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MEDECINE/SCIENCES 2004 ; 20 : 793-8

Syndrome
de Kallmann
De Morsier
Insuffisance
> Le syndrome de Kallmann De Morsier est une de signalisation

REVUES
maladie du dveloppement embryonnaire qui asso- par les FGF ?
cie un hypogonadisme central et une anosmie. Alors Catherine Dod, Jean-Pierre Hardelin
que des mutations du gne KAL1 codant pour
lanosmine-1, une protine prsente dans certaines
matrices extracellulaires pendant lorganogense,
avaient t mises en vidence dans la forme lie au C. Dod: Institut Cochin
chromosome X, des mutations du gne qui code et Laboratoire de Biochimie

SYNTHSE
et gntique molculaire,
pour FGFR1, lun des rcepteurs des fibroblast
Hpital Cochin,
growth factors (FGF), ont t rcemment identifies 24, rue du Faubourg
dans une forme autosomique dominante de la Saint-Jacques,
maladie. Il reste dcouvrir les autres gnes impli- 75014 Paris, France.
qus dans ce syndrome cliniquement et gntique- J.P. Hardelin:
ment htrogne. Cependant, nous proposons ds Unit de Gntique des dficits
sensoriels, Inserm U.587,
prsent une hypothse physiopathologique unifica-
Institut Pasteur,
trice pour rendre compte de laplasie des bulbes 25, rue du Docteur Roux,
olfactifs qui caractrise ce syndrome. < 75724 Paris Cedex 15, France.
comportant plusieurs hardelin@pasteur.fr
garons atteints [5].
Dautres cas familiaux ont t rapports par la suite,
Douze ans aprs lisolement du gne KAL1 responsable de la avec trois modes de transmission possibles: rcessif li
forme lie au chromosome X de la maladie, une nouvelle au chromosome X, autosomique dominant ou, plus rare-
tape vient dtre franchie dans la comprhension de la ment, rcessif. Cependant, les cas sporadiques sont de
pathognie du syndrome de Kallmann De Morsier avec loin les plus frquents. De plus, lincidence de la mala-
lidentification de mutations du gne codant pour FGFR1 die serait trois cinq fois plus leve chez les garons
(fibroblast growth factor receptor 1) (Figure1) chez certains (1:8000) que chez les filles. Le degr variable de lhypo-
individus atteints dune forme autosomique dominante de gonadisme et de lanosmie, mme au sein dune mme
la maladie [1]. Ce syndrome associe labsence de pubert famille, ainsi que la pntrance incomplte de la mala-
spontane, par dfaut de production de la gonadolibrine die dans des familles o la transmission seffectue
(GnRH, hormone hypothalamique qui contrle laxe endo- selon le mode dominant, ont t souligns.
crinien de la reproduction) [2], une absence plus ou moins Le gne KAL1, responsable de la forme lie au chromo-
complte dodorat (anosmie), en rapport avec une anoma- some X de la maladie, a t localis dans la rgion Xp22.3
lie de la formation des bulbes olfactifs mise en vidence par puis identifi en 1991 [6-8], et diverses mutations ponc-
ltude anatomoclinique de De Morsier [3]. Entre ces deux tuelles ou dltions intragniques ont t mises en vi-
symptmes si diffrents, il existe en fait un lien qui tient au dence dans des cas familiaux [9, 10]. En revanche, les
rapport topographique transitoire, au cours de la vie mutations de KAL1 sont rares dans les cas sporadiques
embryonnaire, entre les neurones qui synthtisent la GnRH [11]. Ainsi, il semble que la franche prdominance mas-
et le systme olfactif priphrique [4]. culine de cette maladie ne puisse pas tre explique par
la prvalence de la forme lie au chromosome X. KAL1
Une maladie gntiquement htrogne, code pour une glycoprotine modulaire denviron 95 kDa,
plus frquente chez les garons lanosmine-1 (Figure 2), qui est prsente localement dans
certaines matrices extracellulaires (membranes basales
Le caractre hrditaire de cette maladie est connu et matrices interstitielles) pendant lorganogense [12].
depuis la description par Kallmann de trois familles Par une approche de clonage positionnel fonde sur

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Article disponible sur le site http://www.medecinesciences.org ou http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2004208-9793
lanalyse de dltions interstitielles du chromosome 8 (rgion devrait retrouver le phnotype anormal chez des souris double-
8p11-p12), nous avons montr que des mutations du gne FGFR1 htrozygotes Fgfr1+/-, Kal1+/-.
sont responsables dune forme dominante de la maladie [1, 10].
Diverses autres anomalies phnotypiques accompagnent par- La pathognie de lanosmie du syndrome
fois lhypogonadisme et lanosmie qui dfinissent le syndrome de Kallmann De Morsier: une hypothse unificatrice
de Kallmann De Morsier [4]. Si certaines rsultent de la perte
simultane de gnes voisins conscutive une dltion chromo- La dcouverte, dans diffrentes espces animales, que les neu-
somique chez de rares individus [1, 8], la plupart sont directe- rones synthtisant la GnRH migrent pendant la vie embryon-
ment lies la mutation dun des gnes responsables de cette naire en suivant le trajet des nerfs olfactifs [15] a apport un
maladie [1, 9]. Dans ce cas, ces anomalies peuvent tre pr- clairage nouveau la physiopathologie de la maladie. Dans
sentes dans diffrentes formes gntiques de la maladie, avec lespce humaine, ces neurones quittent la partie mdiane de
toutefois une prvalence variable. La diversit des anomalies lpithlium olfactif ds la 6e semaine de vie ftale [16]. Par-
phnotypiques qui sont communes aux formes KAL-1 et KAL-2 venus la base du tlencphale, ils pntrent dans le cerveau
(Tableau I) plaide en faveur dun rle de lanosmine-1 dans la juste en arrire des futurs bulbes olfactifs, puis cheminent la
signalisation cellulaire via FGFR1. Le mcanisme prcis de la face mdiane des hmisphres crbraux jusqu la rgion
coopration entre ces protines nest pas connu. Cependant, hypothalamique, o se produira la neuroscrtion. Dans leur
une telle interaction pourrait expliquer la frquence plus leve trajet extracrbral, et dailleurs sans doute aussi intracr-
de la maladie chez les garons, si lon fait lhypothse que la bral, ces cellules migrent en troite association avec les fibres
concentration locale de lanosmine-1 joue, dans certains tissus,
un rle critique pour la signalisation par les FGF. En effet, le
gne KAL1, bien que situ en dehors de la rgion pseudo-auto-
somique1 du chromosome X, chappe partiellement au phno-
mne dinactivation qui concerne lun des deux chromosomes X
dans chaque cellule somatique chez la femme [6, 13]. Il en
rsulte une ingalit de production de lanosmine-1 entre les
deux sexes, en faveur du sexe fminin. Ainsi, une concentration
locale danosmine-1 physiologiquement plus leve chez les
femmes pourrait-elle compenser, chez certaines, une situation
pathologique dhaplo-insuffisance pour le gne FGFR1. Deux
observations viennent lappui de cette hypothse. Dans
quatre des cinq familles atteintes de la forme KAL-2 chez les-
quelles nous avons pu tudier la transmission de la mutation de
FGFR1 la dernire gnration, cest la mre, asymptomatique,
qui tait porteuse de la mutation [1]. Par ailleurs, alors que les
souris gntiquement dficientes en Fgfr1 dans le tlencphale
ont, comme dans la maladie humaine, une aplasie des bulbes
olfactifs (voir plus loin) et meurent peu aprs la naissance,
incapables de salimenter du fait de lanosmie, ce phnotype Figure 1. Activation de FGFR1 par ses ligands FGF en prsence de pro-
nest observ que chez les souris mutantes homozygotes. Les toglycanes hparane sulfate. FGFR1 est un rcepteur membranaire
souris, mles et femelles, htrozygotes pour le gne inactiv actif sous forme de dimre, les monomres tant inactifs. La rgion
sont viables et fertiles [14]. Or, la diffrence du gne KAL1 extracellulaire, qui fixe le ligand FGF, comporte trois domaines de type
des primates, le gne Kal1 murin est vraisemblablement situ immunoglobuline (IgI, IgII et IgIII). Entre les deux premiers sintercale
dans la rgion pseudo-autosomique des chromosomes sexuels, un module trs riche en rsidus acides (rgion acide), dont le rle
et deux allles sont donc exprims dans lun et lautre sexe; serait dempcher lactivation spontane du rcepteur en labsence de
cela pourrait expliquer la diffrence de phnotype entre son ligand [33]. La rgion intracellulaire comprend deux domaines
lhomme et la souris lorsquil nexiste quun seul allle fonc- activit tyrosine kinase (TK). La formation dun complexe molculaire
tionnel de FGFR1 ou Fgfr1. Si cette hypothse est exacte, on tripartite entre FGF, FGFR et la chane hparane sulfate dun protogly-
canne est ncessaire la dimrisation du rcepteur, qui est suivie de
1
Rgion ainsi dnomme en raison de ses proprits gntiques particulires (absence de liai-
son activation par autophosphorylation (P) de rsidus tyrosine (Y)
son au sexe), localise lextrmit du bras court des chromosomes X et Y, commune ces dans la rgion intracellulaire de la molcule. Les phosphotyrosines sti-
deux chromosomes. Au cours de la mose mle, la rgion pseudo-autosomique des chromo- mulent en retour lactivit tyrosine kinase du rcepteur ou servent de
somes sexuels est le sige dun appariement et dun change de matriel gntique (crossing-
over) entre ces deux chromosomes. points dancrage des molcules de la cascade de signalisation.

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du nervus terminalis (nerf crnien zro), qui relie lpi- Cette observation, certes postrieure laccident du
thlium olfactif la rgion hypothalamique et dont le dveloppement ayant entran labsence des bulbes
rle physiologique demeure inconnu [17]. olfactifs, suggrait nanmoins la possibilit dun dfaut
En 1989, ltude histopathologique dun ftus masculin primaire de llongation terminale des axones des neu-
de 19 semaines porteur dune dltion chromosomique rones olfactifs, au moment o ces axones pntrent
incluant le gne KAL1 a montr, outre labsence des dans le cerveau. Dans cette hypothse, labsence de

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bulbes olfactifs, une accumulation des neurones GnRH dveloppement des bulbes olfactifs serait secondaire
dans la rgion nasale haute, au sein de terminaisons labsence dun contact stable entre les terminaisons des axones olfac-
nerveuses abortives correspondant aux fibres du nerf tifs et le cerveau, contact dont on sait depuis longtemps quil est
olfactif et du nervus terminalis, tandis quaucun neu- ncessaire la morphogense des bulbes olfactifs [19].
rone GnRH ntait dtectable dans le cerveau [18]. Ltude du profil dexpression prcoce de lanosmine-1 dans le systme
olfactif a rvl que durant la 6e semaine
du dveloppement embryonnaire, la pro-
tine est prsente dans la matrice inter-
stitielle des bulbes olfactifs prsomptifs,

SYNTHSE
au ple rostral du tlencphale [12]. A ce
stade, la protine nest dtecte ni dans
lpithlium sensoriel olfactif, ni sur le
trajet extracrbral des fibres du nerf
Figure 2. Structure de lanosmine-1. Lanosmine-1 est une protine de la matrice extracellu- olfactif (Figure 3). Un tel profil dexpres-
laire. Elle est prsente localement, dans divers tissus, pendant la priode de lorganogense. sion tait certes compatible avec un rle
Son absence est lorigine de la forme lie au chromosome X du syndrome de Kallmann De Mor- de lanosmine-1 sur le court trajet intra-
sier. Elle comporte une rgion aminoterminale riche en rsidus cystine, au sein de laquelle on crbral des axones des neurones olfactifs
identifie un domaine denviron 50 acides amins, dabord mis en vidence dans la protine primaires, mais il ne permettait pas non
acide du petit lait ou whey acidic protein (WAP), et conserv dans toutes les protines ortho- plus dexclure une implication directe de
logues de lanosmine-1 humaine connues ce jour, y compris chez les invertbrs. Ce motif est la protine dans les tapes initiales de la
galement prsent dans plusieurs petites protines scrtes qui ont une activit inhibitrice de morphogense du bulbe olfactif, vers la fin
protases srine, mais une telle activit demeure hypothtique pour lanosmine-1 (comme de la 6e semaine. Cest cette dernire
dailleurs pour la protine WAP). Le reste de la protine comprend quatre domaines semblables ventualit qui se trouve actuellement
aux motifs rpts de type III de la fibronectine, suivis par un court fragment carboxyterminal privilgie, depuis la mise en vidence des
riche en acides amins basiques et en histidine. Lanosmine-1 se lie aux glycosaminoglycannes mutations de FGFR1 dans une forme domi-
du type hparane sulfate, ce qui suggre quelle participe la signalisation par les facteurs FGF. nante du syndrome de Kallmann De Mor-
sier et lhypothse dune participation de
lanosmine-1 la signalisation par les FGF
[1, 10]. En effet, ltude de souris gnti-
KAL-1 KAL-2
quement dficientes en Fgfr1 a montr
Mode de transmission Rcessif li au chromosome X Autosomique dominant que le contact initial des axones olfactifs
Cas sporadiques Rares Frquents ? avec la rgion rostrale du tlencphale
avait lieu normalement. En revanche,
Gne KAL1 FGFR1 lvagination des bulbes olfactifs, qui sur-
(localisation chromosomique) (Xp22.3) (8p12) vient normalement quelques heures aprs
Protine Anosmine-1 Rcepteur 1 des FGF ltablissement de cette connexion ner-
veuse, ne se produit pas chez les souris
Signes associs ventuels
mutantes homozygotes. Il semble que
Syncinsies controlatrales Oui (3/4 des cas) Oui (rare)
Agnsie rnale Oui (1/3 des cas) ?
labsence de Fgfr1 chez ces souris freine la
Fente labiale et/ou palatine Non (palais en ogive assez frquent) Oui (frquent ?) diffrenciation en neuroblastes des cel-
Agnsies dentaires Oui Oui lules neuropithliales du tlencphale
Surdit Oui ? situes au voisinage des terminaisons
Autres anomalies Pied creux, ptosis Cartilage nasal, squelette axonales, cest--dire la sortie de ces
cellules du cycle mitotique [14], dont on
Tableau I. Formes gntiques identifies du syndrome de Kallmann De Morsier. FGF: fibroblast pense quelle entrane lvagination des
growth factors; FGFR1: fibroblast growth factor receptor 1. bulbes olfactifs du fait dune rduction

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locale de la prolifration cellulaire [19] (Figure 4). Ds quement dficientes en Fgfr1 a rvl le rle essentiel de ce
que lorthologue de KAL1 aura t identifi chez la souris, rcepteur dans la diffrenciation des cellules neuro-pi-
linactivation du gne dans cette espce devrait per- thliales au ple rostral du tlencphale (bulbe olfactif
mettre dtayer lhypothse unificatrice que nous propo- prsomptif) [14], on sait que la signalisation par les FGF
sons en montrant, chez les souris homozygotes mutantes, participe galement la diffrenciation des cellules
quil existe galement un contact primaire
des fibres olfactives avec le tlencphale,
mais que ltape initiale de la morphogense des bulbes
olfactifs est dfectueuse. Quant la dfaillance prsu-
me de la migration des cellules GnRH vers le cerveau,
son mcanisme reste assez mal compris, mais on peut
supposer quelle est secondaire la dsorganisation des
fibres du nervus terminalis qui leur servent normalement
de support de migration [16-18].

Quelques perspectives de recherche

Bien quune mutation particulire de FGFR1 entranant un


gain de fonction soit responsable dune forme de cr-
niosynostose (i.e. soudure prmature de certains os du
crne) [20, 21], on pense que les mutations de KAL1 ou de
FGFR1 entranent une perte dactivit des protines corres-
pondantes [1, 8-10]. Les diverses anomalies cliniques qui
peuvent tre associes aux mutations de ces gnes
(Tableau 1) constituent donc autant de points dentre
potentiels pour tenter de comprendre le rle de la signali-
sation par les FGF dans les phnomnes du dveloppement
correspondants. Ainsi peut-on dores et dj expliquer par
un dficit de la signalisation via FGFR1 les anomalies de la
morphogense observes dans la forme KAL-2, telles
quune fente palatine ou encore des agnsies dentaires
[1]. De mme, la prsence chez certains individus atteints
du syndrome de Kallmann De Morsier de syncinsies
controlatrales dimitation (particulirement frquentes
dans la forme KAL-1), qui pourraient tre en rapport avec
une anomalie de la dcussation du faisceau pyramidal
[22], devrait-elle clairer sur la contribution de la signali-
sation par les FGF aux processus daxonogense, de fasci- Figure 3. Expression de lanosmine-1 dans lbauche des bulbes olfactifs. Immu-
culation daxones et de guidage axonal [23]. Par ailleurs, nodtection de la protine NCAM (neural cell adhesion molecule) (A, A) et de
la participation de lanosmine-1 au processus de branche- lanosmine-1 (B, B) sur des coupes parasagittales adjacentes de la rgion
ment axonal a t montre rcemment dans deux espces olfactive dun ftus humain de six semaines. Les photographies A et B repr-
animales, le rat et le nmatode Caenorhabditis elegans. sentent un agrandissement de la rgion rostrale du tlencphale correspondant
Chez le rat, lapplication sur un explant de cerveau lbauche du bulbe olfactif. Les fibres du nerf olfactif (on), accompagnes par
embryonnaire, dun anticorps polyclonal dirig contre celles du nervus terminalis, sont rvles par leur immunoractivit NCAM. Les
lanosmine-1 humaine inhibe la formation des branches du axones des neurones sensoriels olfactifs, dont les corps cellulaires sont situs
tractus olfactif latral [24]. Chez le nmatode, la produc- dans lpithlium olfactif (oe), sont parvenus jusquau cerveau. On peut voir
tion ectopique et/ou en excs danosmine-1 par certains quelques axones pionniers (astrisque) qui pntrent en profondeur jusqu la
neurones, dans des animaux transgniques, entrane un zone sous-ventriculaire du futur bulbe olfactif (ob). Lanosmine-1 est prsente
branchement de leurs axones qui nest pas observ chez les en abondance dans la matrice interstitielle du bulbe olfactif prsomptif ainsi que
vers normaux [25]. Il reste dterminer si leffet stimulant dans la membrane basale qui lentoure (tte de flche). En revanche, la protine
de lanosmine-1 sur le branchement axonal utilise une nest dtecte ni dans lpithlium olfactif, ni sur le trajet extracrbral des
signalisation par les FGF. Enfin, si ltude des souris gnti- axones sensoriels. Barre dchelle: 200 m en A, B et 50 m en A, B.

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neuro-pithliales dans dautres rgions du cerveau de niques communes aux formes KAL-1 et KAL-2 de la mala-
lembryon, en particulier corticales [26, 27]. Le rle pro- die et la colocalisation de lanosmine-1 avec FGFR1 dans
bable de lanosmine-1 dans ce processus dveloppemental diverses structures de lembryon, un troisime argument
reste comprendre. La protine pourrait dailleurs aussi en faveur de limplication de cette protine dans la
tre implique dans les territoires du cerveau adulte o signalisation par les FGF. En effet, les protoglycanes
persiste une neurogense (bulbes olfactifs, hippocampe). hparane sulfate jouent un rle dterminant dans la

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Il convient de souligner quen termes molculaires, on ne dimrisation des rcepteurs des FGF en prsence de leur
sait presque rien du rle de lanosmine-1. Par son ligand (Figure 1), une tape qui conditionne lactivation
domaine similaire celui de la protine acide du petit lait de la fonction tyrosine kinase de ces rcepteurs [30, 31]. Peut-tre
(Figure 2), elle pourrait avoir une activit inhibitrice de existe-t-il galement une liaison directe de lanosmine-1 FGFR1, car on
protases srine, mais cette hypothse na encore reu vient de montrer que la protine NCAM (neural cell adhesion molecule) se
aucune confirmation exprimentale. Quant ses quatre lie la partie extracellulaire de ce rcepteur par lintermdiaire de ses
domaines analogues aux motifs rpts de type III de la deux modules semblables aux motifs rpts de type III de la fibronectine
fibronectine (Figure 2), on en trouve de semblables dans [32].
de nombreuses autres protines, dont les rles sont Pour finir, rappelons que KAL1 et FGFR1 ne sont impliqus que chez une

SYNTHSE
divers. Lorsque lanosmine-1 est produite par une ligne minorit (environ 20%) des individus atteints du syndrome de Kallmann De
transfecte de cellules de mammifre, la protine est Morsier. Les quelques translocations chromosomiques, toutes diffrentes,
dtecte principalement au contact de la surface cellu- trouves chez de rares individus atteints de la maladie, indiquent que plu-
laire. Linteraction de lanosmine-1 avec la membrane sieurs autres gnes sont dcouvrir.
plasmique est dpendante de la prsence de glycosami-
noglycanes du type hparane sulfate auxquels la protine SUMMARY
se lie [28]. Dailleurs, le phnotype de branchement axo- FGF-signaling insufficiency in Kallmann syndrome
nal que lon observe chez les vers transgniques qui surex- Kallmann syndrome (KAL) associates hypogonadotropic hypogonadism
priment le gne kal1 dans certains de leurs neurones nest and anosmia, i.e. a deficiency of the sense of smell. Anosmia is related
plus observ chez des animaux mutants dficients en to the absence or the hypoplasia of the olfactory bulbs. Hypogonadism
hparane 6O-sulfotransfrase, une enzyme implique is due to GnRH deficiency, and is likely to result from the failed embryo-
dans la synthse de ces glycosaminoglycannes [25, 29]. nic migration of GnRH-synthesizing neurons. These cells normally
La liaison de lanosmine-1 aux glycosaminoglycanes migrate from the olfactory epithelium to the forebrain along the olfac-
constitue, avec le caractre plotrope des anomalies cli- tory nerve pathway. Kallmann syndrome is genetically heterogeneous.
The gene responsible for the X-chromo-
some linked form of the disease, KAL-1,
has been identified in 1991. KAL1
encodes a ~95 kDa glycoprotein of unk-
nown function, which is present locally in
various extracellular matrices during the
period of organogenesis. The recent fin-
ding that FGFR1 mutations are involved in
an autosomal dominant form of
Kallmann syndrome (KAL-2), combined
to the analysis of mutant mouse embryos
that no longer express Fgfr1 in the telen-
cephalon, suggests that the disease
Figure 4. Rle de la signalisation par les FGF dans la morphogense des bulbes olfactifs, et mca- results from a deficiency in FGF-signaling
nisme propos pour laplasie des bulbes olfactifs dans le syndrome de Kallmann De Morsier. Peu at the earliest stage of olfactory bulb
aprs le premier contact des axones olfactifs avec le tlencphale rostral (au cours de la 6e morphogenesis. We propose that the role
semaine de dveloppement embryonnaire), les cellules neuro-pithliales situes au voisinage of the KAL1 gene product, the extracellu-
des terminaisons axonales quittent le cycle mitotique et se diffrencient en neuroblastes en pr- lar matrix protein anosmin-1, is to
sence de FGF et de lanosmine-1, tandis que les cellules situes distance de ces terminaisons enhance FGF-signaling, and suggest that
axonales continuent se multiplier. Cest la diminution rgionale de la prolifration cellulaire qui the gender difference in anosmin-1
entranerait lvagination des bulbes olfactifs primitifs [19]. Cette tape prcoce de la morpho- dosage (because KAL1 partially escapes
gense des bulbes olfactifs serait dfectueuse dans le syndrome de Kallmann De Morsier, notam- X-inactivation) explains the higher preva-
ment par insuffisance quantitative de FGFR1 (KAL-2) ou absence de lanosmine-1 (KAL-1). lence of the disease in males.

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798 M/S n 8-9, vol. 20, aot-septembre 2004