SNDROME DE LA PERSONA RGIDA Y OTROS DESRDENES

NEUROLGICOS ASOCIADOS AL ANTICUERPO CIDO ANTI-

GLUTMICO DESCARBOXILASA (ANTI-ACIDO GLUTMICO
DESCARBOXILASA).
Los ttulos marcadamente altos de auto-anticuerpos contra la acido glutmico
descarboxilasa (GAD) son un sello distintivo de SPS no-paraneoplsico y
variantes de ataxia cerebelosa, encefalitis lmbica y epilepsia (211-214). Como
GAD es una enzima implicada en la sntesis del neurotransmisor inhibidor -
aminobutrico (GABA), la hiptesis comn es que los anticuerpos anti-GAD
interrumpen la sealizacin del GABArgica. En efecto, los estudios in vitro e in
vivo demuestran la posible patogenicidad de los anticuerpos anti-GAD (215-
217). Sin embargo, la pregunta principal sigue siendo, el mecanismo que
subyace al reconocimiento de auto-anticuerpos de un antgeno citoplasmtico
como el GAD, que es diferente de otros antgenos extracelulares conocidos
dirigidos por auto-anticuerpos patgenos (218).
Dada la variedad de desrdenes neurolgicos asociados con anticuerpos anti-
GAD, es plausible que las clulas T con antgeno especifico desempeen un
papel adicional en la patognesis que diferencia las enfermedades (Tabla 2).
Este es un aspecto importante para la investigacin, pero hay una escasez de
estudios que examinen los mecanismos celulares a pesar de los informes de
infiltracin de linfocitos en el SNC, en estos pacientes (219). En un estudio que
compar la SPS con la ataxia cerebelosa asociada con la autoinmunidad poli-
endocrina (CAPA), ambos cohortes presentaron ttulos elevados de anticuerpos
anti-GAD (178). Sin embargo, la proliferacin celular y el porcentaje de clulas
T activadas por HLADR+ CD3+ en respuesta a la protena GAD65 fue
significativamente mayor en SPS que en CAPA. El monitoreo del curso de SPS
revel una reactividad constante de las clulas T CD4+ contra GAD65, que se
correlacionaban notablemente con altos ndices de anticuerpos anti-GAD (179).
Algunos otros grupos han identificado clulas T especficas de GAD65 en la
sangre, pero stas respondan dbilmente a GAD65 (180, 182, 220, 221). Con
este fin, Skorstad argumentaba que las clulas T especficas de GAD65
residen en gran medida en el SNC junto con las clulas B para colaborar en la
produccin intratecal de anticuerpos anti-GAD ya que tuvieron ms xito en
identificar y clonar clulas T especficas de GAD65 del LCR que de la sangre
(183). Adems, utilizando pptidos GAD65 solapantes, se han identificado
eptopos putativos de clulas T, pero difieren entre los estudios y dependiendo
de si las lneas celulares T se generaron a partir de la sangre o el LCR (179,
182, 183, 220). Como se ha demostrado con eptopos de anticuerpos anti-
GAD65 (222) [revisado recientemente en la Ref. (223)], se ha demostrado que
las diferencias en los eptopos de clulas T son un factor distintivo entre SPS y
diabetes tipo 1, otra enfermedad asociada con anticuerpos anti-GAD (220,
221).
La exploracin del entorno de citoquinas para determinar el fenotipo de las
clulas T ha indicado en gran medida un sesgo Th2. La secrecin de IL-13, IL-4
e IL-5 reportada en SPS (179, 182, 183) apoya un entorno no inflamatorio en el
que la enfermedad est dirigida por auto-anticuerpos. Tambin se registr la
produccin de IFN-, indicativa de una respuesta Th1 (182, 183) y
posteriormente se redujo tras el tratamiento con inmunoterapia, y coincidi con
la mejora clnica (180). Se propuso que se producen altos niveles de
produccin de IFN- en la fase temprana de SPS, pero luego se excede con
una produccin significativa de IL-13, aludiendo a un cambio de Th1 a Th2
(179). Aunque es baja o indetectable en SPS, hubo una produccin notable de
IFN-, y, por lo tanto, se observ una respuesta Th1 dominante en CAPA (178)
y diabetes tipo 1 (220).
La participacin de las clulas T est respaldada por hallazgos preliminares
sobre las correlaciones de los alelos HLA en SPS. Pugliese. describi una
fuerte asociacin entre SPS y portadores del haplotipo HLA-DQB1*0201 (181).
se ha propuesto adicionalmente a HLA-DRB1*0301 como una correlacin de
SPS, pero la validez de este hallazgo se ve obstaculizada por el tamao de una
muestra pequea (178, 179).