BMCT–PHARMACOLOGIE MÉDICALE : TRANSMISSION OPIOIDERGIQUE

BMCT – Pharmacologie médicale

Transmission opioidergique
Cours du XX/XX/2016 à XX heure
Professeur N. Authier
Pris par : Mathilde Pallandre et
Marie Vest

TRANSMISSION OPIOIDERGIQUE

A. LIGANDS DU SYSTÈME OPIOIDERGIQUE

Ce sont des peptides opioïdes ou neuropeptides endogènes. On identifie 3 catégories.

I. Enképhalines, endorphines, dynorphines

Les enképhalines sont essentiellement présentes au niveau du bulbe rachidien, de la moelle épinière
et des structures limbiques elles sont impliquées dans la transmission du message nociceptif.
Les -endorphines et dynorphines, elles, sont souvent associées à la libération conjointe d’ACTH
lors d’un phénomène de stress. Ont les retrouve plutôt au niveau de l’hypophyse ou de la substance
grise périaqueducale.

II. Endomorphines

Les endomorphines 1 (cerveau) et 2 (corne dorsale de la moelle épinière) participent à la régulation

du système cardiovasculaire, du système respiratoire et du système gastro-intestinal où elles ont une
forte sélectivité et affinité pour le récepteur µ aux opioïdes

III. Nociceptine / Orphanine FQ

C’est une molécule ligand des récepteurs opioïdes NOP qui participent au contrôle des mécanismes
cognitifs via l’inhibition du système glutamatergique et notamment des récepteurs NMDA.

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IV. Récepteurs

Concernant les récepteurs à ces ligands opioïdes ce sont des récepteurs RCPG Gi/G0 (récepteurs
couplés à une protéine G).
Ces récepteurs vont augmenter les courants potassiques, provoquer une hyperpolarisation et donc
entrainer une diminution du potentiel d’action, ainsi qu’une diminution de l’exocytose de
neuromédiateurs. La conséquence est un blocage de la transmission des messages douloureux via
les fibres sensitives.

Il y a 4 types de récepteurs : µ (DOP), kappa (KOP),  (MOP) et NOP

- récepteur µ (DOP) : localisation relativement ubiquitaire (striatum, noyau caudé, putamen,
corne dorsale de la moelle épinière, neurones entériques). Il est particulièrement impliqué
dans les phénomènes d’antalgie, de dépendance physique ou tolérance, mais aussi dans les
phénomènes de renforcement positif aux opioïdes à l’origine des conduites addictives.

- Récepteur kappa (KOP) : particulièrement sélectif de la dynorphine, présente une affinité

plutôt moyenne pour la morphine. Localisation moelle épinière et noyau accumbens

- Récepteur  (MOP) : forte sélectivité pour les enképhalines et les -endorphines. Ce

récepteur pourrait être impliqué dans les phénomènes d’accoutumance ou de tolérance aux
opioïdes. Localisation bulbe olfactif, néocortex, striatum, noyau accumbens, neurones
entériques)

- Récepteur NOP : localisation +++ dans le SNC et le système digestif. Il fait l’objet de
nombreuses études pour le développement de médicaments contre l’anxiété, l’addiction, la
douleur, la toux et l’anorexie.

B. LES MEDICAMENTS DU SYSTÈME OPIOIDERGIQUE

I. Les médicaments agonistes

Ils vont activer les RCPG. Il existe 4 grandes indications pour ces médicaments : les antalgiques, les
antitussifs, les anti-diarrhéiques et les médicaments de substitution aux opioïdes.

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1. Les médicaments antalgiques

Le chef de file est la morphine, mais l’on retrouve d’autres molécules comme la méthadone, le
fentanyl, l’oxycodone, l’hydromorphone. Ces 5 molécules représentent ce que l’on appelle les
opioïdes forts, de par leur puissance pharmacologique.
3 médicaments représentent les antalgiques opioïdes faibles : le tramadol, qui est transformé en un
métabolite actif, le O-desméthyl tramadol et dont le mécanisme d’action associe à la fois
l’activation des récepteurs µ mais aussi l’inhibition des récepteurs à la sérotonine et à la
noradrénaline ; la codéine qui est métabolisée en morphine ; la poudre d’opium qui contient aussi
bien de la morphine que de la codéine.

2. Les médicaments antitussifs

On retrouve la codéine, la pholcodine et le dextrométorphane. Ces médicaments sont très souvent

commercialisés sous forme orale, buvable. Depuis le 12 juillet 2017 ils sont tous sur ordonnance
obligatoire après avoir été disponibles en auto-médication, du fait du risque d’abus et de conduite
addictives avec ces substances.

3. Les médicaments antidiarrhéiques

L’effet antidiarrhéique est du à la liaison avec les récepteurs du système entérique. On retrouve
comme médicaments :
- le lopéramide IMODIUM, par son action sur les récepteurs µ et  va ralentir la motilité
intestinale
- le racécadotril TIORFAN, il inhibe les enképhalinases et donc augmente la concentration
d’enképhalines endogènes au niveau du système digestif
Ces deux molécules ne franchissent pas la barrière hémato-encéphalique donc ne présentent que des
effets périphériques.

4. Les médicaments de substitution aux opioïdes (MSO)

On les utilise notamment dans le cadre de l’addiction à l’héroïne grâce à un agoniste total des
récepteurs µ qui est la méthadone. C’est une molécule intéressante à cause de sa longue durée
d’action, de sa longue demi vie et son élimination, qui permet de supprimer le manque physique
d’opioïdes mais aussi les envies de consommer

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II. Les antagonistes

3 molécules sont disponibles :

La naloxone NARCAN, NALSCUE, PRENOXAD, NYXOID : c’est l’antidote des overdoses aux
opioïdes et qui réverse la triade de cette overdose = dépression respiratoire, hypovigilance
(inconscience), myosis. Cette molécule s’administre uniquement par voie IV ou intranasale car elle
est détruite par voie orale.

La naltrexone REVIA, NALOREX : molécule peut s’administrer par voie orale et est indiquée dans
le maintien de l’abstinence en alcool ou en opioïdes après sevrage.

Le nalméfène SELINCRO : indiqué dans la réduction des consommations d’alcool, s’administre par
voie orale.

III. Les agonistes partiels

On retrouve :
- la nalbuphine, disponible à l’hôpital comme analgésique puissant, particulièrement utilisé
chez l’enfant
- la buprénorphine, qui, à côté de la méthadone, est le premier médicament utilisé dans la
substitution aux opioïdes chez les patients dépendants à l’héroïne. Il est utilisé aussi comme
un médicament antalgique dont la puissance pharmacologique est 25 fois supérieure à la
morphine

C. LA TRANSMISSION OPIOIDERGIQUE

Enfin, il faut savoir que de nombreuses recherches ont lieu pour essayer d’améliorer ces
médicaments antalgiques opioïdes dont le risque principal est le risque de dépendance et
d’overdose

Pour cela, des travaux de recherche cherchent à dissocier l’effet thérapeutique des effets
indésirables de ces médicaments et une piste intéressante est actuellement en train d’être

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développée via l’identification d’un canal potassiqueTREK(ou K2P) dont l’activation est la
conséquence de l’activation des récepteurs μ aux opioïdes.

Ainsi, l’activation directe de ce canal permettrait, d’après les premières études chez l’animal,
d’obtenir des effets antalgiques sans être associés à ces principaux effets indésirables qui sont
notamment la constipation, qui est le premier effet indésirable des médicaments antalgiques
opioïdes.

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