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TOXICOLOGIE GENERALE

2002

4. L'HOMEOSTASIE
Les diverses ractions chimiques et les constituants principaux de l'organisme humain
sont tout moment en tat d'quilibre instable, maintenu par divers systmes
rgulateurs extrmement performant : cette constance dans ltat d'quilibre d'un sujet
bien portant est appele : homostasie.
L'eau est l'un des lments essentiel pour cette homostasie, de mme que les divers
ions qui s'y dissolvent.
Les ions rgissent l'quilibre osmotique et le pH du sang et des diffrents liquides
biologiques (lymphe, urine, liquide intercellulaire,...)
L'eau reprsente 60% du poids d'un individu : environ 42 l pour un homme de 70 Kg.
Elle se rpartit en eau extra-cellulaire pour 33% soit 14 l dont 3,5 l pour le plasma (8%
de l'eau totale), 10,5 l pour les fluides interstitielles (25%) et 67% pour l'eau
intracellulaire soit 28 l. Notez que l'on peut dterminer ces diffrentes proportion en
utilisant pour la dtermination de l'eau totale de l'eau isotopique, des substances
exognes se rpartissant uniformment dans tous les compartiments aqueux
(antipyrine, N-actylaminopyrine) et pour les liquides extracellulaires par des produits
se rpartissant diffremment selon leur caractre lipophile ou hydrophile, plutt dans
les liquides extracellulaires (saccharides : inuline, raffinose, mannitol ou ions :
thiosulfate, chlorure, bromure ... marqus).
Le plasma contient 93% d'eau et seulement 7% de protines, lipides, sels, sucres,....
Il y a galement une srie de structure physiologique qui contiennent de l'eau : les
fluides interstitielles (pricarde, plvre, pritoine, synovie) et les fluides transcellulaires
(humeur aqueuse de l'oeil, fluide crbro-spinal, systme gastrointestinal, systme
gnito-urinaire, systme naso-respiratoire).
L'homostasie dpend beaucoup de l'ge de l'individu. Par exemple, la proportion d'eau
totale chute de prs de 90% dans les premires semaines de la vie 60% l'ge
adulte, tandis que l'eau extra-cellulaire passe de 60 20% et l'eau intracellulaire de 25
40 %. Il existe galement de petites diffrences entre les hommes et les femmes.
La quantit d'eau prsente dans le systme vasculaire (artres, veines) et dans la
lymphe conditionne en partie la pression sanguine. En effet, plus il y aura un excs

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d'eau dans le systme vasculaire, plus la pression sera leve. L'importance du volume
totale d'eau vis--vis des phnomnes tensionnels et des oedmes est primordial.
LES IONS
es proportions de diffrents cations et anions (Na+, K+, Mg++, Ca++ et Cl-, SO4=, H2PO4-
,...anions organiques et protinates) sont relativement constantes. Une modification,
mme lgre peut entraner une variation de pH, par exemple une acidose (pH<7,4) qui
est extrmement toxique pour la plupart des structures protidiques de l'organisme et
engendre des effets toxiques graves, mme pour de faibles variations de pH (<1
unit), ou un dficit ionique nocif pour la mtabolisation normale dans les cellules.
L'homostasie ionique maintient une pression osmotique relativement constante au
niveau vasculaire et cellulaire exprime par l'osmolalit ou l'osmolarit. Une variation
trop importante des proportions des ions et des protines sanguines pourra crer des
perturbations par fuite de l'eau vers les tissus avoisinant (oedme) ou au contraire par
accroissement du volume d'eau vasculaire engendrant de l'hypertension et une
surcharge de travail pour le coeur.

5. MECANISMES TOXIQUES ou TOXICOGENESE


5.1 ACTION TOPIQUE
5.1.1 NECROSES TISSULAIRES DIRECTES
Les agressions physiques ou chimiques directes (c'est dire atteintes locales ou
topiques) des matriaux biologiques peuvent provenir de diffrents mcanismes :
1. dissolution des lipoproteines ou des lipides par les solvants organiques :
l'irritation ressentie lorsque du chloroforme se rpand sur le doigt muni d'une
alliance en est un exemple3
2. dissolution chimique par les alcalis (soude, potasse, ammoniaque) ou les acides
(esprit de sel, vitriol) agissant au niveau des protines, lipoprotines, poly-
saccharides, matires osseuses, mail dentaire,...

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ce solvant est trs lipophile et dissout les lipides cutans et, comme il contient gnralement un peu d'acide
chlorhydrique provenant de sa dgradation, ce dernier peut agir directement sur la peau dpourvue de sa protection lipidique

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3 - oxydo-rduction ou substitution au niveau des matires organiques par


le Br2, Cl2, HBr, HCl, KMnO4, O3...
4 - dshydratation par le SO2, H2SO4, ou autres, dshydratants (P2O5,
SO3,...)
5 - dnaturation protique par effet de sel, effet sur la constante dilectrique
(solvants), augmentation de temprature
6 - formation de drivs peu solubles (oxalate de calcium, drivs fluors
des phosphates, lithiases biliaires,...)

5.1.2 NECROSES TISSULAIRES INDIRECTES


Le manque d'oxygne au niveau des tissus provoque la destruction (ncrose) des
cellules qui le constituent (anoxie tissulaire). En effet, via les hmaties (globules rouges)
du sang oxygn circulant travers des capillaires, l'hmoglobine apporte l'oxygne
ncessaire tous les mcanismes d'oxydation cellulaire qui permettent la cellule de
fabriquer l'nergie propre sa survie. La plupart des nutriments ainsi que des
xnobiotiques subissent une action oxydante utilisant l'oxygne dissout. Les autres
mcanismes cellulaires demandent un apport d'nergie sous forme principalement de
molcules nergtiques phosphoryles gnres elles-mmes grce aussi l'oxygne.
L'anoxie tissulaire peut provenir d'un manque de transporteur dans le sang, d'un
manque d'irrigation sanguine in situ, ou dune inhibition des changes gazeux au niveau
pulmonaire.
La carence en nutriments peut galement entraner des effets indsirables : en utilisant
des voies mtaboliques de secours la cellule peut librer des substances toxiques (cas
des corps ctoniques dans les rgimes pauvres en sucres). Le manque de glucose rend
le cerveau inapte son fonctionnement normal.
La dshydratation, par manque d'apport liquide ou par effet osmotique (excs de sels
dans un des fluides corporels) dgrade les protines indispensables la physiologie
cellulaire.
D'autre facteurs de ncroses tissulaires indirectes trouvent leur origine dans l'apparition
de fibroblastes (cellules fibreuses) sous l'action des drivs de l'oxygne non

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mtaboliss suite la prsence de certains xnobiotiques 4 ou dans celle de tumeurs


crasant les tissus environnants par ddiffrenciation des cellules qui ne respectent
plus leur fonction gntiquement programme et se dveloppent au dtriment des
cellules voisines.
Outre la dshydratation, les modifications de pH sanguin ou cellulaire sont une cause
de dnaturation des protines comme l'est l'excs de chaleur (bien illustr par la
coagulation du blanc d'oeuf).
Enfin, la grande affinit pour les structures cellulaires et le matriel gntique de
certaines molcules chimiquement ractives (radicaux libres, agents alkylants,...) peut
modifier le gnotype ou le phnotype de celles-ci et enclencher des processus de
cancrisation ou de ncroses.
6. MECANISMES SYSTEMIQUES
6.1 EMPOISONNEMENT OU BLOCAGE DES SITES RECEPTEURS
Les diffrents mcanismes de transmissions de l'information dans le milieu biologique
tudis prcdemment montrent clairement les possibilits d'impact toxique au niveau
des rcepteurs ou des enzymes : par comptition, modification de structure,
dnaturation complte de certaines protines. (Acetylcholine, catcholamines, dopamine, norpinphrine,
pinphrine, srotonine (5HT), '-aminobutyrate (gaba), glutamate, glycine, enkphalines, substance P, neurotensine, angiotensine
ii, somatostatine, hormones et facteurs de croissances, sites antigniques (allergie, choc anaphylactique),

5.2 EMPOISONNEMENT OU BLOCAGE DES SITES ENZYMATIQUES


On retrouve un grand nombre d'enzymes dans la chane respiratoire (cytochromes
P450 et autres cytochromes rductases ou oxydases), dans le catabolisme cellulaire
(estrase, catalase, peroxydase, hydrolase, aminooxydase,, conjugase -
glucuroconjugase- ,...), et galement au niveau des sites de contraction musculaire (
cholinestrase, monoamineoxydase,...), sans compter tous les enzymes intervenant
dans la nutrition cellulaire (G6PD, cycle de Krebs,...).

4
par exemple, le gramoxone -paraquat- un herbicide bien connu empche les radicaux libres superoxydes, oxydes et
hydroxydes d'tre inactivs en dtruisant le glutathion, un antidote endogne naturel de ces radicaux

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Les dnaturations de leur structures tertiaires ou l'affinit particulire de certains


xnobiotiques pour ces molcules expliquent une grande part des effets indsirables
dus aux substances chimiques exognes.

5.3 SITES TRANSPORTEURS


L'oxygne est transport dans l'organisme par l'hmoglobine Hb et se combine dans
les tissus la myoglobine. Vu l'importance de son rle, toute substance capable de
diminuer l'affinit de ces transporteurs auront un effet anoxiant trs grave. C'est le cas
du monoxyde de carbone CO (formation de HbCO), des drivs cyanogntiques
librant du cyanure (ayant une forte affinit pour le fer de l'Hb) ou des oxydants qui
modifie l'tage d'oxydation du cation ferreux qui devient inapte se lier l'O2.
Les autres transporteurs importants sont ceux qui complexent les ions minraux (Cu++,
Ca++, K+,...) tant au niveau sanguin que trans-membranaire.

5.4 FONCTIONS DE REGULATION


L'organisme maintient son homostasie grce divers systmes de contrle :
- de la pression artrielle et du dbit sanguin, agissant sur l'limination
(clairance) des dchets ou des xnobiotiques et sur l'apport en oxygne dans les
tissus;
- des volumes liquides respectifs des diffrents compartiments (vasculaire,
cellulaire, intercellulaire,...), [une hypovolmie engendrant une sensation de soif,
une hypervolmie entranant un effet diurtique -diurse force, baxter (carence
rnale)-],
- de la pression osmotique (oedme);
- de l'action rflexe de certains centres importants : centres rflexes de la
respiration (mort subite du nouveau-n), de la thermorgulation, de la toux
(inutilit des antitussifs chez l'enfant en bas-ge).
L'arrt respiratoire et/ou circulatoire, l'hypo- ou hyperthermie , l'acidose ou
l'alcalose (modification lgre du pH sanguin (mtabolique ou respiratoire)

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source de dnaturation protidique) correspondent aux principales cause de


toxicit au niveau systmique.
5.5 ORGANES DE METABOLISATIONS
Le trajet d'un
xnobiotique dans
l'organisme est fort complexe.
La figure II.7 montre un bref
aperu du devenir et de la rpartition des
xnobiotiques. En ordre principal, le foie, les
reins, le systme gastro-intestinal, les poumons
et le coeur interviennent dans la mtabolisation
et l'limination des
xnobiotiques.
Cette mtabolisation et
l'limination, variables selon les
espces, constituent la plus
importante difficult lors de
l'extrapolation des tudes faites
sur l'animal l'homme.

Figure II.7 MODELE HYDRODYNAMIQUE

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