Audio da aula de Parasita-Hospedeiro: Interrelaes 11

Ficha Tcnica

Data: 11 de fevereiro de 2013

Professora: Ivy
Assunto: Citocinas

Aula 1: Vias de Th1 e Th2

Citocinas so protenas liberadas pelas clulas imunolgicas. Vamos estudar agora as

principais citocinas da resposta imune adaptativa.
Primeiramente, sob a presena de um antgeno, a clula APC vai apresent-lo para um
linfcito CD4 virgem especifico para esse antgeno. Quando ocorre ativao/reconhecimento da
clula TCD4, a mesma comea a produzir IL2, intermediado por co-estimuladores j estudados
em fascculos anteriores. Tal IL2 estimula o prprio linfcito TCD4 a promover sua expanso
clonal (o prprio TCD4 possui receptor pra IL2). A necessidade de expanso clonal se d para o
aumento da referida clula especfica para tal antgeno. O linfcito TCD8 possui efeito
semelhante, entretanto a magnitude da IL2 menor no seu caso, alm de sofrer expanso clonal
por meio da molcula MHC classe 1.
Obs: a expanso clonal s ocorre nos linfcitos ativados, haja vista que s eles ativados
expressam receptores para IL2 (ngua). Tal expanso clonal ocorre nos linfonodos, enquanto
que as clulas formadas saem do mesmo e vo para os tecidos perifricos desempenhar sua fase
efetora (CD4 = ativao de macrfago, clulas B e formao de clulas de memria; CD8 =
destruio de clulas alvo infectadas, preferencialmente intracelulares, ativao de macrfagos
e formao de clulas de memria).
Obs: Apenas com antgenos proteicos temos a formao de clulas de memria e
ativao de linfcitos TCD4 (haja vista que molcula MHC apenas apresenta antgenos
proteicos).
Vamos agora estudar as propriedades gerais das citocinas. So produzidas
transitoriamente em resposta ao antgeno, logo, estmulo da molcula TCR com o advento de
co-estimuladores. Com efeito, temos a transcrio de genes de citocinas. Geralmente, as
citocinas agem na mesma clula que as produziram (ao autcrina; expresso de receptores de
alta afinidade para tal citocina) ou em clulas vizinhas (ao parcrina). Pleiotropismo a
terceira propriedade das citocinas, em que a mesma desempenha diversas funes biolgicas
em clulas diferentes. Redundncia a propriedade em que duas citocinas diferentes podem
seguir mesma via de sinalizao e culminar no mesmo efeito (IL4 liberada pelo TCD4 faz com
que clula B produza IgE; IL4 tambm faz diferenciao de Th2).
Obs: exemplo de redundncia: IL2 e IL4 estimula proliferao de clula B; sinergismos:
interferon e TNF faz o aumento da expresso de molculas MHC de classe 1 em diversos tipos
celulares; antagonismo: interferon ativa macrfago, IL10 inibe.
IL12 liberada, por exemplo, por macrfagos residentes ativados na pele caso haja a
entrada de antgenos na mesma, resultando na ativao de clulas NK que, por sua vez, libera
interferon gama promovendo a maior ativao do macrfago. Com efeito, o mesmo libera TNF
e IL1 e outras citocinas. Esse um episdio que acontece no processo inflamatrio. O exsudato
formado no processo inflamatrio recolhido pelos vasos linfticos, fazendo com que
macrfagos cheguem ao linfonodo em prol de sua apresentao para os linfcitos T. possvel
que antgenos estejam nesse filtrado e que sejam reconhecidos pelas clulas dendrticas do
linfonodo. Se for Th1, teremos a liberao de interferon para ativar mais macrfagos; se for
Th2, sero liberadas citocinas para a produo de IgE, ou seja, acabamos de retratar a ligao
da resposta imune inata (macrfagos da pele) e resposta adquirida (processo de diferenciao de
linfcitos no linfonodo).
Aes biolgicas de algumas citocinas: IL2 = efeito na estimulao do crescimento da
populao das clulas T; IL4 = efeito nas clulas B para switch de classe para IgE (quando se
tem a presena de IL4, produzida por mastcitos e Th2, mesmo que seja a primeira infeco,
temos a produo direta de IgE, no de IgM); IL5 = ativao de eosinfilo, tendo como fontes
clulas Th2 e mastcitos; interferon = ativao de macrfagos e aumento do seu poder
microbicida (estimulao secundria de TCD8 e NK); TGF beta = inibidor de clula T (Treg,
principalmente, libera tal citocina).
Obs: IL2 tambm tem ligao com o aumento da populao e do poder de toxicidade da
clula NK, logo, tambm possui uma ligao com a resposta inata.
Obs: IL4 tambm estimula converso de clulas TCD4 em Th2 e inibe diferenciao das
naives para Th1.
Obs: A clula B com o interferon gama promove troca de isotipos pra anticorpos
opsnonizadores e fixadores de complemento, ativando-o (IgG e IgM), aumenta a expresso de
MHC e estimula via de diferenciao de Th1.
Obs: a produo de citocinas baixa e sua ao local, logo, no possvel de deteco
no soro.
Obs: TNF (citocina da resposta inata), em baixas concentraes, geralmente em infeces
locais, promove a sada de mais neutrfilos e macrfagos para o foco de infeco; em
quantidades moderadas, j desencadeia efeitos sistmicos, como a febre e aumento de
leuccitos (desvio para esquerda); em quantidades grandes, temos vasodilatao, diminui
presso arterial, proporciona a formao de trombos, hipoglicemia, dentre outros efeitos.
Vamos estudar a formao da via de Th1.
Quando uma bactria ou vrus, alguns fungos e a maioria de patgenos intracelulares (ou
seja, antgenos que o macrfago consegue englobar) entra no corpo, o macrfago reconhece a
PAMP pelo receptor toll-like e apresenta para os linfcitos. Sendo bactria, temos o
direcionamento para a via de Th1, com a produo de interferon que ativa mais macrfago. Por
sua vez, o macrfago tambm libera IL12 ao reconhecer a bactria, favorecendo a diferenciao
de Th1. O interferon gama tambm estimula a clula B a produzir IgM e IgG.
Obs: macrfago ativado libera citocinas, como IL1 e TNF, que vai recrutar neutrfilos e
outras clulas para o foco de infeco, alm de fatores de crescimento celular e ativadores
fibroblsticos (devido a leso do tecido humano).
Obs: pus = DNA em soluo aquosa, oriundo das mortes celulares humanos e
bacterianas, que se apresenta num aspecto viscoso.
Alm disso, temos um aumento da expresso de MHC de classe 2, apresentando mais
antgeno, formando mais Th1 e produzindo mais interferon gama, que vai ativar mais
macrfago (ala de regulao).
Obs: IL12, liberada por macrfagos, ativam clula NK e clulas TCD8 para um aumento
do combata citotxico, principalmente para vrus.
Th2 tambm se d por ativao de antgenos proteicos via MHC 2.
Obs: patgenos que o macrfago no consegue englobar, so apresentados por meio de
enzimas de natureza destrutiva liberadas pelos patgenos que so reconhecidas pelo TCD4
como no self, entretanto, como no se tem ativao de IL12, temos a preferncia pela via de
Th2. Ou seja, quando o estmulo de enzimas ou protenas liberadas por helmintos ou
antgenos grandes, temos a formao da subpopulao de Th2 (liberando IL4, 5, 10 e 13). A
IL4, 10 e 13 inibe macrfagos; a IL5 promove a ativao de eosinfilos para a destruio de
helmintos; a IL4 promove switch de classe com produo direta de IgE.
Posteriormente, a IgE formada especfica para tal antgeno se liga pela parte Fab no
antgeno do parasita, deixando a parte Fc livre. Essa parte Fc reconhecida por receptores do
eosinfilo, ativado pela IL5. Ligando-se a parte Fc, o mesmo libera os grnulos contidos dentro
dele, perfurando as vrias membranas das vrias clulas do parasita, matando o parasita do tubo
intestinal.
Obs: Th1 prova resposta inflamatria.
Obs: Th2: a prpria IL4 produzida por ele e por outras clulas promovem seu
crescimento populacional.
No fascculo 12, estudaremos a regulao das subpopulaes Th1 e Th2, por meio do
auxlio das TRegs.