Aspectos fisiolgicos de la formacin de Angiotensina II

La Angiotensina II es un poderoso vasoconstrictor del msculo liso vascular, por medio de

la activacin del receptor AT1 y de las protenas contrctiles: luego de estmulos especficos
se promueve entrada de Ca2+ en la clula aumentando as su concentracin intracelular; el
catin se combina con calmoduln, formando un complejo que activa a la kinasa de la
cadena liviana de miosina, la que fosforila a la miosina, permitiendo as la formacin del
puente cruzado de actina-miosina. El Ca2+ intracelular aumenta fundamentalmente por la
liberacin del mismo desde el Retculo Sarcoplsmico, reaccin gatillada por la entrada del
catin a la clula a travs de los canales de Ca2+. La inhibicin de la fosfatasa de la MLCP
causa una mayor amplitud de la fosforilacin de miosina para una dada elevacin de Ca2+,
o sea sensibiliza el miofilamento a la accin del Ca2+. La PKC unida al Ca2+ elevado
promueven la expresin de factores de transcripcin, vinculados con la hipertrofia
mioctica.
La Angiotensina II es un pptido excitador del simptico con efectos en diferentes focos
que incluyen el hipotlamo y el bulbo, la mdula espinal, los ganglios simpticos, y las
terminaciones nerviosas. . Adems la Angiotensina II inhibe a funcin barorrefleja. A nivel
central genera efectos sobre el volumen minuto (VM) y la presin arterial. En animales de
experimentacin con IC la expresin de uno de sus receptores, el AT1, est marcadamente
aumentada en el bulbo (zona rostro-ventro-lateral) y en el ncleo del tracto solitario.
Aparentemente los altos niveles de Angiotensina II provocan regulacin hacia arriba de sus
receptores (ver ms adelante); son efectos importantes su vinculacin con la generacin de
ROS (especies reactivas de oxgeno) y la facilitacin de la trasmisin simptica. Se ha
demostrado sobreproduccin de ROS en la zona bulbar retro-ventro-lateral en conejos con
insuficiencia cardiaca, as como disminucin en esa zona de presencia de barredores de
radicales libres como la superxido dismutasa (SOD).
La activacin del SRA y del SNS son factores crticos que contribuyen al desarrollo y
progresin de la IC en los pacientes. Explica por qu se mejora la sintomatologa cuando se
aaden al tratamiento bloqueador de los AT1. Zucker, han presentado la hiptesis de que
la Angiotensina II regula al AT1 por medio de una seal que incluye a la Activador Proten-
1 (AP1), quien contribuira a la formacin de especies reactivas de oxgeno (ROS), o sea
estrs oxidativo. La Angiotensina II induce la formacin de ROS por medio de la NADPH
oxidasa. La administracin de H2O2 estimula la Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) y
la c-Jun-terminal amino kinase (JNK). Las ROS promovidas por la Angiotensina II van a activar
la stress activated protein kinase (SAPK).
Las Enzimas de Conversin de las Angiotensinas (ECA y ECA-2)
ECA
Desde hace muchos aos se conoce que el decapptido Angiotensina I es convertido en el
octapptido Angiotensina II por la ECA, ectoenzima mtalo-proteinasa de zinc dipeptidil
carboxi-peptidasa (Quininasa II, EC 3.4.15.1) que escinde el dipptido histidina-leucina de
la terminal carboxilo (Asp-Arg-Val-Tir-IsoHisProl-Fen-His-Leu) formando el octapptido Ang
II, y que al mismo tiempo la ECA inactiva a la bradiquinina (BK), por lo que es tambin
llamada Kininasa II. La ECA tambin degrada la Sustancia P, y al pptido hemorregulador N-
acetil-seril-aspartil-lisil-prolina, que es un sustrato natural y especfico para el sitio cataltico
terminal-amino en los seres humanos, ubicado en la membrana de las CE parenquimatosas
y tambin inflamatorias.
Es muy importante sealar que la activacin de la ECA y por ende produccin de
Angiotensina II, tiene fuerte dependencia de la funcin endotelial, cuyas acciones
principales se vinculan con la regulacin del vaso mocin, y con efectos antiinflamatorios,
antitrombticos, y antiproliferativos, etc., que contribuyen grandemente al mantenimiento
de la homeostasis circulatoria. Menos del 10% de la ECA existente circula en el plasma, o
sea que su accin es fundamentalmente tisular . La Angiotensina II y la ECA desempean un
importante papel usando la va receptor AT1/ MCP-1 (Monocyte Chemoattractan Protein-
1)/NADPH (Nicotinamida Adenina Dinucletido) oxidasa, en el re modelamiento vascular
luego de injuria, en la restenosis, en la hipertensin arterial (HTA), en la insuficiencia
cardiaca (IC), en la aterosclerosis y en la formacin de aneurisma de aorta abdominal (AAA).
Se ha comprobado que los niveles de ECA son mayores en los homocigotas para el alelo I e
intermedios en los con I/Des, aunque es importante la relacin del genotipo ECA DD, con el
desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), en especial cuando existen
sobrecargas.
ECA-2
Han identificado a la ECA-2, que convierte a la Angiotensina II en Angiotensina- (1-9
(nonapptido), que no posee acciones vasculares, pero puede ser convertida en
Angiotensina-(1-7) (heptapptido), que es vasodilatadora. El sustrato que prefiere la ECA-2
es la Angiotensina II, sobre la cual ejerce su actividad cataltica, 400 veces mayor que la que
acta sobre la Angiotensina I, y lleva a la formacin de Angiotensina -(1-7) en la mayora de
los tejidos.

Comentario: En un principio se crey que se localizaba exclusivamente en el endotelio del corazn

y en las clulas epiteliales tubulares del rin, pero despus se vi que est presente
fundamentalmente en corazn, rin, pulmn, intestino delgado y testculos.
Vas alternativas de formacin de Angiotensina II, aparte de las ECAs
Son importantes las vas alternativas de transformacin de la AngiotensinaI en Angiotensina
II - en las que no se requiere presencia de la ECA o ECA-2 - constituidas por enzimas, como
la quimasa, tonina, catepsina G, CAGE (Chymostatin-sensitive Angiotensina II Generating
Enzyme) y activador Tisular del Plasmingeno. La distinta distribucin celular y regional en
el corazn y vasos sanguneos de estas enzimas indica que desempean funciones
diferentes, como por ejemplo la formacin de Angiotensina II en ausencia de ECA en
corazones isqumicos o hipxicos. La quimasa es una serina proteinasa presente en los
grnulos secretores de las clulas cebadas que ha sido detectada en el lquido intersticial
de miocardio ventricular, y en algunas clulas endoteliales. Esa localizacin hace suponer
que participa en la formacin de Angiotensina II intersticial; a este respecto Chen y col. han
demostrado la existencia de una expresin selectiva del gen de la quimasa humana en el
corazn de ratones transgnicos, abonando la hiptesis de una doble va de formacin de
la Angiotensina II (a travs de ECA y de quimasa) en el tejido cardiaco.
Se ha planteado la hiptesis de que la falta de ECA-2 facilitara los procesos inflamatorios y el estrs
oxidativo (EOx), medidos por la Angiotensina II, NADPH, anin superxido y peroxinitrito. En aortas
de ratas carentes de ECA-2 se ha observado aumento de las citoquinas pro inflamatorias MCP-1, IL-
1IL-6, pero no de TNF-. La Angiotensina II estimula a la protena ligada a la actina llamada
profilina-1, que activa directamente las vas de sealamiento Akt/ERK, importantes contribuyentes
del desacoplamiento de la eNOs (causante de produccin de ROS y por ellos de peroxinitrito). El
dficit de ECA-2 genera aumento de profilina-1, de actividad de la NADPH, de produccin de
superxido y de peroxinitrito, todo ello vinculado con aumento de la fosforilacin de Akt, eNOs y
ERK-1. Se ha encontrado que tanto la ECA como la ECA-2 estn sobre expresadas en los tejidos
cardiacos y renales de animales con IC, comparados con controles sin IC, lo que permite suponer
que el aumento de la benefactora ECA-2 en la IC sirve como un mecanismo compensatorio de la
actividad daosa de la ECA [48]. Ha surgido la hiptesis de que la falta de ECA-2 facilitara el proceso
inflamatorio y el EOx, mediados por la Angiotensina II y el peroxinitrito. Habra un desbalance entre
ECA y ECA-2 en pacientes hipertensos. La Angiotensina II regula hacia arriba a la ECA y hacia abajo
a la ECA-2, en especial en presencia de nefropata. Cuando se inhibe la ECA-2 aparece regulacin
hacia arriba de la ECA y activacin de ERK1/2 y p38 MAPK. Habra una alteracin del balance
ECA/ECA-2 en la HTA, favorecedora del aumento de la generacin de Angiotensina II (regulacin
hacia arriba de ECA), y de la disminucin de la degradacin de Angiotensina II (regulacin hacia abajo
de ECA- 2). Se ha puesto nfasis ltimamente en la accin combinada de la ECA-2 con la apelina,
protena endgena cuyos efectos biolgicos incluyen vasodilatacin y aumento del inotropismo
cardiaco. La apelina es un ligando endgeno para el AT1 y muestra efectos beneficiosos en casos de
reperfusin/injuria. En caso de trasplante de clulas de mdula sea (TCMO) en pacientes con IC,
se observa aumento significativo del nivel de apelina y mejoramiento de la funcin cardiaca,
acompaado de aumento de la produccin de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) y
mejoramiento de la angiognesis; probablemente la sobreexpresin de apelina en caso de TCMO
aumenta la reparacin cardiaca y recuperacin funcional por un mecanismo que comprende
regulacin hacia arriba de Sirt y de angiognesis. Sirt pertenece a una familia de histonas y su
actividad est fuertemente ligada a la longevidad humana. La histona Sirt-3 protegera a los miocitos
cardiacos del EOx. Usando experimentalmente en ratas infusiones de ECA-2 recombinante, se
observa disminucin de la HTA inducida por Angiotensina II, resultado que apoya la idea de que la
alteracin del nivel renal de ECA-2 contribuye a la HTA en el ser humano, y de la expresin de
profilina-1 y del sealamiento MAPK. La sobreexpresin vascular transgnica de ACE-2 reduce la PA
y disminuye la respuesta a la infusin de Angiotensina II.

SRA tisular
Actualmente se reconoce que el SRA es un sistema vasoactivo dual, que acta tanto a nivel
endocrino como a nivel paracrino. Se ha demostrado la presencia de SRAs tisulares en el
corazn, vasos sanguneos, hgado, pncreas, ovario, tero, cerebro, retina ocular, tejido
adiposo, sistemas reproductivo y digestivo, etc., aparte de la consabida y clsica presencia
en el tejido renal. Adems se han descubierto distintos receptores de Angiotensina y de vas
de sealizacin, as como nuevos tipos de angiotensinas (ver ms adelante). Como principal
ejemplo, en el rin se encuentran todos los componentes del SRA, incluyendo el A'geno,
la renina, la ECA, y los receptores de Angiotensina II AT1 y AT2, y los de Angiotensina-(1-7)
y Angiotensina IV. La presencia de A'geno, renina y ECA es fundamental para la formacin
local de Angiotensina II, independientemente de la Angiotensina II circulante. La tesis
prevalente en la actualidad es que esos sistemas locales poseen casi completa autonoma,
y que desarrollan acciones hemodinmicas y funciones como regulacin del crecimiento,
diferenciacin y apoptosis celular, generacin de ROS, participacin en inflamacin, fibrosis
y secreciones hormonales. Sus acciones sern detalladas ms adelante.
Formacin por aminopeptidasas de Angiotensinas distintas de la Angiotensina II.

Si bien se considera que la Angiotensina II es el principal efector final del SRA, existen otras
angiotensinas, formadas por cadenas ms cortas de aa, que ejercen trascendentes acciones
biolgicas. En la generacin de esas angiotensinas intervienen aminopeptidasas que actan como
enzimas convertidores de las mismas : la glutamil aminopeptidasa A (APA:EC 3.4.11.7), transforma
al octapptido Angiotensina II (cido asprtico-arginina-valina-tirosina-isoleucina-histidina-prolina-
fenilalanina = Asp-Arg-Val-Tir-Ile-His-Pro-Fe) en Angiotensina III, por medio de la escisin del residuo
de cido asprtico de la terminal amino; la alanil aminopeptidasa N (APN:EC 3.4.11.2) de la
membrana, escinde la arginina de la terminal amino de la Ang III para as formar Ang-(3-8), (que en
adelante llamaremos Angiotensin IV. La Ang IV puede ser convertida en Ang-(3-7) por la
carboxipeptidasa P (Carb-P) y la prolil oligopeptidasa (PO), a travs de la escisin de la ligadura
prolina-fenilalanina. Por otra parte la Ang I puede ser convertida en el heptapptido Ang-(1-7) (Asp-
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) por endopeptidasas tisulares (se describen ms adelante), que como
veremos se opone en alguna forma a los efectos de la Ang II. Existen adems el dodecapptido Ang-
(1-12), que como ha sido dicho se transforma en Ang II por intermediacin de la quimasa, y el
nonapptido Ang (1- 9). La Ang I es inactiva mientras que la II y la III son agonistas de los receptores
AT1 y AT2.
La quimotripsina es una endopeptidasa que juntamente con la dipeptidilcarboxipeptidasa escinde
la ligadura histidinaprolina, transformando a la Ang IV y a la Angiotensina(3-7) en fragmentos
peptdicos inactivos. La Angiotensina II puede ser convertida en Ang-(1-7) por la CarbP, por la ECA-
2, o por la escisin por la ECA del dipptido fenilalanina-histidina de la Ang (1-9).La Ang-(1-7) es
posteriormente convertida en Ang-(2-7) por accin de la APA. Estas aminopeptidasas, involucradas
en el metabolismo de las angiotensinas, han sido denominadas angiotensinasas. La APA y la APN
desempean un papel relevante en el control de la PA, a nivel cerebral.En el ao 2007 Jankowski y
col.comunicaron sobre la existencia del octapptido Ang A, (Ala-Arg-Val-Tir-Ile-His-Pro-Fe), que
difiere de la Ang II por poseer alanina en vez de cido asprtico; es de accin vasoconstrictora
potente, y se deriva de la Ang II, probablemente por transformacin automtica por medio de una
aspartato carboxilasa derivada de los leucocitos mononucleares. La hidrlisis cataltica de la Ang A
por la ECA-2 produce el heptapptido denominado Alamandina.

Receptores de Ang II
La Angiotensina II tiene dos tipos de receptores, el AT1 y el AT2 , pertenecientes a la familia
rhodopsina de los GPCR (G Protein Coupled Receptors), que poseen diferencias en su
distribucin y vas de sealamiento. Se ha descripto tambin a los tipo A3 y A4, todava no
aceptados en la nomenclatura internacional de receptores. Los AT1 presentan en la especie
murina dos subtipos, AT1a y AT1b. Los receptores AT1 tienen 7 dominios transmembrana,
e intervienen en mltiples caminos de sealamiento intracelulares que involucran al calcio,
fosfolpidos, kinasas y RL. Se encuentran en las glndulas suprarrenales, en el cerebro, en el
rin, en el hgado, en el msculo liso vascular y en el corazn, mientras que los receptores
AT2 se ubican en grandes cantidades en los tejidos fetales para luego disminuir
grandemente despus del nacimiento; estn presentes en gran nmero en las clulas
musculares lisas vasculares (CMLV) y en baja cantidad en la adventicia de la vasculatura (casi
no se expresan en las clulas endoteliales.
El AT1 participa en el manejo tubular renal de electrolitos, en la liberacin de ALDO, en la
facilitacin de la actividad adrenrgica, y es responsable del remodelamiento hipertrfico
de las paredes vasculares vinculadas a las seales de promocin de crecimiento de la Ang
II, todo ello relacionado con tirosino-kinasas. La contraccin del msculo liso vascular se
debe a la regulacin dual de la fosforilacin de la cadena liviana de miosina (Myosin Light
Chain = MLC) La estimulacin del receptor AT1 genera mltiples cascadas de sealamiento,
principalmente a travs de las MAPK, inositol-trifosfato (IP3) y fosfolipasa C e inhibe la
adenilciclasa, mediando vasoconstriccin, reabsorcin de Na+, hipertrofia y proliferacin
celular, fibrosis tisular y reaccin inflamatoria. En el estudio de las acciones de cada receptor
se han producido hallazgos contrapuestos en distintas investigaciones: Segn Schneider y
Lorell, la funcin del AT2 depende del contexto, o sea de la relacin entre AT1 y AT2 (que
no es esttica) en el momento dado. Por ejemplo en la hipertrofia cardiaca (HC) aumenta
la relacin AT1:AT2, explicndose as la razn por la cual la inhibicin de AT2 no amplifica la
respuesta de crecimiento en corazones normales (ratas); en corazones en insuficiencia los
niveles de AT1 estn disminuidos mientras que los de AT2 no muestran cambios o estn
aumentados.
Es probable que el AT2 module el accionar del AT1 por interaccin directa, con lo cual decir
- con respecto al miocito - que el AT2 tiene efecto anticrecimiento mientras que el AT1
favorece el mismo, es caer en una simplificacin que puede ser inexacta: se ha demostrado
que la sobreexpresin de AT2 en los ventrculos lleva a miocardiopata dilatada con
hipertrofia mioctica e IC. La Angiotensina II es un poderoso vasoconstrictor del msculo liso
vascular, por medio de la activacin del receptor AT1 y de las protenas contrctiles: luego
de estmulos especficos se promueve entrada de Ca2+ en la clula aumentando as su
concentracin intracelular; el catin se combina con calmoduln, formando un complejo
que activa a la kinasa de la cadena liviana de miosina (MLCK), la que fosforila a la miosina,
permitiendo as la formacin del puente cruzado de actina-miosina. El Ca2+ intracelular
aumenta fundamentalmente por la liberacin del mismo desde el Retculo Sarcoplsmico,
reaccin gatillada por la entrada del catin a la clula a travs de los canales de Ca2+.
La activacin del AT1 estimula la hidrlisis del fosfatidilinositol 4,5-difosfato (por la
fosforilacin de tirosina kinasa por la fosfolipasa C-1), formndose inositol1, 4,5-trifosfato
(IP3) y diacilglicerol (DAG), mensajeros intracelulares; el IP3 activa la liberacin de Ca2+ de
los almacenes intracelulares a travs de los receptores de IP3 (IP3R). , mientras que el DAG
activa la protein-kinasa C (PKC), que acta potenciando a una protena inhibitoria de la
fosfatasa de protena tipo 1 (CPI17), e inhibe directamente la actividad de la fosfatasa de la
miosina de cadena liviana (MLCP=miosin light chain phosphatase), por la va RhoA/Rho-
kinasa. La inhibicin de la fosfatasa de la MLCP causa una mayor amplitud de la fosforilacin
de miosina para una dada elevacin de Ca2+, o sea sensibiliza el miofilamento a la accin
del Ca2+. La PKC unida al Ca2+ elevado promueven la expresin de factores de transcripcin
tales como c-fos, c-myc y c-jun, vinculados con la hipertrofia mioctica. Tambin se estimula
la transcripcin de PDGF-A (Platelet Derived Growth Factor-A) y de TGF (Transforming
Growth Factor beta). El AT1 tambin activa la entrada de Ca2+ por canales de la membrana.
Los receptores AT2 son re-expresados por fibroblastos cardiacos ubicados en las zonas
fibrosadas de corazones insuficientes de animales de experimentacin (ratas), que ejercen
accin anti-AT1 durante la progresin de la fibrosis, inhibiendo el metabolismo del colgeno
y el crecimiento de los fibroblastos, durante la remodelacin cardiaca. Tanto los receptores
de Angiotensin II como los -adrenrgicos comparten mecanismos de regulacin hacia
abajo. El receptor AT1 se desensibiliza e internaliza rpidamente despus de ser estimulado
por agonistas. El receptor AT2 acta por medio de la protena G y fosfatasas de tirosina para
ejercer acciones inhibitorias de aquellas mediadas por el AT1. Otros receptores que
participan en el sistema, intermediarios de Ang-(1-7) y Ang IV, y Alamandina, sern
discutidos al describir esas angiotensinas.
Acciones de la Angiotensina II

La mayora de los efectos se produce va Angiotensina II/ECA/AT1, explicando el porqu del uso de
Inhibidores de la ECA (IECA) o de Bloqueadores del Receptor de Angiotensina II (BRA) en el
tratamiento de la HTA, y en la IC (donde uno de los ejes donde gira su fisiopatologa es la accin
perjudicial de la Ang II). La Ang II promueve el crecimiento de distintas clulas, incluyendo las
mesangiales, las endoteliales y las musculares lisas.

Acciones estructurales y funcionales sobre el corazn y vasos sanguneos

La Angiotensin II activa una cascada de seales (MAPKs, inositol-1,4,5-trifosfato [I3P] y a la

fosfolipasa C), e inhibe la adenilciclasa, provocando vasoconstriccin, retencin de Na+ por el rin,
hipertrofia y proliferacin celular, fibrosis tisular e inflamacin. Como contrapartida la estimulacin
de AT2 inhibe el crecimiento y proliferacin del msculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis,
y promueve sntesis de la matriz extracelular. La estimulacin crnica del receptor AT1 lleva a HC y
fibrosis, mientras que las seales que inicia el AT2 llevan a la cascada BK-NO-GMPc, produciendo
vasodilatacin, desfosforilacin proteica, y estimulacin de fosfolipasa A-2. El tono vascular
adecuado se mantiene por un balance entre la produccin endotelial de vasodilatadores como el
NO y PGI2 y vasoconstrictores, como la Angiotensina II y la ET-1. El endotelio libera citoquinas y
factores de crecimiento que modifican las condiciones celulares de los tejidos[16]; la disfuncin
endotelial se asocia a vasculopatas, favorece la presencia de vasoconstriccin, e induce expresin
de factores locales como citoquinas proinflamatorias, quimioquinas, molculas de adhesin, y PAI-
1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) - con resultantes procesos inflamatorio y trombosis - que
afectan la capacidad inhibitoria del NO sobre la migracin y el crecimiento de CMLV. La disfuncin
endotelial favorece el espasmo vascular, la proliferacin de CMLV, la trombosis y el EOx. Los efectos
proinflamatorios de la Ang II en la pared vascular se suman a los de otros factores de riesgo, como
la dislipidemia, el tabaquismo, y la diabetes mellitus.

En ratones se ha logrado producir aneurismas de aorta abdominal (AAA) por medio de la infusin
de angiotensina II, que produce acumulacin progresiva de leucocitos, degradacin de la matrix
extracelular, expansin luminal y trombosis. La inhibicin del AT1 o drogas como los IECAs o los
BRAs reducen sustancialmente la formacin de AAA en ese modelo experimental, as como lo logra
la estimulacin de produccin de ECA-2. El AAA es causa importante de mortalidad, y tiene una
prevalencia de 5-7% en mayores de 64 aos.

La Angiotensina II ejerce poderosas influencias sobre la acumulacin colgena en los tejidos y la

migracin celular. Es muy importante el papel que desempea en el mantenimiento de la integridad
antomofuncional de la pared arterial y en los procesos que regulan la PA. Como factor causal en el
desarrollo de fibrosis acta directamente sobre los fibroblastos (probablemente a travs de
receptores AT1 que median una respuesta mitognica e inducen expresin de genes de matriz
extracelular). Esos receptores tambin influencian la contraccin de las gelatinas colgenas por los
fibroblastos y 67 INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA- DR. FERNANDO DE LA SERNA la expresin de
integrinas.

La Angiotensina II estimula la sntesis de colgeno y el crecimiento de las CMLV en cultivo y

promueve la proliferacin de clulas simil-fibroblasto; parece ser responsable directo, o en
combinacin con factores de crecimiento - de la acumulacin de colgeno fibrilar en el intersticio
cardaco en la enfermedad hipertensiva. En la produccin de colgeno intervienen factores
generados por los miocitos que interactan con los fibroblastos: como el TGF-, la osteopontina
(OPN) y la ET-1. La OPN, que procede de los miocitos cardiacos, parece ser una importante
mediadora del remodelamiento inducido por Ang II. La ET-1 estimula la produccin de colgeno I y
III en las CMLV coronarias. La Ang II atena la produccin de MMPs y aumenta la de TIMP-1
(TissueInhibitor MetalloProteinase-1) por las CE, y adems regula el sistema funcional mioctico de
aldosterona, de muy importante papel en la fibrosis cardiaca. Hay evidencias que vinculan a la OPN
como mediadora crtica de los efectos cardiacos proinflamatorios y profibrticos de la Ang II. La OPN
interacta con receptores de adhesin, y su funcin es alterada por enzimas como la trombina y
kinasas. Se ha encontrado elevada expresin del mRNA de la OPN en el ventrculo izquierdo
hipertrofiado y fibrtico de ratas con altas concentraciones miocrdicas de Ang II. En el ser humano
la hipertrofia y fibrosis miocticas muestran una importante inmuno-reactividad para la OPN. En
cultivos de clulas cardiacas y endoteliales se ha demostrado que la Ang II estimula la expresin de
OPN, probablemente por accin de las ROS y las MAPKs, actuando como mediadora la aldosterona.
La Angiotensina II afecta la funcin cardaca y el crecimiento mioctico, como es notorio cuando en
el tratamiento de la HTA con IECAs se logra reversin de la HC, efecto no observable con otras drogas
hipotensoras, por lo que se colige que tal reversin no depende exclusivamente del descenso de la
PA. Promueve crecimiento mioctico a travs de receptores AT1 que inducen fosforilacin de MAPK
y de caminos de sealamiento, con contribucin del receptor de EGF (Epidermal Growth Factor).

Efectos renales

En la IC, como consecuencia de la disminucin del volumen minuto y de la hiperactividad simptica

se activa en el rin el SRA, pero tambin puede ocurrir que el sistema local cardiaco autacoide de
SRA est activado selectivamente en el corazn sobrecargado, y que la Ang II circulante permanezca
en niveles normales. El eje renina/ECA/Ang II/AT1 provoca aumento de la PA, vasoconstriccin
renal, disminucin de flujo renal y de la tasa de filtracin glomerular (FGL), estimulacin del
transporte de Na+ en el tbulo proximal y aumento de la concentracin de la orina, mientras que el
eje ACE-2/Ang-(1-7)/Mas, que acta mediante la inhibicin de las vas dependientes de la MAPK o
de la COX-2, o por medio de estimulacin de la va BK/NO/GMPc, se opone al accionar del primero,
reduce la PA, y provoca vasodilatacin de vasos intrarrenales, con aumento del flujo renal y del FGL,
inhibiendo el transporte de Na+ del tbulo proximal e induciendo diuresis. Es fundamental la
existencia de un balance entre los dos ejes mencionados: por ejemplo el accionar en exceso del
primero est fuertemente involucrado en la fisiopatogenia de enfermedades renales agudas o
crnicas, El mal comportamiento del eje ACE-2/Ang-(1-7)/Mas se asocia con aumentos de la PA o
de isquemia renal aguda e injuria de reperfusin.

Efectos metablicos

Estrs oxidativo (EOx). Envejecimiento La Ang II atena los efectos metablicos cardiovasculares y
musculares de la insulina, por medio de la generacin de las ROS y activacin de molculas pequeas
de bajo peso molecular RhoA y Rac-1. Hay fuertes evidencias de que la Ang II contribuye a la
resistencia a la insulina y a otros integrantes del sndrome metablico tales como HTA, dislipidemia,
obesidad central, esteatosis heptica, enfermedad renal crnica, y proteinuria. Posee efectos
proinflamatorios y promueve remodelacin, apoptosis, fibrosis y tambin produce oxidacin de
lpidos y protenas, causa adems injuria celular y vasoconstriccin. La generacin de ROS es
responsable de esos efectos.

Las infusiones de Angiotensina II aumentan los niveles de O2* en segmentos articos de la rata,
mientras que infusiones de N-A, que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto sobre la
produccin de las ROS . Este efecto estresante puede ser suprimido con un bloqueador del receptor
de Angiotensina II, o con liposomas que contengan superxido dismutasa (SOD). La Ang II impide la
vasodilatacin vascular en ratas, al aumentar el O2* por medio de la NADPH oxidasa ligada a la
membrana (el anin aumenta sobre todo en el endotelio y en la adventicia). Esto se revierte con la
administracin de eNOs (sintasa endotelial de xido Ntrico), pero no con SOD.

Insuficiencia Cardaca Crnica/Editorial Federacin Argentina de Cardiologa/

3ra. Edicin 2010/Dr. Fernando de la Serna