado queda as deshinibida, lo que en teora debera mitigar
los sntomas extrapiramidales.

Los receptores 5HT2A en otras zonas del cerebro tambin suponen un freno para la
liberacin de dopamina en el estriado
Los receptores 5HT2A regulan la liberacin de dopamina desde las neuronas de dopamina
del nigroestriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas cerebrales. La
estimulacin del receptor 5HT2A por la serotonina en cualquier extremo de las neuronas
de la sustancia negra hipotticamente bloquea la liberacin de dopamina en el estriado.
Por otro lado, el antagonismo del receptor 5HT2A por un antipsictico atpico en estas
mismas zonas hipotticamente estimula la posterior liberacin de dopamina en el estriado.
Esa liberacin de dopamina en el estriado debera mitigar los SEP, que en teora son el
motivo por el que los antipsicticos con propiedades de antagonistas 5HT2A son atpicos.

El antagonismo del receptor 5HT2A tericamente hace que un antipsictico sea atpico:
SEP reducidos
La seretonina reduce la liberacin de dopanina desde el estriado mediante las acciones de
seretonina en los distintos receptores 5HT2A. Los antipsicticos atpicos tienen una
segunda propiedad, la de bloquear los receptores 5HT2A, que tienen mltiples
mecanismos para aumentar la liberacin de dopamina en el estriado. El resultado deete
aumento de liberacin de dopamina es que la dopamina compite con los antagonistas del
receptor D2 en este punto por debajo del 80% hasta el entorno del 60%, suficiente para
eliminar los sntomas extrapiramidales. Esta es la hiptesis ms frecuente relacionada con
la explicacin del mecanismo de las propiedades clnicas ms relevantes propias de los
antipsicticos atpicos, concretamente unos sntomas extrapiramidales (SEP) reduciendo
con acciones antipsicticas comparables.

El antagonismo del receptor 5HT2A tericamente hace que un antipsictico se defina


como atpico: hiperprolactinemia baja
La dopamina inhibe la liberacin de prolactina a travs de la estimulacin de los
receptores D2, mientras que la serotomina promueve la liberacin de prolactina a travs
de la estimulacin de los receptores 5HT2A. Cuando los receptores D2 son bloqueados por
un antipsictico atpico, la dopamina no puede seguir inhibiendo la liberacin de
prolactina, por lo que los niveles de prolactina aumentan. Sin embargo en el caso de un
antipsictico atpico, hay una inhibicin simultnea de los receptores 5HT 2A, por lo que
la serotonina no puede estimular por ms tiempo la liberacin de prolactina.

El antagonismo del receptor 5HT2A tericamente hace que un antipsictico se defina


como atpico: acciones antipsicticas comparables
Un antipsictico convencional solo puede disminuir la dopamina y lo har a travs de los
receptores D2, por todo el cerebro.

La constitucin de una ventana teraputica


Una forma de mostrar este fenmeno de las diferentes acciones clnicas de los
antipsicticos consiste en contrastar lo que ocurre con la unin de dopamina D2, frente a
lo que ocurre cuando se administra un antipsictico atpico que combina una potencia de
bloqueo de receptores 5HT2A igual o mayor con antagonismo D2.

El agonismo parcial 5HT1A tambin puede hacer que un antipsictico sea atpico

Los receptores postsinpticos 5HT2A en el crtex prefrontal son aceleradores para


liberacin de dopamina en el estriado
La estimulacin del receptor 5HT1A en el crtex hipotticamente estimula la posterior
liberacin de dopamina en el estriado, reduciendo la liberacin de glutamato en el tallo
cerebral, que a su vez no logra activar la liberacin de GABA inhibitorio en las neuronas
dopamina dopaminrgicas de esta zona. Las neuronas dopaminrgicas son as
desinhibidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista 5HT2A. Esto provoca la
liberacin de dopamina en el estriado y mitiga as los SEP.

Los receptores 2A presinpticos del rafe tambin son aceleradores de la liberacin de


dopamina en el estriado
Los receptores presinpticos 5HT1A son autorreceptores localizados en el cuerpo celular
y las dentistas, denominndose, por tanto, autorreceptores somatodendrticos. Cuando la
serotonina se une a los receptores 5HT1A, provoca un corte en el flujo neuronal de 5HT,
representado aqu como una disminucin de la actividad elctrica y una reduccin en la
liberacin de 5HT en la sipnasis de la derecha.

La mayor liberacin de dopamina en el estriado y la mayor reduccin de SEP se puede


dar cuando levantamos el pie del freno y pisamos el acelerador
Si bloquear los receptores 5HT2A es como quitar el pie del freno, y si estimular los
receptores 5HT1A , es como pisar el acelerador, esto podra servir para explicar por qu
estas acciones que liberan dopamina desde el seriado podran sumarse la una a la otra.

Receptores 5HT1B/D
Son autoreceptores que detectan la presencia de 5HT ocasionando un corte en la
liberacin 5HT y del flujo neurona de 5HT.

Receptores 5HT2C
Son postsinpticos y regulan la liberacin de dopamina y de norepinefrina

Receptores 5HT3
Son postsinpticos y regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas reas
cerebrales que a su vez regulan la liberacin de una serie de neurotraasmisores, desde la
propia serotonina hasta acetilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina.

Receptores 5HT6
Son postsinpticos y podran ser reguladores clave de la liberacin de acetilcolina y de
los procesos cognitivos.

Receptores 5HT7
Son postsipnticos y son importantes reguladores de la liberacin de serotonona.

El agonismo parcial D2 (DPA) hace que un antipsictico sea atpico


Una tercera propiedad que puede hacer que un antipsictico sea atpico es el agonismo
parcial D2. Estos agentes pueden estabilizar la neurotransmisim dopaminrgica en un
estado entre el antagonismo silenciosa y la plena estimulacin.
5.3. Vnculos entre las propiedades de unin antipsicticas y las acciones clnicas

Acciones antidepresivas en la depresin bipolar y unipolar


Tienen acciones antidepresivas solos y en combinacin con otros antidepresivos.
Mecanismos vinculados con acciones antidepresivas que son compartidos por diversos
antipsicticos atpicos:
Inhibicin de recaptacin de serotonina y/o norepinefrina. Solo la quetiapina tiene
una potencia superior a su unin a D2, aunque la ziprasidona y la zotepina tiene
una devil unin a estas zonas.
Antagonismo Alfa-2. El antidepresivo probado mirtazapina es conocido por su
antagonismo Alfa-2, aunque hay varios antipsicticos atpicos que tambin tienen
esta accin con grados variables de potencia, incluyendo esencialmente para al
quetiapina y la clozapina: y as donas (mayor potencia especialmente para la
risperidona: asi como el aripripazol.