Efecto de los inhibidores de la bomba de protones en el control glucmico en pacientes con diabetes

Kohzo Takebayashi y Toshihiko Inukai

Abstracto
La gastrina es una hormona peptdica lineal que se secreta principalmente en las clulas G del antro pilrico
del estmago. Aunque la funcin principal de esta hormona es la promocin de la secrecin de cido
gstrico desde las clulas parietales del estmago, la gastrina tambin puede comportarse como un factor
de crecimiento y estimular la proliferacin de las clulas gstricas. Tambin se informa que la gastrina
promueve la neognesis de clulas en el complejo ductal pancretico, la replicacin pancretica
modesta y la mejora de la tolerancia a la glucosa en modelos animales, en los que se promueve la
remodelacin de los tejidos pancreticos. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de que la gastrina tenga el
potencial de promover un aumento de la masa de clulas en el pncreas y, por lo tanto, que la gastrina
pueda mejorar la tolerancia a la glucosa. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se utilizan
ampliamente en la clnica para el tratamiento de la enfermedad refleja gastroesofgica. Gastritis debido al
exceso de cido estomacal y lceras gstricas. Los PPI elevan indirectamente los niveles sricos de
gastrina travs de un efecto de retroalimentacin negativa. La evidencia reciente ha revelado el efecto
beneficioso de los IBP en el control glucmico, especialmente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
(DM2), probablemente a travs de la elevacin de los niveles de gastrina srica, aunque el mecanismo
detallado sigue sin estar claro. Adems, se han demostrado los efectos beneficiosos de una terapia de
combinacin de gastrina o un IBP con un agonista del receptor del pptido 1 similar al glucagn en el control
glucmico en modelos animales. Aunque los IBP pueden ser posibles candidatos para un nuevo enfoque en
el tratamiento de la diabetes, se necesita un estudio prospectivo, a largo plazo, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo para establecer el efecto de los IBP sobre el control glucmico en un gran nmero
de pacientes con T2DM.
Palabras clave: Gastrina, inhibidores de la bomba de protones, control glucmico, diabetes tipo 2
Consejo bsico: Recientemente, se informa que la gastrina puede mejorar la tolerancia a la glucosa
principalmente mediante la promocin de la neognesis de clulas pancreticas. Los inhibidores de la
bomba de protones (IBP) se utilizan ampliamente en la clnica para el tratamiento, como las lceras
gstricas, y se sabe que los IBP indirectamente elevan los niveles de gastrina srica. La evidencia reciente
ha demostrado el efecto beneficioso de los IBP en el control de la glucemia, especialmente en pacientes con
diabetes tipo 2, probablemente a travs de la elevacin de los niveles sricos de gastrina. Por lo tanto, los
IBP pueden ser candidatos para un nuevo enfoque en el tratamiento de la diabetes.
INTRODUCCIN
La gastrina es una hormona peptdica lineal que se secreta principalmente en las clulas G del antro pilrico
del estmago, en la que se forma la gastrina (gastrina-17 y gastrina-34) biolgicamente activa. La secrecin
de gastrina es estimulada por diversos factores, como la considerable distensin del estmago, la
estimulacin vagal, la presencia de alimentos (especialmente protenas, pptidos y aminocidos) en el
estmago, y altos niveles de pH en la cavidad estomacal Gastrina se lanza al torrente sanguneo. El papel
principal de esta hormona es la estimulacin de la secrecin de cido gstrico desde las clulas parietales
del estmago. El receptor de la gastrina, el receptor de la colecistoquinina B (CCK-B), se une a la gastrina y
a la colecistocinina con una afinidad similar. La gastrina puede promover directamente la secrecin de cido
gstrico al unirse al receptor CCK-B en las clulas parietales. Sin embargo, la expresin de este receptor
tambin se encuentra en las clulas tipo enterocromafines, y la unin del receptor CCK-B a la gastrina en
estas clulas promueve la secrecin de la histamina, lo que resulta en la posterior promocin de la liberacin
de cidos gstricos por clulas parietales, que puede ser el mecanismo central de la secrecin de cido
estimulada por gastrina. Es importante destacar que la gastrina tambin puede comportarse como un factor
de crecimiento y estimular la proliferacin de clulas gstricas. Se informa que la gastrina promueve la
neognesis de clulas en el complejo ductal pancretico, la replicacin de clulas pancreticas
modestas y la mejora de la tolerancia a la glucosa en modelos animales en los que se promueve la
remodelacin de los tejidos pancreticos. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de que la gastrina tenga un
potencial efecto promotor del aumento de la masa de clulas pancreticas . Por lo tanto, la gastrina mejora
la tolerancia a la glucosa, y estos efectos parecen ocurrir especialmente durante la remodelacin del tejido
pancretico del adulto, pero no en el estado tisular normal.
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se usan ampliamente en la clnica para el tratamiento de la
enfermedad refleja gastroesofgica, la gastritis debida al exceso de cido estomacal y las lceras
gstricas. Los IBP pueden administrarse por va oral como una forma inactiva, que ingresa al torrente
sanguneo desde el intestino, llega a las clulas parietales gstricas y se activa cruzando la membrana
celular hacia el compartimento intracelular. Despus de convertir a la forma activa en el entorno de clulas
parietales nicas, los IBP bloquean irreversiblemente la bomba de protones y pueden reducir fuertemente laj
b secrecin de cido gstrico promovido por la gastrina, la acetilcolina o la histamina. Es bien sabido que los
IBP indirectamente elevan los niveles de gastrina srica a travs de un efecto de retroalimentacin negativa
Curiosamente, en modelos animales con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), se ha informado que los IBP
VYIOB-LUJB,LKBK mejoraron el control glucmico, probablemente a travs de posibles efectos sobre el
aumento de los niveles sricos de gastrina y la masa de clulas . Aunque algunos estudios clnicos
mostraron resultados negativos en el control de la glucemia por IBP en pacientes con DM2, la mayora de
los estudios han demostrado una mejora significativa del control glucmico por la administracin de IBP a
estos pacientes. Por lo tanto, estos agentes parecen tener la posibilidad de ser un nuevo enfoque para la
terapia de la diabetes.
ESTUDIOS BSICOS SOBRE EL EFECTO DE GASTRIN SOBRE EL AUMENTO EN LA MASA DE
CLULAS
Gastrina y el receptor CCK-B se expresan transitoriamente en los tejidos fetales del pncreas en el perodo
de neognesis islote, pero no se observa expresin en las clulas pancreticas adultas y el pncreas
exocrino. Se ha informado que en un modelo de rata en el que se liga la porcin esplnica del pncreas (un
modelo animal para la remodelacin del tejido pancretico), se promueve la transdiferenciacin de clulas
acinares a ductales, y un complejo ductal que consiste en una mezcla transdifferented acinar y las clulas
ductales se forman Apareci un complejo ductal similar en el 95% de las ratas pancreatectomizadas (un
modelo animal para la diabetes en el que se promueve la remodelacin pancretica). Aunque el receptor
CCK-B no se expresa en clulas adultas, incluso si el tejido pancretico se est remodelando, el complejo
ductal muestra caractersticas de las clulas ductales pancreticas fetales adems de las de los adultos,
incluida la expresin del receptor CCK-B. Por lo tanto, parece que la gastrina es capaz de mejorar el
proceso de neognesis de clulas , que ya se indujo durante el estado de remodelacin, a travs del
receptor CCK-B seguido de la gemacin del complejo ductal. En general, la gastrina no afecta la replicacin
de clulas probablemente debido a la falta del receptor CCK-B en las clulas [ 14 ], pero hay un informe
que sugiere que, en el 95% de las ratas pancreatectomizadas, el tratamiento con gastrina no solo aument
la neognesis de clulas a partir de clulas ductales pero tambin provoc un aumento modesto en la
replicacin y una disminucin en la apoptosis en las clulas \ beta con la mejora resultante de la tolerancia a
la glucosa. El mecanismo detallado para estas actividades sigue sin estar claro [ 15 ]. La replicacin de las
clulas tambin se informa en pacientes con gastrinoma [ 45] aunque solo los islotes de clulas
localizados cerca de los gastrinomas exhibieron un recambio de clulas a pesar del hecho de que los
niveles sricos de gastrina se elevaron a los grados para inducir sntomas gastrointestinales clnicamente
aparentes. Por lo tanto, es posible que otras hormonas tambin estn involucradas. Por otro lado, el efecto
sinrgico de otras hormonas, como la transformacin del factor de crecimiento [ 46 ], factor de crecimiento
epidrmico [ 47 ] y pptido-1 similar al glucagn (GLP-1) [ 48 ], con gastrina tambin ha sido demostrado Por
ejemplo, GLP-1 induce tanto la replicacin de clulas con mitgenos como la neognesis de clulas de
clulas ductales [ 49]. En combinacin con GLP-1, la gastrina parece mejorar la neognesis de clulas
incluso cuando se agrega en modelos animales, como cualquieraratones db / db (un modelo de T2DM) [ 50 ]
o ratones diabticos no obesos (NOD) [un modelo de diabetes mellitus tipo 1 (DM1)] [ 48 ], aunque, en estos
modelos, la remodelacin pancretica no se produce necesariamente . Adems, un efecto sobre la
regulacin de la respuesta autoinmune contra las clulas pancreticas por terapia de combinacin tambin
se inform en el modelo de ratones NOD [ 48 ]. Tomados en conjunto, estos efectos de la gastrina sugieren
que esta hormona puede tener un potencial efecto protector para la progresin de la diabetes,
especialmente en combinacin con otras hormonas, como GLP-1.
EL EFECTO DEL PPIS EN EL CONTROL GLICMICO EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2:
RESULTADOS DE ESTUDIOS CLNICOS
A pesar de los posibles efectos de la gastrina tanto en aumentar la masa de clulas como en mejorar el
control glucmico, el tratamiento con gastrina no se ha utilizado con pacientes con DM2 principalmente por
la dificultad de la administracin oral y los efectos secundarios sugeridos en el estmago. Por otro lado, hay
muchas publicaciones que describen los efectos de los IBP en el control glucmico en pacientes con DM2.
Mefford et al [ 26 ] informaron que se obtuvo una diferencia significativa en HbA1c en pacientes con DM2
que tomaban IBP (7,0% de HbA1c, n = 65) frente a aquellos que no tomaban IBP (7,6% de HbA1c, n =
282, P = 0,002) . Del mismo modo, Boj-Carceller et al [ 27 ] inform que la HbA1c fue significativamente
diferente en pacientes con DMT2 que recibieron IBP (6,7% 1,0%, n = 54) en comparacin con aquellos
que no recibieron IBP (7,3% 1,4%, n = 43, P= 0.018). Cuando estos pacientes fueron asignados a dos
grupos por el tratamiento de la diabetes, los que tomaron insulina y los IBP simultneos tuvieron un mejor
control glucmico, en comparacin con los que tomaron insulina pero no PPI (-0,8% de reduccin, P =
0,022). En un estudio muy reciente, Barchetta et al [ 28 ], mostraron que los niveles significativamente
diferentes de HbA1c y FPG se encontraron en los pacientes con DMT2 con IBP durante ms de 2 aos ( n =
245) en comparacin con aquellos que no tomaron IBP ( n = 303) (7,1% 1,07% con IBP frente a 7,4%
1,4% sin IBP para HbA1c, P = 0,011; 127 36,9 mg / dL con IBP frente a 147,6 49,6 mg / dL sin IBP para
FPG, P<0.001, respectivamente). El aumento de las diferencias se observ en pacientes tratados con
insulina y en aquellos tratados con combinacin de IBP y terapia basada en GLP-1 [ 28 ]. Los resultados de
estos estudios transversales sugieren la asociacin significativa entre el tratamiento con IBP y el mejor
control glucmico en pacientes con DM2.
Por otro lado, en un estudio que utiliz un anlisis retrospectivo, los pacientes fueron asignados a 2 grupos:
21 pacientes que haban tomado esomeprazol (un IBP) durante 11,3 3 meses y 21 sujetos control
[ 29 ]. Aunque hubo una tendencia a una disminucin de HbA1c en los pacientes tratados con este IBP, no
fue estadsticamente significativa (8,6% a 7,9%, P = 0,054), mientras que en un subgrupo con HbA1c> 9%,
la reduccin fue estadsticamente significativa (9.7% a 8.5%, n = 11, P = 0.004). No se encontraron cambios
en HbA1c en todo el grupo control y en un subgrupo con HbA1c> 9.0% en el grupo control (9.2% a
9.0%, P = 0.455, 10.3% a 10.0%, P = 0.287, respectivamente). Adems, Crouch et al [ 30] investigaron 71
individuos con DM2 que no estaban tomando insulina. La HbA1c media fue del 7,11% durante los perodos
que tomaron IBP con o sin receta, frente al 7,7% durante los perodos que no tomaron IBP (una diferencia
significativa, P = 0,001). Aunque no hubo diferencias significativas en la HbA1c media en una monoterapia
con metformina (6.81 tratados con IBP frente al 7.10% tratado sin IBP, P = 0.25), la HbA1c media fue
significativamente menor en una terapia concomitante que inclua metformina y / o sulfonilurea y / o
glitazona ( 7,26 tratados con IBP frente a 7,80 tratados sin IBP, n = 27, P= 0.002). Sin embargo, en otro
estudio retrospectivo reciente de pacientes con DMT2 con niveles relativamente bajos de HbA1c, el
tratamiento con IBP durante 2 meses (duracin media: 180 das, n = 43) no cambi significativamente los
niveles de HbA1c (6.86% 1.10% a 6.77% 1.07%). La monoterapia con metformina no modific la HbA1c
en comparacin con una terapia de combinacin que incluye metformina y una terapia en agentes
antidiabticos que no incluyen metformina [ 24 ]. Adems, 3 estudios prospectivos aleatorizados, doble
ciego, controlados con placebo que utilizaron IBP en un pequeo nmero de pacientes con DMT2 mostraron
resultados contradictorios con su efecto sobre el control glucmico. Singh et al [ 31 ] investigaron el efecto
de un rgimen de terapia de 12 semanas de pantoprazol (un PPI) sobre el control glucmico en pacientes
con DM2 [ 31].] Treinta y un pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente para tomar pantoprazol
( n = 16) o placebo ( n = 15). Pantoprazol (40 mg dos veces al da) aument significativamente los niveles
plasmticos de gastrina (54.4 14.9 a 75.6 15.1 pg / mL, P <0.001) y los de insulina (10.5 4.0 a 13.9
4.5 U / mL, P <0.001) y mejor la funcin de la clula como se calcul mediante la evaluacin del modelo
de homeostasis (HOMA-). La HbA1c disminuy significativamente con la terapia con pantoprazol (7.60%
1.17% a 6.80% 1.16%, P <0.001). La disminucin de HbA1c se asoci positivamente con una elevacin
significativa en los niveles de gastrina e insulina. Gonzlez-Oritz y otros [ 32]] investigaron el efecto del
pantoprazol (40 mg una vez al da durante 45 das) sobre la secrecin de insulina en 14 pacientes sin
tratamiento previo con DM2. Aumentos significativos tanto en la fase tarda de insulina (215 127 a 308
151 pmol / L, P = 0.028) como en la secrecin total de insulina (174 94 a 265 135 pmol / L, P = 0.028), y
disminuciones significativas en HbA1c se encontraron niveles (7.5% a 6.6%, P = 0.018) con la
administracin de pantoprazol ( n = 7), mientras que no hubo cambios significativos en estos parmetros en
pacientes tratados con placebo ( n = 7). Por otro lado, Hove et al [ 25] investigaron el efecto del esomeprazol
sobre el control glucmico en 41 pacientes con DMT2, ya sea mediante el control diettico o el tratamiento
con agentes antidiabticos orales. Estos pacientes fueron asignados aleatoriamente para tomar
Esomeprazol complementario (40 mg diarios, n = 20) o placebo ( n = 21) durante 12 semanas [ 25 ]. En el
grupo con esomeprazol, el rea bajo la curva (AUC) para insulina no cambi, mientras que el AUC para el
grupo placebo disminuy significativamente. El tratamiento con esomeprazol caus una elevacin de nueve
veces en el AUC para la gastrina. Al contrario de lo esperado, la HbA1c aument de 7.0% 0.6% a 7.3%
0.8% ( P <0.05) en el grupo de esomeprazol y de 7.0% 0.6% a 7.4% 0.8% ( P<0.05) en el grupo placebo
sin diferencias significativas en el cambio entre ambos tratamientos (sin ajustar, P = 0.297). Estos hallazgos
clnicos de todos estos estudios se resumen en la tabla Tabla1.1 . En base a los datos publicados hasta la
fecha, los grados de reduccin de la HbA1c por terapia con IBP en los estudios con resultados positivos
parecen ser de aproximadamente 0.6% -0.9%. Esto es algo ms leve o similar en comparacin con los
frmacos antidiabticos disponibles recientemente, como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)
[ 51 ] o los inhibidores del co-transportador 2 de sodio-glucosa [ 52].] Esto sugiere que el efecto del IBP para
el control glucmico es probablemente moderado y que, por lo tanto, el IBP puede tener el potencial de
beneficio clnico sobre el control glucmico en pacientes con DM2.
Tabla 1
Estudios que muestran el efecto hipoglucemiante de los inhibidores de la bomba de protones en
pacientes con diabetes tipo 2
Mefford et al Medidas de resultado: los niveles de HbA1c en pacientes con diabetes tipo 2 que toman IBP ( n = 65) frente
[ 26 ] a aquellos que no toman IBP ( n = 282) se evaluaron en diseo transversal
Hallazgos clave: Hubo una diferencia significativa en la HbA1c en los pacientes que tomaban IBP frente a los que
no tomaban IBP (7,0% frente a 7,6%, P = 0,002)
Informacin de seguridad: no se describe informacin
Boj-Carceller y Medidas de resultado: se evaluaron los niveles de HbA1c en pacientes con diabetes tipo 2 que tomaban IBP ( n =
otros [ 27 ] 54) frente a aquellos que no tomaban IBP ( n = 43) en un diseo transversal
Hallazgos clave: la HbA1c fue significativamente menor en pacientes diabticos tipo 2 que toman IBP en
comparacin con aquellos que no toman IBP (6.7% 1.0% vs 7.3% 1.4%, P = 0.018)
Informacin de seguridad: No se describe informacin
Barchetta y Medidas de resultado: los niveles de HbA1c y FPG en pacientes con diabetes tipo 2 que toman IBP durante ms
otros [ 28 ] de 2 aos ( n = 245) frente a aquellos que no toman IBP ( n = 303) se evaluaron en diseo transversal
Resultados clave: los pacientes con IBP tuvieron niveles de HbA1c (7.1% 1.07% vs 7.4% 1.4%, P = 0.011) y
FPG (127 36.9 mg / dL vs 147.6 49.6 mg / dL, P <0.001)significativamente menores que aquellos que no
tomaron IBP
Informacin de seguridad: no se describe informacin
Hove et al [29 ] Medidas de resultado: los niveles de HbA1c se evaluaron retrospectivamente en pacientes con diabetes tipo
2. Los pacientes fueron asignados a 2 grupos: 21 pacientes que haban tomado esomeprazol (un IBP) durante
11,3 3 meses y 21 sujetos control.
Principales hallazgos: Hubo una tendencia a una disminucin en la HbA1c en los pacientes tratados con este IBP
(8,6% a 7,9%, P = 0,054). En un subgrupo con HbA1c> 9% (n = 11), la reduccin fue estadsticamente
significativa (9.7% a 8.5%, P = 0.004). No se observ cambio en la HbA1c en el grupo de control (9,2% a
9,9%, P = 0,455)
Informacin de seguridad: no se describe informacin
Han et al [24 ] Medidas de resultado: la HbA1c se evalu de forma retrospectiva en pacientes diabticos tipo 2 tratados con IBP
durante 2 meses (duracin media: 180 das, n = 43)
Principales hallazgos: No hubo cambios significativos en los niveles de HbA1c (6.86% 1.10% a 6.77%
1.07%; P = 0.406)
Informacin de seguridad: no se describe informacin
Crouch y otros Medidas de resultado: 71 individuos con diabetes tipo 2 que no estaban tomando insulina fueron investigados
[ 30 ] retrospectivamente para el cambio de HbA1c
Principales hallazgos: La HbA1c media fue del 7,11% durante los perodos con IBP con o sin receta, frente
al 7,7% durante los perodos sin IBP (una diferencia significativa,P = 0,001)
Informacin de seguridad: no se describe informacin
Singh y otros Medidas de resultado: El efecto de un rgimen de terapia de 12 semanas de pantoprazol (40 mg dos veces al da)
[ 31 ] sobre HbA1c, FPG, insulina srica, niveles sricos de gastrina se midi prospectivamente en pacientes con
diabetes tipo 2 en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. . Treinta y un pacientes elegibles
fueron asignados aleatoriamente para recibir pantoprazol ( n = 16) o placebo ( n = 15)
Hallazgos clave: HbA1c y FPG disminuyeron significativamente con el tratamiento con pantoprazol (7.60%
1.17% a 6.80% 1.16%, P <0.001 para HbA1c y 126.3 10.3 a 109.2 13.0 mg / dL, P = 0.017 para FPG), y las
diferencias fueron significativas entre los dos grupos ( P = 0.004 para HbA1c, P = 0.019 para FPG). El
pantoprazol aument significativamente tanto la gastrina plasmtica ( P <0.001) como los niveles de insulina
( P <0.001)
Informacin de seguridad: Nueve pacientes informaron eventos adversos como nuseas, vmitos, dolor de
cabeza y mialgia, que fueron similares y leves en ambos grupos.Ninguno de los pacientes tena hipoglucemia
Gonzlez-Oritz Medidas de resultado: El efecto de pantoprazol (40 mg una vez al da durante 45 das) sobre la secrecin de
y otros [ 32 ] insulina en 14 pacientes sin tratamiento previo con diabetes tipo 2 se investig de forma prospectiva en un diseo
de estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Se evalu la secrecin de insulina evaluada
mediante la tcnica de pinzamiento hiperglucmico e hiperinsulinmico, HbA1c, FPG y lpidos sricos
Principales hallazgos: Se encontraron aumentos significativos en la secrecin total de insulina ( P = 0.028) y
disminuciones significativas en los niveles de HbA1c (7.5% a 6.6%; P = 0.018) pero no FPG ( P = 0.236) con la
terapia con pantoprazol ( n = 7 ), mientras que no hubo cambios significativos en estos parmetros en pacientes
tratados con placebo ( n = 7). No hubo cambios significativos en los lpidos sricos en ambos grupos. Informacin
de seguridad: dos pacientes tuvieron cefalea leve (uno en cada grupo)
Hove et al [25 ] Medidas de resultado: El efecto de esomeprazol sobre el control glucmico en 41 pacientes diabticos tipo 2
usando control diettico o terapia por agentes antidiabticos se examin prospectivamente en un estudio
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, factor 2 2. Estos pacientes fueron asignados aleatoriamente
para recibir esomeprazol complementario (40 mg diarios, n = 20) o placebo ( n = 21) durante 12 semanas. Se
evaluaron la secrecin de insulina, los niveles de HbA1c y los factores de riesgo cardiovascular. Hallazgos clave:
En el grupo tratado con esomeprazol, el AUC (rea debajo de la curva) para insulina no cambi ( P = 0,838),
mientras que el AUC para el grupo placebo disminuy significativamente ( P = 0.002). La HbA1c aument de
 7.0% 0.6% a 7.3% 0.8% ( P<0.05) en el grupo tratado con esomeprazol y de 7.0% 0.6% a 7.4% 0.8%
( P <0.05) en el grupo placebo (ninguna diferencia significativa en el cambio entre ambos tratamientos, sin
ajustar, P = 0.297). Las diferencias en los factores de riesgo cardiovascular no fueron significativas entre los dos
grupos
Informacin de seguridad: flatulencia en 2 pacientes y diarrea en 1 paciente se inform en el grupo lansoprazol, y
la flatulencia en 2 pacientes y diarrea intermitente en 1 paciente se inform en el grupo placebo
Takebayashi et Medidas de resultado: El efecto de la combinacin de alogliptina y lansoprazol ( n = 46) en comparacin con el
al [ 72 ] tratamiento con alogliptina sin lansoprazol ( n = 43) sobre el control glucmico se investig en un estudio
aleatorizado de etiqueta abierta. Despus de 3 meses de tratamiento, se evaluaron los cambios en HbA1c, FPG,
gastrina srica
Hallazgos clave: una disminucin significativa tanto en HbA1c como en FPG (respectivamente 7.6% 0.6% a
6.8% 0.7%, P <0.0001, 52.0 35.6 a 127.3 27.4 mg / dL, P<0.0001 en el grupo de terapia de combinacin, y
respectivo 7.7% 0.5% a 6.7% 0.5%, P <0.0001, 153.6 34.4 a 128.5 26.6 mg / dL, P = 0.0001 en el grupo
de terapia con alogliptina). No hubo diferencias significativas en los cambios en HbA1c, FPG ( P = 0.2945, P =
0.1901, respectivamente) y la elevacin significativa en el cambio de gastrina (aproximadamente el doble, P =
0.0004) antes y despus de la terapia entre la combinacin y el grupo de mono terapia con alogliptina
Informacin de seguridad: En el grupo de alogliptina, 1 paciente suspendi el medicamento debido a dolor epi-
gstrico. En el grupo de combinacin, 1 paciente se retir debido a un infarto cerebral leve, y 1 paciente not
sntomas hipoglucmicos ocasionales
PPI: inhibidores de la bomba de protones.
EL USO DE PPIS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2: INTERPRETACIN DE LOS
RESULTADOS Y POSIBLES MECANISMOS DE CONTROL GLICMICO
Como se muestra en la seccin anterior, parece que los IBP generalmente tienen un efecto beneficioso
sobre el control glucmico para los pacientes con DMT2, y algunos estudios no muestran ningn efecto. Los
resultados de los diferentes estudios no parecen depender del tipo de PPI utilizado. Segn los resultados de
la mayora de los estudios clnicos en los que se mejor el control glucmico [ 26 - 32 ], parece que los
niveles basales reales de HbA1c pueden ser importantes para que los IBP muestren el aparente efecto
hipoglucemiante porque los IBP disminuyeron significativamente solo el nivel de HbA1c cuando el nivel
basal de HbA1c fue alto en 1 estudio retrospectivo [ 29 ]. Adems, los pacientes en la mayora de los
estudios con resultados negativos tenan una tendencia a estar bajo un buen control glucmico
(aproximadamente 7,0% de HbA1c) [ 24 ,25 ], en comparacin con los estudios que mostraron resultados
positivos [ 26 - 32 ]. Adems, el tratamiento con IBP y los niveles de HbA1c fueron independientes de los
posibles factores de confusin en un anlisis de regresin multivariante en 1 estudio [ 28].], lo que sugiere la
importancia de los niveles basales de HbA1c para el efecto reductor de la glucosa de los IBP. A
continuacin, si el posible efecto de los IBP en el control glucmico se basa en el mecanismo de aumento de
la masa de clulas , el tratamiento con IBP durante un perodo ms prolongado puede ser ms efectivo
para proporcionar el efecto completo sobre el control glucmico en comparacin con el observado en la
mayora de los estudios previos. Sin embargo, de hecho, el mecanismo del efecto clnico de los IBP en el
control glucmico en gran medida sigue sin estar claro. Debido a que la gastrina no afecta a la neognesis
de clulas de las clulas ductales pancreticas adultas en un estado no remodelado como se describi
anteriormente [ 14 , 15], no est claro si la elevacin de los niveles circulantes de gastrina inducida por IBP
puede realmente promover el aumento de la masa de clulas en pacientes con DMT2, en los que la
remodelacin pancretica no se produce necesariamente. No obstante, los niveles elevados de gastrina
srica podran afectar la masa de clulas en modelos animales de DM2 aunque el mecanismo no es
completamente aparente. La terapia mono PPI mejor el control glucmico con el aumento tanto de la
insulina plasmtica como de la masa de clulas en Psammomys obesus , un modelo animal de DM2
[ 23].] En este estudio, se obtuvo un efecto significativo solo cuando el PPI se us a una dosis muy alta
(lansoprazol 10-15 mg / kg); la gastrina se elev nueve veces a esta dosis. Dado que vonoprazan (una
nueva generacin de PPI: bloqueador de cido competitivo de potasio) es ms eficaz para la inhibicin de la
secrecin de cido gstrico y aumenta los niveles sricos de gastrina (aproximadamente seis a siete veces
con 10-40 mg de vonoprazan) en comparacin con la de los PPI existentes [ 53 ], sera interesante
investigar en un estudio futuro si este agente tambin es ms efectivo en el control glucmico. Sin embargo,
es importante sealar que tal elevacin de los niveles de gastrina srica por IBP no siempre es necesaria
para exhibir el efecto de disminucin de la glucosa clnicamente aparente en pacientes con DMT2 porque,
en el estudio de Singh y col. [ 31]], en el que se obtuvieron resultados positivos, el aumento de gastrina por
un IBP (pantoprazol) fue de aproximadamente 1,5 veces [ 31 ], que se acompa con un aumento de la
insulina. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de que otros mecanismos adems del aumento de la masa
de clulas tambin estn involucrados. Un mecanismo posible implica un aumento estimulado por la
gastrina en la secrecin de insulina por las clulas pancreticas. Se ha informado que debido a que la
secrecin de la gastrina endgena para la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en sujetos sanos
es muy pequea, es poco probable que la gastrina promueva fuertemente la secrecin de insulina en esta
condicin. Sin embargo, una comida ordinaria rica en protenas (pero no rica en glucosa) aumenta en gran
medida los niveles circulantes de gastrina e insulina [ 2].] Por lo tanto, la gastrina parece estimular
significativamente la secrecin de insulina durante y despus de una comida, esto puede explicar
parcialmente el efecto de los IBP sobre el control glucmico. Otro mecanismo puede implicar la interaccin
de la gastrina con otras hormonas gstricas, como la grelina, que segn se informa tiene un papel
importante en la homeostasis energtica y la regulacin del apetito. Existe un informe que muestra que la
grelina se redujo en las clulas gstricas primarias durante la estimulacin con gastrina, y que los niveles de
grelina y gastrina tenan una correlacin negativa significativa en los humanos. Por ejemplo, un aumento de
3 veces a largo plazo de la gastrina en la gastritis autoinmune reprimi significativamente la secrecin de
ghrelina [ 54] Estos hallazgos sugieren la posibilidad de que el aumento de los niveles de gastrina se asocie
con un menor apetito y una mejora del control glucmico a travs de la disminucin de los niveles de
ghlerina, aunque todava no hay evidencia clnica. Adems, se sabe que el receptor CCK-B existe en el
cerebro, especialmente en el rea hipotalmica [ 8 , 55 ]. La inyeccin intracerebroventricular de gastrina
disminuye la ingesta de alimentos, mientras que la inactivacin del receptor CCK-B en ratones cambia la
regulacin de la ingesta de alimentos y el peso corporal, y da como resultado la obesidad [ 56 ]. A pesar de
la limitacin de la difusin de gastrina en el cerebro debido a la barrera hematoenceflica (BBB) [ 57], hay
informes que sugieren que los fragmentos de pptidos o pptidos pueden penetrar en el cerebro debido a la
falta de una BHE en los rganos cirvumventriculares [ 58 ], y que la administracin intravenosa de gastrina
activa las neuronas en varias partes del cerebro [ 59 ]. Adems, se informa que la gastrina en circulacin
puede estimular las neuronas postrema del rea que expresan el receptor CCK-B y se proyectan hacia el
ncleo del tracto solitario (NTS) [ 60 ]. Las neuronas NTS-proopiomelamocortina del tallo cerebral del ratn
estn asociadas con la saciedad inducida por la alimentacin [ 61 ]. Por lo tanto, especulamos que podra
ser posible que el aumento de la gastrina srica que est regulado por los PPI directamente inhibe el apetito
a travs deel sistema nervioso central, aunque es posible que la gastrina tambin acte indirectamente en el
tallo cerebral a travs del nervio vagal [ 60 ]. Adems, un estudio reciente revel que la gastrina estimula la
secrecin de GLP-1 en clulas L en el intestino [ 62 ]. Esto puede explicar el posible efecto de los IBP en el
control glucmico, al menos en parte. Finalmente, tambin puede ser importante considerar si los PPI
potencialmente tienen un efecto beneficioso sobre el control glucmico a travs de un mecanismo
desconocido independiente de la gastrina. Tomados en conjunto, los mecanismos de los posibles efectos de
PPI sobre el control glucmico en gran medida siguen sin estar claros, y parece que intervienen mltiples
mecanismos. Estas posibles mecanismos se describen en la figura Figura 11.

Figura 1
Los posibles mecanismos de inhibidores de la bomba de protones en la mejora del control glucmico. Los
PPI elevan indirectamente los niveles sricos de gastrina. La gastrina promueve un aumento en la masa de
clulas por la neognesis de las clulas del complejo ductal pancretico, probablemente promovida por
la unin de la gastrina con el receptor CCK-B durante la remodelacin pancretica. Adems, tambin se
informa de un aumento modesto en la replicacin de las clulas pancreticas durante la remodelacin
pancretica, aunque los mecanismos no son aparentes debido a la falta de un receptor CCK-B en las clulas
. La gastrina puede potenciar el efecto de GLP-1 en la neognesis de clulas de las clulas ductales. Un
efecto sinrgico puede ocurrir incluso bajo condiciones no remodeladoras en el pncreas. Estos
mecanismos parecen contribuir a la mejora del control glucmico en diabetes tipo 1 y tipo 2. Adems, una
combinacin de GLP-1 y gastrina puede proteger contra el inicio o la progresin de la diabetes tipo 1
mediante un efecto inmunorregulador. Otros posibles mecanismos mediados por la gastrina,
independientemente del aumento de la masa de clulas , pueden incluir la estimulacin de la secrecin de
insulina, la interaccin con otras hormonas, como la grelina, directa o indirectamente (a travs del nervio
vago) efectos en el sistema nervioso central y promocin de la secrecin de GLP-1 por las clulas L en el
intestino. Finalmente, es posible que los IBP afecten el control glucmico por mecanismos desconocidos,
independientemente de la elevacin de los niveles sricos de gastrina. PPI: inhibidores de la bomba de
protones; CCK-B: colecistoquinina-B; GLP-1: Glucagon like-peptide-1.

Al tratar a los pacientes, es importante considerar los efectos potencialmente nocivos de los IBP en el
control glucmico, que pueden ser ms graves que el posible efecto beneficioso y que pueden modificar los
resultados. Se sabe que la diabetes ocasionalmente ocurre con la enfermedad por reflujo gastroesofgico
(ERGE) [ 63 , 64 ]. Debido a que los IBP mejoran en gran medida los sntomas clnicos de ERGE, es posible
que el apetito de los pacientes con ERGE mejore incluso si la elevacin de los niveles de gastrina por los
IBP influye en los niveles circulantes de grelina como se describi previamente. Por lo tanto, estos pacientes
pueden tener un peor control glucmico. Adems, se informa que los IBP pueden inducir disbiosis [ 65], que
est relacionado con el sndrome metablico. Por lo tanto, especulamos que los IBP tambin pueden
empeorar el control glucmico de esta manera.
EL EFECTO DE LA TERAPIA COMBINACIONAL DE PPIS (O GASTRINA) CON INHIBIDORES DE DPP-4
(O UN AGONISTA DEL RECEPTOR GLP-1) EN EL CONTROL GLICMICO EN LA DIABETES TIPO 1 Y
TIPO 2 EN AMBOS ESTUDIOS ANIMALES Y CLNICOS
La evidencia reciente sugiere el mayor efecto beneficioso potencial de una terapia de combinacin de varias
hormonas sobre la de una terapia de hormona mono [ 66 ]. Como se describi en la seccin anterior, la
gastrina potencia el efecto de GLP-1 en la neognesis de clulas , y esta terapia combinada mejor de
manera ms efectiva la hiperglucemia que la terapia nica con cada hormona en ratones NOD [ 48 ]. Este
resultado tambin se apoya en el mismo modelo animal mediante la terapia de combinacin con inhibidores
de DPP-4, que bloquean la degradacin de GLP-1 por DPP-4, lo que resulta en la elevacin de los niveles
de suero activo de GLP-1 y PPI [ 67 ]. Adems, Patel et al [ 68], mostr que la terapia de combinacin con
exendina-4 (un agonista del receptor GLP-1) y omeprazol (un PPI) tena un mejor control glucmico en
comparacin con la terapia nica con estos frmacos en ratones db / db . Recientemente, Hao et al [ 69]
examinaron los efectos de perodos cortos de lansoprazol, sitagliptina (un inhibidor DPP-4), y esta terapia
concomitante en el control glucmico en ratones con obesidad inducida por dieta (DIO) y en sujetos
humanos sanos. En los ratones DIO, la terapia con lansoprazol mejor significativamente los niveles de
glucosa y aument tanto la insulina circulante como los niveles de pptido C que el tratamiento en
vehculos. Adems, el tratamiento concomitante con lansoprazol y sitagliptina disminuy los niveles de
glucosa con niveles ms altos en pptido C e insulina en comparacin con los ratones tratados con
sitagliptina. En un estudio en humanos, el uso concomitante (sitagliptina 100 mg diarios y lansoprazol 30 mg
diarios) durante 6 das dio como resultado una disminucin significativa de los niveles de glucosa y el
aumento de los niveles de insulina en una OGTT frente alos grupos tratados con control, lansoprazol y
sitagliptina. Tomados en conjunto, los resultados de estos estudios sugieren la posibilidad de que la terapia
de combinacin con un agonista del receptor GLP-1 (o inhibidores DPP-4) y gastrina (o un PPI) pueda
proporcionar un efecto ms beneficioso para el control glucmico que cada monoterapia. Adems,
en ratones db / db , un agonista del receptor dual de GLP-1-gastrina ha mostrado un efecto regulador ms
continuo de la glucosa con un aumento significativo de la masa de clulas en el tejido pancretico que el
de la monoterapia en liraglutida (un GLP-1 agonista del receptor) [ 70 ]. Sin embargo, los resultados de los
recientes estudios aleatorizados y prospectivos que evaluaron el tratamiento combinado con inhibidores de
DPP-4 y IBP en pacientes con DM1 y DM2 fueron bsicamente negativos. Griffin y otros [ 71]] informaron los
resultados de un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, multicntrico, de fase 2 (REPAIR-T1D) sobre
el efecto del uso concomitante con sitagliptina y lansoprazol en pacientes con DM1 de reciente inicio. Se
reclutaron pacientes de entre 11 y 36 aos, diagnosticados con DM1 en los ltimos 6 meses, y se asignaron
al azar (2: 1) para tomar sitagliptina por va oral con lansoprazol o placebo durante 12 meses. A los 12
meses, el AUC del pptido 2 h C fue similar entre la combinacin ( n = 40) y el placebo ( n= 18) grupos. Los
niveles de HbA1c fueron principalmente constantes a lo largo del perodo de estudio para ambos grupos (sin
diferencia significativa). La HbA1c ajustada por la dosis de insulina tambin fue similar (sin diferencia
significativa) para ambos grupos. Aunque estos resultados generales fueron negativos, este estudio todava
est en curso con reevaluaciones tanto a los 18 como a los 24 meses. En T2DM, investigamos el efecto
del tratamiento combinado de alogliptina (un inhibidor de DPP-4) y lansoprazol ( n = 46) en comparacin con
el tratamiento con alogliptina sin un IBP ( n = 43) sobre el control glucmico en un estudio aleatorizado de
etiqueta abierta [ 72 ] (Tabla (Tabla 1).1) A los 3 meses despus del inicio de la terapia, se evaluaron los
cambios en HbA1c, FPG, HOMA-, resistencia a la insulina HOMA (IR) y gastrina srica. Una disminucin
significativa tanto en HbA1c (7.6% 0.6% a 6.8% 0.7%, P <0.001 en el grupo de terapia combinada, y
7.7% 0.5% a 6.7% 0.5%, P <0.001 en el grupo de terapia con alogliptina) y FPG (152.0 35.6 a 127.3
27.4 mg / dL, P <0.001 en el grupo de terapia de combinacin, y 153.6 34.4 a 128.5 26.6 mg / dL, P =
0.001 en el grupo de terapia con alogliptina), y un aumento significativo en HOMA- se observaron en
ambos grupos. Sin embargo, no se obtuvieron diferencias significativas en los cambios en HbA1c, FPG y
HOMA- por terapia entre la combinacin y el grupo de monoterapia con alogliptina (P = 0.2945, P =
1901, P = 0.3042, respectivamente). Los niveles de gastrina srica en el grupo concomitante fueron
significativamente elevados en comparacin con los del grupo de monoterapia con alogliptina ( p =
0,0004). Con la terapia de combinacin, los niveles sricos de gastrina aumentaron aproximadamente dos
veces. Adems de la cuestin del perodo de administracin, una de las posibles razones de estos
resultados negativos puede deberse al uso de inhibidores de DPP-4 en lugar de un agonista del receptor de
GLP-1 con el PPI. La elevacin de los niveles de GLP-1 por los inhibidores de DPP-4 es relativamente
pequea en comparacin con la observada con el agonista del receptor de GLP-1. Por lo tanto, a pesar de
los informes con los resultados positivos sobre el control glucmico utilizando una combinacin de un
inhibidor de PPI y DPP-4 [67 , 69 ], el efecto puede ser pequeo en comparacin con el observado con la
combinacin de un IBP y un agonista del receptor de GLP-1. Los datos clnicos sobre la terapia de
combinacin de un IBP y un agonista del receptor GLP-1 en pacientes con DM1 y DM2 todava no estn
disponibles, pero esta terapia parece ser atractiva, y se justifican estudios futuros para confirmar el efecto de
esta combinacin terapia.
CONCLUSIN
Aunque la terapia con PPI es atractiva como un nuevo enfoque para el tratamiento de la diabetes
(especialmente la DM2), el efecto clnico sobre el control glucmico de este frmaco an no est
completamente establecido. Los mecanismos del efecto clnico de los IBP en el control glucmico tampoco
se aclaran por completo. Un estudio prospectivo, a largo plazo, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo sobre IBP en un mayor nmero de pacientes con DMT2 est justificado para confirmar el efecto de
los IBP sobre el control glucmico, especialmente en pacientes con un control glucmico relativamente
bajo. La terapia de combinacin de un IBP con un agonista del receptor GLP-1 (en lugar de inhibidores de
DPP-4) puede mejorar el control glucmico tanto en T1DM como en T2DM. Se necesita un estudio clnico
con un gran nmero de pacientes para establecer la eficacia potencial. En el presente, Las preocupaciones
de los mdicos son si los pacientes pueden tener un mejor control de la glucemia cuando se usan IBP para
ERGE o lceras gstricas en pacientes con DM2, porque el uso de IBP an no est permitido para el
tratamiento de DMT2 en todos los pases. Si el tratamiento es por un perodo prolongado, tambin es
importante considerar los posibles efectos nocivos de los IBP, incluida la fractura sea [73 ] y
sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado [ 74 ].