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HOSPITALES VETERINARIOS VOL. 5 N 1 - 2013 HOSPITALES VETERINARIOS VOL.

5 N 1 - 2013

Aplicacin de clulas madre en el paciente felino con forma aguda crnica. El fallo renal agudo (FRA)
es el producto de una disminucin brusca de la glomruloesclerosis.4, 6, 8
enfermedad renal crnica. La medicina regenerativa ha dado pie
fallo renal crnico (FRC) la causa generalmente para desarrollar nuevas opciones teraputicas
2, 3
Las anormalidades
puerta de inimaginables opciones para la medicina
Application of stem cells in patients with chronic renal failure esta revisin.
feline. Antecedentes.
3 El trmino fallo renal crnico (FRC) se
Karol Campos Talandianos MV, Lina Sanz MV.
1 2
de duracin determinada, con independencia de
La ERC es una causa importante de

estudio, en 23 hospitales de docencia veterinaria


Recibido: 20 Diciembre 2012.
Aceptado: 13 Febrero 2013.
15 aos. 3

enfermedad.9 La enfermedad renal crnica (ERC)


Resumen Summary

La enfermedad renal crnica (ERC) en el paciente Chronic kidney disease in the feline patient is a
felino es una entidad patolgica multifactorial, pero que multifactorial disease entity, but is usually idiopathic, which embargo, el trasplante renal no es una opcin
generalmente es de origen idioptico, que se presenta occurs primarily in geriatric animals, and a high prevalence
principalmente en los animales geritricos y de una alta due to the longer life expectancy of the same today. Because de mediana/avanzada edad. En los pacientes
prevalencia, debido a la mayor esperanza de vida de los current medical treatments for CKD aim to delay the felinos, la ERC es una de las causas principales
mismos en la actualidad. Debido a que los tratamientos progression of disease and ultimately improve the quality of complicaciones metablicas son la piedra angular de muerte, afectando entre el 1,6% hasta el 20%
mdicos actuales para la ERC apuntan a retrasar la progresin life, and that the only procedure that achieves resolution of the del tratamiento.3, 4, 5 de todos los gatos.
de la misma y, en ltima instancia, a mejorar la calidad y hospitales de docencia veterinaria en Estados
esperanza de vida, y que el nico procedimiento que consigue is not possible for all patients, there have been considerable Por otra parte, estos tratamientos
3
paliativos no abordan el proceso de la enfermedad
renal, cuya realizacin no es posible para todos los pacientes, recent decades have investigated the regenerative properties
se han hecho cuantiosos esfuerzos por encontrar una solucin that stem cells possess, in order to apply them in various organ
efectiva para conseguir tal objetivo. En las ltimas dcadas, se diseases treatments with little or no regenerative capacity.
han investigado las propiedades regenerativas que las clulas posible.4 estar complicada por componentes concomitantes
madre poseen, para poder aplicarlas en distintos tratamientos such a therapeutic approach. estimular este potencial regenerativo en el rin
de afecciones de rganos con poca o nula capacidad 10, 11
regenerativa. De esta manera, los felinos que padecen de esta Keywords: Chronic kidney disease, tubulointerstitial damage, manera. La principal barrera para superar este
IRIS, stem cell, mesenchymal stem cells, stem cells derived
from adipose tissue crnicas es comprender cmo se desarrollan los Less12 2

Palabras clave: Enfermedad renal crnica, dao tbulo la presencia de anormalidades estructurales
intersticial, IRIS, clula madre, clulas madre mesenquimales, se someten a una lesin aguda o crnica. El
clulas madre derivadas del tejido adiposo. centro de estos mecanismos fundamentales es la

la capacidad de regeneracin propia del cuerpo fallo renal agudo, la causa de ERC habitualmente
2, 10
Debido a la
Introduccin. de reabsorcin de la secrecin de stas. Los dando nacimiento a la ciencia de la medicina interdependencia de los componentes vasculares
regenerativa.6
El rin tiene diversas funciones en el
mantenimiento de la homeostasis. Los riones eritrocitos. Esta variedad de funciones se llevan Los efectos de la terapia con clulas
puede afectar los distintos componentes de la
desechos metablicos. Tambin recuperan las en modelos de roedores con ERC.7 El mtodo
seales directas e indirectas, dispuestas en un
patrn particular para formar la unidad funcional madre es a travs de infusin intravenosa.5
1
del rin, la nefrona.1, 2 Despus de sta, las CMM son capaces de migrar
afuncional.13, 14
La enfermedad renal tiene lugar cuando
de dichas sustancias en el organismo,
toleradas a la respuesta inmune del receptor. En entre las nefronas de los riones afectados por

. Universidad Andrs Bello. kctalandianos@gmail.com


1

. Directora Instituto de Medicina Felina HVS. www.institutodemedicinafelina.cl


2

20 21
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por ello la causa generalmente se desconoce.15 la reabsorcin tubular de agua en la nefrona distal Exmenes de laboratorio, imagenolgicos e
histopatolgicos.
10, 11

Principalmente, se realizan hemograma,


2, 10, 11, 15

2,
funcional renal invariablemente lleva a falla de normocrmica arregenerativa. La severidad
10, 11, 15
Esta es inducida por proteinuria masiva las sustancias de desecho. Los componentes del de la anemia es proporcional a la prdida de
progresa a travs de mecanismos independientes funcin renal. La causa de la anemia en este
de la causa inicial. Las elevaciones a largo plazo agua, anemia, intolerancia a los carbohidratos,
de la presin intraglomerular son deletreas en
el tiempo. La hipertensin intraglomerular, con
18
16
Los cambios
el producto de un intento compensatorio para

sea.12, 20
nefrona (las nefronas restantes). Esto produce una
disminucin en la resistencia arteriolar glomerular 2
Por ello, las la azotemia es un hallazgo frecuente de encontrar
alteraciones hormonales tambin desempean un
de creatinina, o ambos. Muchos productos de
cual puede desencadenarse la esclerosis renal.16 de ello es la disminucin en la produccin de
En la tabla 1 se listan las potenciales causas de
FRC en el felino. glomerulares viscerales terminales (podocitos), al desarrollo de anemia no regenerativa e esta manera, los niveles de estos componentes
las cuales revisten al glomrulo, resultando en hiperparatiroidismo, respectivamente.13, 14 Sin
Tabla 1. Algunas de las causas de fallo renal crnico en el una reduccin de la densidad celular del epitelio embargo, deben ser interpretados con precaucin
los cambios patolgicos se desarrollan debido a
acompaando a la prdida de masa renal.10, 15 la instauracin de mecanismos compensatorios.
Enfermedades renales congnitas o familiares. para intentar mantener las concentraciones de deshidratacin, desnutricin, entre otros.20
Amiloidosis 10
La hiperfosfatemia se presenta en la

la ERC.14
Diagnstico del fallo renal crnico felino.
con FRC para tratar de mantener una funcin renal
El diagnstico se basa principalmente en fsforo a travs de la dieta permanece constante,
Adquirida en estas nefronas individuales terminan en lesin

esta adaptacin. La proteinuria solo sucede en


2
consecuencia primaria de la retencin de fsforo
las nefronas con alteraciones en los podocitos
renal.15
Signos clnicos.
la integridad de los podocitos se traduce en prdida Una asociacin entre ERC e hipokalemia
La enfermedad renal felina puede ha sido revelada por diversos estudios en el

focal.2, 13 en sodio en gatos con ERC promueve una

por la activacin del sistema renina angiotensina


aldosterona SRAA, previamente inducida por
se ha vuelto perezoso a una edad avanzada. la restriccin de Na+. Tambin, otros factores
Y esto se produce, o al menos en parte, a travs
de la transmisin de la hipertensin sistmica
sin oposicin en el lecho capilar glomerular,
deshidratacin, ambos frecuentes en el felino con
resultando en lesiones glomerulares.17

Ross & col.15 prdida de peso, poliuria/polidipsia en un tercio


hipermagnesemia, hipercalcemia o hipocalcemia.
promueve el dao renal por diversos caminos.
Algunos de los mecanismos propuestos son: corporal, anemia no regenerativa en un tercio de 10, 11

tales como la transferrina, e induccin de


rin el cambio histopatolgico fundamental aos.9, 19

22 23
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Manejo mdico de la enfermedad renal ERC en este estadio no se basa obviamente en


cortezas renales difusamente hiperecoicas con crnica. crnica.
2
tiene una concentracin normal de creatinina
La sociedad internacional de inters renal El tratamiento de la ERC en general
Finalmente, la biopsia renal no se solicita
tratamiento de las complicaciones de una funcin
con ERC (Tabla 2). El propsito del sistema de
las fases inciales de enfermedad renal, pero se (proteinuria, bacteriuria, cilindruria, disminucin
la prdida de funcin renal.2, 10 La progresin de la densidad urinaria) 23
laboratorio revelan indican un estadio precoz cada estadio del ERC.22 de la ERC se debe a la lesin renal inducida por

Los pacientes son asignados a una etapa

con la estimacin pronstica.21 Las preparaciones la funcin renal como la determinacin de la 23 dirigido a tratar el proceso patolgico primario

22
un seguimiento de los niveles de creatinina

tratamiento.19
10, 12, 21
utilidad para el establecimiento de un pronstico
10, 15

Tabla 3.

Estadios segn la IRIS


Tabla 2.
Consideracin I II III IV
Evaluacin de la enfermedad primaria +++ +++ ++ +
Principales estadios en funcin de la
Evaluacin de la progresin +++ +++ +++ +
Evaluacin del paciente ++ ++ +++ +++
I +++ +++ ++ +
II Tratamiento nefroprotector + +++ +++ +
+ + +++ +++
III

IV Tratamiento segn estadio IRIS. Estadio II: azotemia renal leve.


proteinuria PUC El segundo estadio de la ERC,
NP Estadio I: enfermedad renal crnica felina no azo- denominada azotemia renal leve, aparece
tmica.
BP 23

este estadio, la caracterizacin del ritmo de


P progresin de la enfermedad se convierte en
hipertensin PAS tratamiento se concentra, en general, en los
agentes nefroprotectores

NH alimentario o inhibicin de la enzima convertidora


de concentracin de la orina) pero no la causa
HL de la destruccin.10 velocidad de la progresin suele ser lenta en gatos

perros (de semanas a meses) 23


HCC crnica, pero se obvian estos primeros estadios
HSC la funcin renal es adecuada.2 Estadio III: azotemia renal moderada.

HND el estadio inicial de la enfermedad renal crnica El tercer estadio de la ERC felina, la azotemia
renal moderada, es un estadio de transicin.
PA no medida
compensatorias ocultan tanto la lesin como su tratamiento en la progresin de la enfermedad,

24 25
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4
Sin embargo, el
de una manera intermitente. Programadas de
evaluaciones exhaustivas pansistmicas de la uremia grave. Esta puede recuperarse de una lesin renal aguda
del paciente son, por tanto, esenciales. El como cuando sufre una necrosis tubular aguda.
con el trasplante, los pacientes candidatos suelen
en medidas nefroprotectoras
alimentaria, la administracin de antihipertensores se inaugur en 1990 en la Universidad de descompensada a pesar del tratamiento mdico
California en Davis, Hospital Docente de Medicina
angiotensina.10, 15 En una etapa posterior de este el tratamiento de proteinuria, hipertensin, obtener el potencial regenerativo de rin daado
estadio el foco teraputico empieza a desplazarse hipokalemia, infeccin de tracto urinario 3

hacia el tratamiento sintomtico.14 a travs de una membrana semipermeable a


lo largo de gradientes de concentracin. La 27
pool

Estadio IV: azotemia renal grave. blancos teraputicos de los factores liberados por
29

semipermeables, fabricadas con el propsito


denomina azotemia renal grave. Los animales de complicaciones postoperatorias inmediatas Las clulas madre han sido consideradas
en estadio IV de la ERC felina suelen presentar

capacidad notablemente reducida de afrontar los enfermedad renal.24, 25 protocolos inmunosupresores han disminuido
9 considerablemente la incidencia de episodios de
rechazo agudo. A largo plazo, los efectos negativos
Las clulas madre son capaces de realizar lo
veterinarios: (1) Animales con uremia grave un aumento en la incidencia de infecciones mencionado mediante la utilizacin de dos tipos
(particularmente infecciones urinarias),
masa corporal magra. En este estadio avanzado Animales con sobrecarga de volumen intratable, neoplasia (con las neoplasias linfoproliferativas asimtrica. Es durante una ronda de la divisin
de la enfermedad renal crnica, suele presentarse
mellitus.27
arregenerativa, lo cual complica el tratamiento.
Los animales con ERC en estadio IV pueden
6

10 La HD tambin puede mitigar las manifestaciones padecen de ERC es el trasplante renal. Sin embargo,
evaluacin este procedimiento no es una opcin viable para
exhaustiva del paciente terminal de la enfermedad renal cuando el amplias clases de clulas madre: clulas madre
tratamiento sintomtico se concentra en la tratamiento convencional fracasa, pero son los

la uremia. En general, el tratamiento nefroprotector dar lugar a las tres capas germinales embrionarias
HD.24, 25, 26 El pronstico para la recuperacin de la
uremia aguda en perros o gatos sometidos a HD derivan de la ERC. Sin embargo, estas no apuntan
en este estadio consiste en la reduccin del 5
cuales son responsables del mantenimiento de los

calrica adecuada.22, 23 general, la HD aumenta considerablemente la


no curar la enfermedad.5, 6 28

Considerando todo lo anterior, se deben puede considerar a cada sistema de rganos del
abordar tambin las condiciones de comorbilidad, convencional se puede alcanzar.24 El rin como blanco teraputico mediante
el tratamiento con clulas madre.

ERC suelen ser de mediana/avanzada edad, con Trasplante renal. El rin se ha considerado un rgano

condiciones de comorbilidad. Las enfermedades Presler27 su potencial proliferativo es mucho menor, por potencial de dividirse asimtricamente en clulas

con ERC son las infecciones del tracto urinario, intestino.28


del entorno circundante.6
degenerativas articulares, enfermedades de la de rin felino se llev a cabo en 1987 en la
Escuela de Medicina Veterinaria de la Universidad Las CME provienen de la Masa Celular
de California, Davis, Estados Unidos. Cientos de
superior son comorbilidades comunes e dan lugar a todas las clulas de un organismo.
importantes en los felinos con ERC.2, 14, 15 entonces se han realizado en los gatos, pero por stas tienen la capacidad de diferenciarse en
desgracia este procedimiento se ofrece actualmente las clulas de las tres capas germinales, una
en menos de 10 sitios en los Estados Unidos. En
Hemodilisis. las CMAs, los CME tambin tienen la capacidad
de rin, el 71% de los gatos sobrevivieron hasta
clulas individuales haciendo de l un rgano inicial de desarrollo, las CME se consideran

26 27
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irreconocibles por el sistema inmunitario del importancia en la prevencin de la prdida


receptor. En comparacin con las CME, las CMAs previos en modelos animales avalan lo sostenido
se consideran en gran parte como multipotentes, renal crnica.29
in vitro e in
lesin tubular renal aguda mediante reparacin vivo en diferentes modelos de lesin.35, 36
en enfermedades tanto intersticiales como Clulas madre mesenquimales y posibles
glomerulares.35 mecanismos de reparacin tisular.
animales.6
36
de crecimiento endotelial vascular (FCEV) es

de reparacin mediante el retiro de residuos


6

Un mecanismo por el cual la administracin de


consecuencia, nuestra capacidad para aprovechar previamente marcadas. Este estudio mostr una
reduccin del 50% de mesangilisis, unas 3 a
se describi anteriormente. Esto se produce
reduccin de la proteinuria en un 28%, aumento predominantemente a travs de un efecto
CMAs pueden llegar a ser importantes en terapias touch
reconstituciones mesangiales evidentes. Este and go
capacidad tumorignica en comparacin a las CME altas cantidades de factor de crecimiento vascular 32

sus efectos directos sobre las clulas del sistema la funcin endotelial, tales como el FCEV.31
30, 31 29, 35
inmune, las CMM tambin puede modular el
microambiente tisular afectado, permitiendo
En general, las CMM mostraron acelerar protectivas mediante la creacin de un
Clulas madre mesenquimales y sus atribu- contra la lesin a una respuesta de regeneracin
tos. posiblemente se deba a los efectos paracrinos
de los factores de crecimiento liberados. Varios 29

Recientemente, otro grupo de CMAs ha


llamado la atencin en trminos de su potencial papel en la modulacin de la respuesta inmune.
Aplicacin de CMM derivadas del tejido ad-
de un infarto de miocardio.4 iposo (CMM-TA) en la enfermedad renal
crnica.
37

32
clulas madre en el rin puede enfocarse desde
37
dos grandes estrategias. La primera es aplicar

del rgano durante la vida del individuo. Con este


probablemente no tiene relevancia teraputica protocolo se busca el reemplazo directo de las
nave para la reparacin de la lesin renal in vivo. En

34, 35
tcnica es denominada aplicacin de clulas
33

clulas epiteliales derivadas de las CMM es tan 28, 30


CMM inhiben la secrecin de interfern (IFN) por de tratamiento trata de la inoculacin de clulas

de su capacidad de diferenciarse en clulas del poco probable.

mediante una diferenciacin celular, es estimular


6, 34
de CMM con clulas renales residentes se ha
promoviendo una conversin desde Th1 hacia postulado como un posible mecanismo implicado e inducirlas a proliferar para repoblar el rgano
7
estas clulas son capaces Th2.37
de diferenciarse in vitro e in vivo en diferentes de la divisin de las clulas T, inhiben la maduracin intercambio de material gentico con la clula
28
Este segundo
29

medicina regenerativa.28
del sistema inmunolgico. Estas propiedades
importancia en la reparacin tisular es el efecto
atractivas candidatas para la reparacin renal con lo mencionado anteriormente, atractivas para Obtencin de las CMM-TA.
su uso (o potencial uso) en el tratamiento de microcirculacin. En efecto, una microvasculatura
Como se menciona anteriormente las

28 29
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CMM se obtienen preferentemente desde el TA,


en el caso del felino, se realiza una biopsia desde dentro de los capilares pulmonares, provocando status de las CM como privilegiadas

detiene el acceso deseado al rgano blanco.36


renal en los felinos afectados, con una tendencia a vigilancia inmunolgica por el organismo del
cicatriz umbilical, habiendo previamente sedado la captura de clulas en el lecho microvascular paciente receptor. Pero en parte, este problema a
5
Para
nitroprusiato.7
investigaciones del tratamiento con CMM en el mismo paciente a tratar), sin embargo, no todos
luego digerido con colagenasa (1 mg/mL) por 30 felino con fallo renal crnico.5, 38
min., a 37 C. Luego, la muestra es centrifugada facilita el acceso de las clulas a los rganos
lesionados. Alternativamente, las CMM se pueden desde un donante distinto al receptor), con lo cual
Consideraciones. el riesgo de potencial rechazo desde el sistema
inmunolgico persiste.33, 38 Finalmente, el acuerdo
renal.5, 7 39
es
lo describe Webb & col.33
efecto deseado sin ocasionar efectos adversos es
Recientemente, se ha evaluado la traen consigo nuevos retos de seguridad
viabilidad de la aplicacin de CMM derivadas el investigador al plantear instaurar una terapia
Caracterizacin de las CMM-TA. del TA en felinos con fallo renal crnico

posible realizar dicho procedimiento, los pacientes aplicacin de CM.45


felinos presentan conductas no deseadas por los la capacidad de monitorizar la biodistribucin
propietarios, presumiblemente asociadas al estrs Para los tratamientos con clulas madre, no
pueden ser esencialmente indistinguibles de las
clulas del receptor. La capacidad de rastrear las en los productos farmacuticos convencionales.
clulas teraputicas es clave para una evaluacin
32, es necesario aplicar las CMM directamente en el
33
Tambin se someten a condiciones de cultivo capacidad para determinar la biodistribucin del paciente.5, 39
de migar al sitio lesionado.5 de clulas administradas plantea problemas
celulares, en el caso de las CMM, se comprueba tcnicos, como el control del destino de las clulas
si se diferencian en osteoblastos o adipocitos, Con respecto al seguimiento, es Clulas madre y sus perspectivas a futuro.

acuerdo a los protocolos descritos por Donizetti


& col.32 regenerativa ofrece innumerables potenciales
tcnicamente viable en la actualidad.31, 40
histolgico del mismo. Sin embargo, diversos vez las clulas madre embrionarias en 1998 por
Administracin y seguimiento. Una de las principales preocupaciones James Thompson, a la fecha gran cantidad de
con la terapia con clulas madre es el potencial informacin se ha generado a travs de estudios
32
Para realizar una terapia basada en CMM, tumorignico.41, 42 La entrega de una clula
7 46
Luego de haber demostrado
.
sistmicamente pueden llegar al rin despus de a volver a un estado parecido a las clulas madre
asociado a ninguna otra clase de tratamiento embrionarias (conocidas como clulas madre
aplicacin de CMM en el paciente felino con
madre indiferenciadas, introducidas en animales
inmunocomprometidos, son capaces de formar acrecentaron inimaginablemente.47, 48
El uso de
migracin preferencial.37 de ERC inducida en ratas, o en felinos con ERC,
una matriz azarosa de distintos tipos de clulas

funcionalidad renal.32, 38 inmune durante el tratamiento de la enfermedad


germinales) hace hincapi en la importancia de
abordar este problema.39 Por otra parte, si las
banco personalizado de las CMPi, para un uso
futuro.6
de 25 casos de felinos tratados, al menos por 776 estudiar la farmacocintica de drogas en rganos
de los estudios con CMM estas se administran a clulas madre indiferenciadas persistentemente),
28, 36 6
CMM/ kg
malignidad.41
grandioso aporte para la medicina regenerativa al
dichos pacientes tuvo una respuesta favorable permitir crear un pool

abordado por los proveedores de terapia con


clulas madre (principalmente los laboratorios
en ratones, cantidades importantes de CMM especializados) es el tema de la inmunogenicidad.42 dichas clulas puedan volver a un estado similar a

30 31
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las de la CME, con lo cual el riesgo de mutaciones 7. Berent A. Intra-arterial delivery of Mesenchymal Derived 25. Acierno MJ. Continuous renal replacement therapy in dogs
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