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17
VOLUMEN Marzo
S MART
UPDATE
El fentanilo y
sus análogos,
50 años después
ES
Research 2017
GLOBAL
SMART
UPDATE
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Volumen 17
SECCIÓN ESPECIAL
RESUMEN humanos, con una potencia unas 100
veces mayor que la morfina2. Sus efectos
El fentanilo y sus análogos son potentes opioides sintéticos sus- analgésicos y sedantes son muy apre-
ceptibles de uso indebido. Suelen venderse bajo la apariencia de ciados y su uso para el tratamiento del
heroína o de medicamentos sujetos a prescripción médica, como dolor agudo y como anestésico está muy
la oxicodona, lo que aumenta el riesgo de sobredosis y las muertes generalizado. El comienzo y la duración
del efecto de las tres sustancias análogas
conexas. El número de muertes relacionadas con el consumo de
al fentanilo aprobadas para uso farma-
fentanilo y sus análogos ha ido en aumento, en particular en céutico, el sufentanilo, el alfentanilo
América del Norte. La facilidad con que se sintetizan algunas de y el remifentanilo, son muy breves, y
esas sustancias y se obtienen los precursores y los equipos necesa- su uso médico se limita a la anestesia
rios ha propiciado un aumento de la fabricación clandestina. por vía intravenosa3. El uso del carfent-
anilo, que se calcula que es unas 10.000
veces más potente que la morfina4, está
Introducción previsto solo con fines veterinarios en
En los últimos años se ha observado esas sustancias y se venden en el mer- animales de gran envergadura y el uso
un drástico aumento de las muertes cado ilícito entrañan un peligro para la médico en seres humanos no está apro-
por sobredosis de opioides, principal- salud pública debido a que la cantidad y bado.
mente en América del Norte, y en cierta la potencia de los componentes activos El riesgo de abuso del fentanilo y sus
medida, en Europa. Si bien la amenaza es variable y, en casos extremos, como análogos y su potencial adictivo se
que plantean estas muertes es compleja, ocurre con el carfentanilo, puede llegar reflejan en las respuestas legislativas
cada vez se dispone de más pruebas a ser 10.000 veces más potente que la internacionales. El fentanilo se sin-
sobre los efectos del fentanilo y sus morfina. Esos productos pueden resul- tetizó por primera vez en 1959 y fue
análogos en la crisis actual. El propio fen- tar especialmente peligrosos cuando se sometido a fiscalización internacional
tanilo es un potente analgésico opioide venden en la calle como heroína, junto en 1964 con su inclusión como sustan-
de uso consolidado en la medicina. Sin con heroína o como medicamentos suje- cia en la Lista 1 de la Convención Única
embargo, su potencial de abuso y adic- tos a prescripción médica falsificados, de 1961 sobre Estupefacientes. En los
ción siempre ha suscitado preocupación, sin que el consumidor tenga cono- decenios posteriores se ha ampliado la
por lo que está sometido a fiscalización cimiento de ello. lista de las sustancias sujetas a fiscal-
internacional desde 1964. En los años ización hasta incluir todos los análogas
setenta y ochenta, en el mercado ilícito Esta publicación tiene por objeto infor-
del fentanilo aprobados para uso médico
de drogas aparecieron productos que mar sobre la complejidad cada vez
(el sufentanilo en 1980, el alfentanilo
contenían fentanilo y sus análogos, mayor del mercado de los opioides, en
en 1984 y el remifentanilo en 1999) y
y empezaron a ser conocidos por las particular del grupo del fentanilo, las
varios análogos que no han sido con-
sobredosis accidentales que causaban1. medidas internacionales de fiscalización,
vertidos en productos farmacéuticos
El problema parece haber resurgido y la la evolución de los hábitos de consumo
(el acetil-alfa-metilfentanilo, el alfa-
fabricación clandestina de fentanilo ha de drogas y los riesgos conexos y las
metilfentanilo, el beta-hidroxifentanilo
aumentado a niveles sin precedentes. novedades registradas a nivel mundial
y el 3-metilfentanilo se sometieron a
Los materiales y el equipo necesarios en cuanto a la fabricación y el tráfico
fiscalización internacional en 1988, y el
para su fabricación se pueden obtener ilícitos de los análogos al fentanilo y sus
alfa-metiltiofentanilo, el beta-hidroxi-
fácilmente en línea a bajo precio. La precursores. 3-metilfentanilo, el 3-metiltiofentanilo,
rápida aparición de nuevos análogos del
fentanilo, que no han sido aprobados
¿Buenos como medicamen- el para-fluorofentanilo y el tiofentanilo
tos, pero malos como en 1990). El acetilfentanilo fue sometido
para uso médico agrava esta situación. a fiscalización internacional en 2016 y la
América del Norte se está viendo
drogas? OMS ha recomendado la fiscalización del
especialmente afectada por una crisis El fentanilo pertenece a una clase de butirfentanilo5. El carfentanilo, que fue
de sobredosis de opioides. El drástico potentes analgésicos opioides, las
aumento en el número de sobredosis 4-anilidopiperidinas. La afinidad de 2 Chodoff, P., Domino, E. F. Comparative
se atribuyó inicialmente a la heroína, esos opioides sintéticos con el recep- pharmacology of drugs used in neurolepta-
nalgesia. Anesthesia and Analgesia. 44 5)
pero la crisis actual se debe principal- tor opioide μ es muy elevada, con las (1965), págs. 558 a 563.
mente a la fabricación clandestina de ventajas e inconvenientes que esto 3 Lemmens, H. Pharmacokinetic-pharmacody-
fentanilo y sus análogos. En otras regio- supone. Por una parte, los potentes namic relationships for opioids in balanced
nes del mundo también se acumula la agonistas del receptor opioide μ de la anaesthesia. Clin Pharmacokinet. 1995; 29:
familia del fentanilo tienen excelentes págs. 231 a 242.
información sobre muertes relacionadas
propiedades analgésicas. Por otra, son 4 Janssen, P. A. Potent, new analgesics, tailor-
con nuevos análogos del fentanilo. Los made for different purposes. Acta Anaesthesiol
comprimidos y polvos que contienen drogas susceptibles de uso indebido y Scand. Junio 1982; 26 3), págs. 262 a 268.
tienen propiedades que generan una 5 Comisión de Estupefacientes, continuación
1 Henderson, G. L. Fentanyl-related deaths: gran dependencia. del 59º período de sesiones. Extracto del
demographics, circumstances, and toxicology informe de la 38ª reunión del Comité de
of 112 cases, Journal of Forensic Science. 1 de El fentanilo es el opioide más potente Expertos en Farmacodependencia, que se cel-
marzo de 1991; 36 2), págs. 422 a 433. disponible para uso médico en los seres ebró del 14 al 18 de noviembre de 2016 en la
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GLOBAL
SMART
UPDATE
Figura 1: Fiscalización internacional del fentanilo y sus análogos, 1964-2016
acrilfentanilo, para-fluoroisobutirfentanilo
2016
butirfentanilo, furanilfentanilo
2015 acetilfentanilo
acetilfentanilo, ocfentanilo
2013
remifentanilo
1999
1990
1988
alfa-metiltiofentanilo, beta-hidroxifentanilo,
beta-hidroxi-3-metilfentanilo, 3-metilotiofentanilo,
para-fluorofentanilo, tiofentanilo
1984
alfentanilo acetil-alfa-metilfentanilo, alfa-metilfentanilo,
3-metilfentanilo
1980
sufentanilo
sintetizado por primera vez en 1974 y el mercado ilícito de los opioides son secundario habitual de los opioides.
sigue siendo el opioide más potente dis- análogos del fentanilo de nuevo diseño, Un informe de una sala de consumo
ponible comercialmente en el mundo, como el acrilfentanilo y el para-fluo- de drogas de Sídney llegó a la conclu-
no está sujeto a fiscalización interna- roisobutirfentanilo. Las innumerables sión de que, bajo supervisión médica,
cional. posibilidades de crear nuevos compues- el riesgo de sobredosis por el consumo
En los últimos cinco años, más de doce tos introduciendo pequeños cambios de fentanilo por inyección era dos veces
análogos del fentanilo, además de los ya en las estructuras químicas plantean superior al del consumo de heroína por
mencionados, han entrado en el mer- un reto cada vez mayor para controlar inyección y ocho veces superior al del
cado ilícito de los opioides. Algunas de el mercado internacional de los opioi- consumo por inyección de otros opioi-
esos análogos han sido redescubiertos des. Entre 2012 y 2016 varios países des sujetos a prescripción médica6.
por los traficantes a partir de algunos de Asia oriental, Europa y América del La naloxona, que es un antagonista del
trabajos de investigación llevados a Norte informaron al sistema de alerta receptor opioide μ, puede revertir de
cabo entre los años sesenta y noventa. temprana de la UNODC de 17 análogos manera eficaz las sobredosis. Es impor-
Esas sustancias se describieron en del fentanilo (véase el cuadro 1). Por el
tante señalar que la neutralización de las
publicaciones científicas, pero nunca momento, solo uno de ellos, el acetilfen-
sobredosis de fentanilo y sus análogos
se transformaron en productos farma- tanilo, ha sido sometido a fiscalización
suele requerir dosis muy elevadas de
céuticos. Entre los ejemplos figuran el internacional.
naloxona. En respuesta a la creciente
acetilfentanilo, el butirfentanilo, el El uso con fines no médicos del fentanilo necesidad de tratamiento de las sobre-
furanilfentanilo y el ocfentanilo. Otras y sus análogos puede conllevar graves dosis, algunos países han introducido o
sustancias actualmente presentes en consecuencias para la salud. La toler- ampliado sus programas de distribución
ancia y la dependencia se desarrollan
muy rápido y pueden alcanzar niveles 6 Latimer, J., Ling, S., Flaherty, I., Jauncey,
sede de la OMS en Ginebra. 30 de noviem- extremos. Ante todo, cada episodio M., Salmon, A. M. Risk of fentanyl over-
bre de 2016. https://www.unodc.org/docu- de uso con fines no médicos entraña dose among clients of the Sydney Medically
ments/commissions/CND/CND_Sessions/ Supervised Injecting Centre. Int J Drug
CND_59Reconvened/ECN72016_CRP13_ un alto riesgo de sobredosis y muerte Policy. Octubre de 2016, 14; 37: págs. 111 a
V1610192.pdf (en inglés únicamente). por depresión respiratoria, efecto 114.
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N N N
N N N
O O O
A B C
Cuadro 1: Nuevas sustancias psicoactivas que contienen análogos al fentanilo comunicadas al sistema de
alerta temprana de la UNODC, 2012-2016
NOMBRE COMÚN COMUNICADA EN
3-fluorofentanilo Europa
4-fluorobutirfentanilo Europa
4-metoxibutirfentanilo Europa
acetilfentanilo Asia, Europa, América del Norte
acrilfentanilo Asia, Europa
beta-hidroxi-tiofentanilo América del Norte
butirfentanilo Asia, Europa, América del Norte
despropionilfentanilo América Latina, América del Norte
despropionil-2-fluorofentanilo Europa
furanilfentanilo Asia, Europa, América del Norte
isobutirfentanilo África, Europa
N-bencil (iso)butir-F-fentanilo (análogo) Europa
metoxiacetilfentanilo Europa
ocfentanilo Europa
para-fluoroisobutirfentanilo América del Norte
tetrahidrofuranilfentanilo Europa
valerilfentanilo Asia, Europa, América del Norte
de naloxona. En 2016, el Canadá autor- nasal, inhalar fentanilo volatilizado o suelen distribuirse en dosis precisas y
izó la venta de naloxona sin receta, colocar un parche transdérmico en las pueden resultar mortales en cantidades
incluida la versión de nebulizador nasal7. membranas mucosas orales). Un estudio ínfimas debido a su extremada potencia.
realizado en las zonas rurales de Aus- Los intentos de preparar una dosis única
Prácticas de riesgo tralia llegó a la conclusión de que los sin un equipo de pesaje de precisión son
Aunque el uso de fentanilo es seguro consumidores normalmente no vuelven muy arriesgados. Otro procedimiento
bajo supervisión clínica, por ejemplo, en a consumir opioides menos potentes consiste en disolver una cantidad de
un entorno hospitalario, es fácil que el después de desarrollar una dependen- droga mayor en una solución líquida,
uso recreativo de los productos que con- cia del fentanilo, practican métodos de que luego se divide en dosis únicas; sin
tienen fentanilo resulte letal al aumentar preparación y administración inseguros embargo, los errores de cálculo pueden
la dosis administrada o cambiar la vía resultar letales. La probabilidad de que
y su riesgo de sobredosis se ve agravado
de administración (por ejemplo, extraer se produzca un error fatal aumenta
por la desinformación que circula entre
la droga de un parche transdérmico y cuando los usuarios experimentan con
ellos8.
convertirla en solución líquida para nuevos análogos del fentanilo cuya
preparar una inyección o nebulizador El consumo de fentanilo y sus análo- potencia no está bien definida.
gos fabricados ilícitamente multiplica
los riesgos porque la calidad de esos Riesgo de exposición al
7 Ministerio de Salud del Canadá. Aviso sobre
la disponibilidad de un nebulizador nasal
productos no está sujeta a control, no fentanilo y sus análogos
de clorhidrato de naloxona (NARCAN®) en La sobredosis también puede producirse
el Canadá. 6 de julio de 2016 (http://www. 8 Allan, J., Herridge, N., Griffiths, P., Fisher, por la manipulación de fuertes opioides
hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/activit/ A., Clarke, I. y Campbell, M. Illicit Fenta-
announce-annonce/notice-avis-nasal-eng. nyl use in Rural Australia – An Exploratory sintéticos sin tomar las precauciones
php). Study. J Alcohol Drug Depend. 2015, 3:196. que impidan la inhalación o absorción
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SMART
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Figura 3: Dosis variables de sustancias activas en comprimidos de fabricación clandestina
+ mezcla
fabricación
de comprimidos
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en Australia19 y Alemania20, y también una cantidad de fentanilo de entre 600 el butirfentanilo y el furanilfentanilo,
se ha registrado en Nueva Zelandia21. y 6.900 μg/comprimido24. Siguen apa- pueden sintetizarse a partir de la NPP o
El fentanilo o sus análogos fabricados reciendo nuevos tipos de comprimidos la ANPP utilizando el método Siegfried.
clandestinamente pueden venderse en de medicamentos sujetos a prescripción Sin embargo, la mayoría de los análogos
estado sólido o líquido según la droga médica falsificados que contienen opi- del fentanilo que se sometieron a fis-
de preferencia del consumidor, como oides sintéticos25. En Europa también calización internacional entre los años
ocurre en Estonia, donde el fentanilo se han observado casos en los que el sesenta y noventa y que no parecen
y 3 metilfentanilo son los opioides más fentanilo y sus análogos se venden como estar vinculados a la actual crisis de opi-
consumidos y las principales drogas con- heroína. Por ejemplo, en la red profunda oides en los Estados Unidos no pueden
sumidas por inyección22. se ha vendido ocfentanilo como heroína, producirse fácilmente a partir del NPP
En América del Norte, la heroína mez- como pone de manifiesto el análisis de o el ANPP.
clada con drogas del grupo del fentanilo, muestras recogidas en España y Fran- Los datos comunicados a la UNODC
o reemplazada por estas, ya apareció cia26. sobre el desmantelamiento de laborato-
en los años setenta en el mercado de Fabricación y tráfico rios de fabricación de fentanilo incluyen:
drogas ilícitas con los nombres de “China tres casos en el Canadá (un laborato-
Según la DEA27, la actual crisis de
white”, “Tango y Cash” o “heroína sin- rio casero y un laboratorio de escala
fentanilo en los Estados Unidos está
tética”. Ahora esta tendencia está industrial en 2011, y un laboratorio
provocada en gran medida por la fabri-
resurgiendo. El fentanilo fabricado de mediana a gran escala en 2012), un
cación ilícita de fentanilo y sus análogos,
ilícitamente suele estar mezclado con laboratorio casero en Eslovaquia (2011),
que son importados ilegalmente como
polvo blanco de heroína o venderse tres laboratorios caseros en los Estados
tales o sintetizados a partir de precur-
como tal, pero también como productos Unidos (uno en 2013 y dos en 2015), un
sores importados. Los materiales y
de cocaína23 o como “alquitrán negro” laboratorio casero en Alemania (2015)
aparatos utilizados en la síntesis y fab-
(“black tar”). La novedad más reciente y un caso de fabricación de 3-metilfen-
ricación de comprimidos de fentanilo
es la aparición de preparados farmacéu- tanilo en Rusia (2014)29.
son baratos y fáciles de obtener de
ticos falsificados que contienen fentanilo Debido a su extremada potencia, el
proveedores en línea, y la síntesis no
fabricado ilícitamente y sus análogos. fentanilo y sus análogos suelen estar
requiere conocimientos avanzados de
La venta de productos falsificados a presentes en cantidades residuales en
laboratorio. Esto facilita la fabricación a
clientes que desconocen lo que están los productos disponibles, ya sean pro-
pequeña escala a las organizaciones de
consumiendo agrava el riesgo de sobre- ductos farmacéuticos, material fabricado
tráfico de drogas de menor envergadura.
dosis, ya que no pueden determinar cuál ilícitamente o mezclas con heroína, por
La mayor parte del fentanilo incautado
es la cantidad segura. Lo que es más ejemplo. Esto hace que la detección de
recientemente en los Estados Unidos
importante, los fabricantes clandestinos esas sustancias en el laboratorio forense
no tiene un origen farmacéutico y se ha
suelen carecer de la capacidad necesaria sea extremadamente difícil y pueda dar
sintetizado utilizando el denominado
para garantizar que esas sustancias tan lugar a que la información disponible no
método Siegfried, que se describió
potentes se distribuyan uniformemente refleje debidamente la medida en que
por primera vez en los años ochenta y
en los preparados comercializados, esos productos están presentes en el
es relativamente fácil de aplicar28. Los
como comprimidos o polvos. Como mercado ilícito de drogas.
precursores utilizados en este método
consecuencia, algunos comprimidos
son la N-fenetil-4-piperidona (NPP) o su
o polvos pueden contener una dosis
derivado, la 4-anilino-N-fenetilpiperidina
letal. En un estudio llevado a cabo en
(ANPP). La mayoría de los análogos del
California sobre un brote de intoxica-
fentanilo comunicados al sistema de
ciones causadas por comprimidos de
alerta temprana de la UNODC en los
fentanilo adulterado adquiridos en la
últimos años, como el acetilfentanilo,
calle como hidrocodona/acetaminofén,
los comprimidos analizados contenían
24 Sutter, M. E., Gerona, R. R., Davis, M. T.,
Roche, B. M., Colby, D. K., Chenoweth,
19 Roxburgh, A., Burns, L., Drummer, O. J.A., Adams, A. J., Owen, K. P., Ford, J. B.,
H., Pilgrim, J., Farrell, M., Degenhardt, L. Black, H. B., Albertson, T. E.. Fatal Fentanyl:
Trends in fentanyl prescriptions and fentanyl- One Pill Can Kill. Acad Emerg Med. 20 de
related mortality in Australia. Drug Alcohol junio de 2016.
Rev. Mayo de 2013; 32 3): págs. 269 a 275. 25 Centro Canadiense de Lucha contra las
20 Erbas, B., Arnold, M. [Muerte por fentanilo: Toxicomanías. Novel Synthetic Opioids in
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febrero de 2016; 158 3): págs. 54 a 56. ON, junio de 2016.
21 Schauer, C. K., Shand, J. A., Reynolds, T. 26 Quintana, P., Ventura, M., Grifell, M.,
M. The Fentanyl Patch Boil-Up - A Novel Palma, A., Galindo, L., Fornís, I., Gil, C.,
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22 Abel-Ollo, K., Salekešin, M., Vorobjov, S., terant in heroin. International Journal of Drug
Vals, K., Rüütel, K. Informe nacional 2014 Policy. 23 de noviembre de 2016.
(datos de 2013) del Centro de Coordinación 27 Administración para el Control de Drogas
de la Red Reitox al EMCDDA. (DEA). Counterfeit prescription pills con-
23 Lucyk, S. N., Nelson, L. S. Novel Synthetic taining fentanyls: A global threat. DEA Intel-
Opioids: An Opioid Epidemic Within an ligence Brief. 2016 DEA-DCT-DIB-021-16.
Opioid Epidemic. Annals of emergency medi- 28 DEA. Counterfeit prescription pills contain-
cine. 1 de enero de 2017; 69 1): págs. 91 a ing fentanyls: A global threat. DEA Intelli- 29 Cuestionarios para los informes anuales de la
93. gence Brief. 2016 DEA-DCT-DIB-021-16. UNODC, 2011 a 2015.
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GLOBAL
SMART
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Japón: Intoxicación aguda por “sales de
baño” que contenían acetilfentanilo y
SECCIONES BREVES
4-metoxi PV8
TOKIO, Japón – agosto de 2016. En el Japón, el informe
de la autopsia practicada a un hombre de unos treinta
Fuente: UNODC años de edad atribuyó ese caso de intoxicación aguda a
un producto de “sales de baño” que contenía acetilfent-
China: Fiscalización nacional de seis anilo y 4-metoxi PV8 (4-metoxi PHPP). Se sospechaba que
las sustancias habían sido autoadministradas por inyec-
análogos del fentanilo ción intravenosa. El fallecido era consumidor habitual de
“sales de baño” y tenía antecedentes de muchos años de
BEIJING, China – septiembre de 2015. El 29 de sep-
consumo de metanfetamina. En el lugar de los hechos
tiembre de 2015, la Administración China de Drogas y
también se encontraron una pequeña bolsa de plástico
Alimentos anunció unas medidas administrativas en mate-
que contenía un polvo blanco amarronado pálido y una
ria de estupefacientes y sustancias sicotrópicas sin fines
jeringuilla llena.
médicos por las que se sometían a fiscalización nacional
116 sustancias psicoactivas, entre ellas seis análogos del Yonemitsu, K. et al. (2016) “A fatal poisoning case by intravenous
fentanilo. Esta decisión entró en vigor el 1 de octubre de injection of “bath salts” containing acetylfentanyl and 4-methoxy
2015. Los seis análogos del fentanilo sometidos a fiscal- PV8.” Forensic Science International 267: páginas e6 a e9.
ización nacional son el acetilfentanilo, el butirfentanilo,
el beta-hidroxitiofentanilo, el 4-fluorobutirfentanilo, el
isobutirfentanilo y el ocfentanilo. También se incluyeron
en la lista de sustancias fiscalizadas otras nuevas sustancias H3C O
psicoactivas.
N
Sistema de alerta temprana sobre nuevas sustancias psicoactivas
de la UNODC. “Drug Laws/Individual Listing for CHINA”. N
Fuente: UNODC
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N
Fuente: UNODC
Fuente: UNODC
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Publicaciones recientes del Programa Mundial SMART
January 2017
Informe Mundial sobre Boletín informativo sobre las Boletín informativo del sistema Versión actualizada del folleto
las Drogas 2016 drogas sintéticas en América de alerta temprana, y el cartel sobre nuevas
Latina y el Caribe, volúmenes volúmenes 9, 10 y 11 sustancias psicoactivas
1 y 2 (español e inglés) (español e inglés)
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