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V.

Ibanez

Les maladies neuro-dégénératives : problèmes cliniques.

Vicente Ibanez Unité de Neuroimagerie - Départment de Psychiatrie


Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG)
- Suisse -

Résumé
La maladie de Parkinson (MP) et la maladie d’Alzheimer (MA) sont les plus fréquentes
des maladies neurodégénératives (MNDs). La prévalence des MNDs, en particulier des démen-
ces et des maladies du système moteur, ne cesse d’augmenter en raison de l’allongement de l’espé-
rance de vie. Des problèmes majeurs de prise en charge des patients sont à craindre dans un
avenir proche.
Le diagnostic de la MP idiopathique nécessite la confirmation neuropathologique d’une
dépigmentation et d’une perte neuronale dans la substance noire ainsi que de la présence de
corps d’inclusion intraneuronaux. Le début de la MA est insidieux, avec un déclin progressif des
fonctions intellectuelles associé à des troubles de mémoire dont se plaignent les patients. L’exa-
men neuropathologique, mise à part une perte neuronale touchant principalement les grands
neurones, et une perte synaptique, met en evidence des lésions neurofibrillaires, et des plaques
séniles.
La tomographie par émission de positons (TEP) permet d’étudier in vivo certaines fonc-
tions métaboliques ainsi que la cinétique de différents systèmes de neurotransmetteurs dans les
MNDs, grâce à des radioligands tels que le (18F)-déoxyglucose et la (18F)-dopa. Dans la MP, on
constate une diminution de la densité de terminaisons dopaminergiques plus importante dans la
partie postérieure du putamen que dans sa partie antérieure et que dans le noyau caudé. Par
contraste, la perte des terminaisons dopaminergiques est massive et homogène au niveau de ces
structures dans la paralysie supranucléaire progressive. Dans le vieillissement, le métabolisme
glucidique régional est relativement préservé si l’on tient compte du degré d’atrophie cérébrale. A
l’inverse, le métabolisme glucidique est globalement réduit dans la MA, et de façon plus spécifi-
que dans le cortex associatif pariétal et temporal externe. L’imagerie cérébrale a démontré son
utilité dans l’étude des processus neurochimiques cérébraux des MNDs, mais son potentiel est
encore largement inexploité, et dépend de la production de nouveaux ligands permettant le dia-
gnostic précoce et le suivi des traitements.

Métabolisme du glucose / Alzheimer /Parkinson / TEP / Maladies Neurodégénératives / Imagerie

Correspondance :Vincente Ibanez


2, chemin du Petit-Bel-Air CH-1225 Chêne-Bourg, Genève, SUISSE.
Tel. 41-22-3055378 - Email : vibanez@sim.hcuge.ch

Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4 213


Les maladies neuro-dégénératives : problèmes cliniques

commun des signes cliniques. Ces La MA sporadique apparaît vers la


LES MALADIES signes se situent le plus souvent dans septième décade de la vie, et se ca-
NEURODÉGÉNÉRATIVES la sphère des troubles du comporte- ractérise par une dégénérescence des
ment, mais peuvent aussi correspon- neurones provoquant des troubles
!L’âge est un facteur capital dans les dre à des altérations des systèmes de des fonctions supérieures et évoluant
maladies neurodégénératives (MNDs) neurotransmetteurs et à des lésions de façon progressive vers une dé-
du système nerveux central, car ces neuropathologiques. Il est donc fré- mence incurable. La cause primaire
maladies apparaissent dans des éta- quent de constater un recouvrement de la MA demeure inconnue, mais des
pes tardives de la vie. La prévalence des symptômes touchant les MNDs. facteurs génétiques et environne-
des MNDs, et en particulier les dé- Par exemple, la rigidité, la brady- mentaux ont été mis en cause dans
mences et les maladies du système kinésie, le tremblement de repos et l’apparition de cette maladie, facteurs
moteur, ne cesse d’augmenter. Ceci l’instabilité posturale peuvent parfois qui seraient à l’origine d’une cascade
résulte de l’évolution démographi- être présents dans la MA, à degré va- d’altérations neuropathologiques et
que des sociétés modernes dans les- riable. D’un autre côté, le déclin co- biochimiques.
quelles nous vivons. En effet, l’espé- gnitif progressif inéluctable dans la Le début de la MA est insidieux, avec
rance de vie augmente et une évolu- MA peut se rencontrer aussi chez des un déclin progressif des fonctions
tion de la pyramide des âges avec une patients atteints de MP [3-6]. La dé- intellectuelles caractérisées par un
augmentation de la proportion des su- mence à corps de Lewy, ces derniers trouble de mémoire progressif, des
jets âgés est inévitable. Ceci engen- désignant des lésions anatomopatho- troubles du langage, une apraxie et
dre des problèmes de santé et des logiques observées dans la MP, cons- des agnosies d’objets et de visages.
moyens importants sont mis en titue un autre exemple de ces recou- La perte de mémoire, qui coexiste
oeuvre pour faire face aux consé- vrements [7-10]. Les plaques séniles avec une vigilance normale, consti-
quences de ces maladies. et les lésions neurofibrillaires obser- tue le symptôme principal dont se
vées dans la MA peuvent être présents plaignent les patients [12]. Une dé-
D’un point de vue clinique, la dé- également dans la MP. sorientation temporelle et spatiale
mence et le parkinsonisme sont les peut être observée. Des troubles
deux entités nosologiques représen- Puisque MA et MP représentent le neuropsychiatriques variés, habituel-
tatives des MNDs. La démence est un pourcentage le plus élevé de patients lement moins étudiés, s’associent au
déclin cognitif progressif, défini dans ayant une MND, il n’est pas étonnant cours de l’évolution. Ces troubles
le "Diagnostic and Statistical Manual de constater que la plupart des re- peuvent aller de l’anxiété et l’agita-
of Mental Disorders" (DSM-IV) [1] cherches sont consacrées à leur tion aux syndromes psychotiques de
comme un syndrome caractérisé par étude. type délire ou hallucinations ainsi
"le développement de déficits cogni- qu’aux troubles affectifs [13-17].
tifs multiples (y compris les troubles Ainsi, le rôle du vieillissement nor-
de mémoire) provoqués par des ef- mal ou pathologique, le diagnostic Le diagnostic de la MA est principa-
fets physiologiques, une atteinte cli- positif et différentiel avec d’autres lement clinique [1, 18], basé sur les
nique générale, les effets persistants MNDs, le traitement et la prise en symptômes précédemment décrits.
d’une substance, ou dérivant de mul- charge des patients représentent le Toutefois, le diagnostic définitif n’est
tiples étiologies". La maladie d’Alzhei- quotidien du clinicien spécialiste. établi qu’après étude neuropatholo-
mer (MA) est la plus fréquente des gique post-mortem [18]
démences neurodégénératives. Le La MA en elle-même n’est pas fatale,
parkinsonisme est un terme qui en- mais le handicap intellectuel et la
La Maladie d’Alzheimer détérioration physique progressive
globe la rigidité motrice, la
bradykinésie, le tremblement de re- s’associent pour provoquer le décès,
pos et l’instabilité posturale. Parmi les !La Maladie d’Alzheimer (MA) est- le plus souvent des suites d’une
maladies neurodégénératives avec elle un processus accéléré de vieillis- pneumonie, après environ 10 à 15 ans
parkinsonisme, la maladie de Parkin- sement ? Cette question a été fré- d’évolution.
son (MP) est la plus fréquente. quemment posée, et c’est pourquoi Lors de l’examen neuropathologique,
les études neuroscientifiques de la on constate une perte neuronale tou-
D’un point de vue épidémiologique, MA sont souvent couplées à celles chant principalement les grands neu-
la démence touche entre 6 et 8 % de du vieillissement. On a longtemps cru rones, une perte synaptique, une ac-
la population au-dessus de 65 ans, et que la MA n’était qu’une forme de cumulation des lésions neuro-
la maladie d’Alzheimer (MA) con- vieillissement, et ce sentir populaire fibrillaires, des plaques séniles, une
cerne environ les deux tiers de ces a été paraphrasé par Drachman dans inflammation et une angiopathie
cas [2]. Les MNDs avec parkinsonisme cette célèbre phrase : "If we live long amyloide [19, 20, 21-25].
touchent environ entre 1% et 2 % de enough, will we all be demented?" Les plaques sont constituées de dé-
la population au-dessus de 65 ans. [11].Aujourd’hui on admet que la MA pôts extracellulaires de peptide bêta
n’est pas un processus de vieillisse- amyloïde, accumulation liée à une
La MA et la MP se différencient aisé- ment, bien que l’âge soit un facteur dérégulation de la protéolyse de la
ment, mais elles peuvent avoir en de risque majeur. protéine précurseur du peptide. La

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perte neuronale, responsable d’une mes il existe déjà une perte d’envi- les qui serviront au diagnostic clini-
atrophie cérébrale, est diffuse mais ron 60%-80% des neurones de la subs- que. Pour d’autres pathologies, les
touche principalement le cortex as- tance noire. La triade, tremblement de anomalies ne peuvent être étudiées
sociatif et le cortex limbique. Des repos bradykinésie et rigidité consti- qu’au niveau des groupes de patients
structures telles que le cortex tuent les éléments essentiels du dia- et l’application au diagnostic clinique
enthorinal, l’hippocampe, l’amygdale gnostic clinique. Les signes peuvent est plus difficile.
et le locus cœruleus sont générale- se présenter au début de façon unila-
ment atteintes [26]. térale ou bien être asymétriques. Le
diagnostic de la MP idiopathique né-
Bien que plusieurs systèmes de cessite la constatation neuropatholo- Le vieillissement normal
neurotransmission soient touchés, gique post-mortem d’une perte des
c’est le système cholinergique qui est cellules dopaminergiques avec dépig- !L’imagerie cérébrale in vivo avec la
le plus atteint, surtout dans les pha- mentation de la substance noire, et la TEP et la TEMP peut aider à mettre en
ses plus évoluées de la maladie ; la présence d’inclusions neuronales évidence des différences entre le
dégénérescence du noyau basal de intracytoplasmiques, les corps de vieillissement normal et la MA ou
Meynert est en cause [27, 28-30]. Lewy [35, 36]. d’autres démences [45, 46]. Des di-
Les lésions neuropathologiques sont minutions du débit sanguin cérébral
Macroscopiquement, il existe une suffisamment différentes entre la MP (DSC) et du métabolisme du glucose
atrophie corticale pouvant être déce- et les MNDs avec parkinsonisme pour ont été décrites avec l’âge [47, 48].
lée en Imagerie par Résonance Magné- permettre un diagnostic post-mortem Toutefois, ces études n’avaient pas
tique. Elle concerne essentiellement correct [37-40]. Cependant, comme pris en compte l’existence concomi-
les aires cérébrales associatives fron- pour la MA, il n’est pas rare d’obser- tante d’un élargissement des sillons
tales, pariétales et temporales, voire ver des erreurs de diagnostic clini- dû au vieillissement : ces diminu-
hippocampiques, avec diminution du que surtout en début de maladie, car tions ne demeurent pas lorsqu’une
volume de la substance grise. Cette de nombreux patients répondent au correction des mesures métaboli-
atrophie s’accompagne d’une dilata- traitement avec la L-Dopa [41, 42]. ques qui tient compte de la présence
tion ventriculaire et d’un élargisse- Le diagnostic différentiel se fait aussi de liquide céphalorachidien est effec-
ment des sillons. par rapport au tremblement essentiel tuée [49].
[43], et au syndrome parkinsonien
Le début de la MA étant sournois, les d’origine iatrogène [44].
erreurs diagnostiques sont inévita-
bles surtout dans les stades précoces, La maladie d’Alzheimer et
en présence de troubles cognitifs lé- autres démences
gers . L’APPORT DE L’IMAGERIE
AU DIAGNOSTIC !Dans la MA, le métabolisme du glu-
DES MALADIES cose étudié avec le (18F)-deoxyglu-
NEURODÉGÉNÉRATIVES cose est réduit de façon globale, mais
La Maladie de Parkinson aussi de façon plus spécifique dans
!Au cours des 15 dernières années, le cortex associatif pariétal et tempo-
!La MP et d’autres maladies avec l’imagerie cérébrale in vivo des ma- ral externe; le métabolisme frontal est
parkinsonisme telles que la paralysie ladies neurodégénératives a connu en général mieux préservé malgré la
supranucléaire progressive [33] et un développement considérable. Les présence d’une atrophie importante.
l’atrophie multisystématisée [34], se études des maladies MNDs ont Ces anomalies sont bilatérales, parfois
caractérisent par une altération d’abord été conduites pour mettre en asymétriques. Par contre l’incorpora-
physiopathologique des noyaux de évidence des anomalies cérébrales tion membranaire observée avec la
la base : le striatum (noyaux caudé et permettant le diagnostic positif et dif- (11C)-méthionine est intacte, ce qui
putamen), le noyau sous-thalamique, férentiel de ces maladies. Puis des suggère une certaine intégrité
le globus pallidus et la substance études sur les effets thérapeutiques membranaire au moins au début de
noire. La dégénérescence du système ont été progressivement entamées. l’évolution [50]. Des anomalies du
dopaminergique par perte neuronale Parmi les techniques d’imagerie, ce système cholinergique ont également
de la substance noire (pars compac- sont la tomographie par émission de été observées avec la TEP [51].
ta) et de ses projections vers le stria- positons (TEP) et la tomographie
tum constitue l’affection principale. d’émission monophotonique (TEMP) La plupart des démences neurodégé-
Cette dégénérescence engendre une qui permettent l’approche des fonc- nératives présentent essentiellement
diminution de la libération de dopa- tions hémodynamiques et métaboli- une diminution du métabolisme du
mine au niveau des noyaux caudé et ques, ainsi que de différents systèmes glucose au niveau frontal, ce qui per-
putamen. de neurotransmetteurs. Pour certai- met de les distinguer de la MA mais
nes pathologies et en fonction des rend difficile le diagnostic différen-
Le début de la MP est progressif, mais marqueurs utilisés, il est possible de tiel entre elles. Toutes ces démences,
à l’apparition des premiers symptô- déterminer des anomalies individuel- à l’égal de la MA, présenteraient une

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Les maladies neuro-dégénératives : problèmes cliniques

aggravation progressive des troubles gnostic clinique. La précision et la tement la progression des symptô-
métaboliques avec l’évolution de la précocité du diagnostic bénéficieront mes cognitifs. Pour la MP et les autres
maladie. La démence frontale se ca- de la combinaison de différents mar- maladies avec parkinsonisme, le trai-
ractérise par une réduction du DSC queurs ainsi que de l’utilisation com- tement avec la L-dopa est bénéfique
et du métabolisme du glucose dans plémentaire de diverses techniques en début de maladie. Rapidement, et
les aires frontales. La maladie de Pick d’imagerie cérébrale. surtout pour les autres maladies avec
présente aussi une réduction du mé- parkinsonisme, les effets secondaires
tabolisme frontal, atteignant parfois le du traitement ainsi que la réduction
cortex temporal antérieur [52]. Enfin, de l’effet thérapeutique vont handi-
la maladie de Huntington s’accompa- LA PRISE EN CHARGE DES caper le patient. Dans la MP des trai-
gne principalement d’une altération PATIENTS ET LE DÉVELOPPE- tements chirurgicaux avec des élec-
du métabolisme au niveau du MENT DE LA RECHERCHE trodes de stimulations dans le noyau
striatum [53]. !Les patients souffrant d’une MND sous-thalamique peuvent aussi être
nécessitent une surveillance et des envisagés.
soins médicaux qui vont s’intensifiant
avec l’évolution de la maladie. Géné- Il apparaît capital de pouvoir établir
La maladie de Parkinson et les ralement, les patients restent dans le précocément le type de MND, étant
autres maladies avec noyau familial au début et ce sont les donné l’aspect progressif des modi-
parkinsonisme proches qui prennent en charge, si- fications cliniques et neuropatholo-
!Dans la maladie de Parkinson avec non les soins, du moins l’accompa- giques et la constatation d’une dégé-
démence, il apparaît une diminution gnement et la surveillance. A un mo- nérescence neuronale très avancée au
du métabolisme du glucose dans les ment critique, les patients présentant moment du diagnostic. Le diagnostic
régions pariétales et temporales, de des signes de démence doivent être précoce doit permettre le développe-
distribution similaire mais pas iden- admis en milieu spécialisé. Cette ins- ment de traitements mieux ciblés
tique à celle observée dans la mala- titutionnalisation est déclenchée le permettant de corriger les troubles et
die d’Alzheimer [54-56]. L’imagerie plus souvent par l’apparition et sur- de retarder l’apparition des symptô-
cérébrale met également en évidence tout l’aggravation des troubles du mes. À défaut d’une guérison de ces
des anomalies du système dopami- comportement [59]. Il peut aussi maladies, un retard dans leur appari-
nergique. Ainsi, dans la MP et les s’agir de patients vivant seuls, dont tion améliorerait les conditions de
autres maladies avec parkin-sonisme, l’activité de tous les jours n’est plus vie des patients et de leurs proches
on observe avec la (18F)-dopa une di- possible. Les coûts engendrés par ces et diminuerait le coût de la prise en
minution de la densité de terminai- maladies varient selon les statistiques, charge. La mise au point de stratégies
sons dopaminergiques dans le stria- mais sont considérables et ne cesse- de diagnostic différentiel précoce par
tum.Toutefois le degré de ces anoma- ront d’augmenter étant donné l’évo- identification des lésions histo-patho-
lies diffère entre les maladies. Par lution démographique mentionnée logiques dans la population à risque
exemple dans la MP la fonction ci-dessus. L’augmentation des besoins représente donc un enjeu primordial.
dopaminergique est relativement pré- médicaux, et le manque parallèle des Il faut encore souligner qu’il n’existe
servée dans le noyau caudé et la par- institutions appropriées et du person- pas de marqueur biologique pour ces
tie antérieure du putamen [57], alors nel soignant, vont générer sans aucun maladies neurodégénératives. Seul
que dans la paralysie supra-nucléaire doute un problème de santé majeur. l’établissement d’un trouble du sys-
progressive la perte des terminaisons Devant l’ampleur du problème à ve- tème dopaminergique est possible
dopaminergiques est massive et ho- nir, la recherche sur les MNDs devrait pour la MP, quoique non spécifique.
mogène dans ces structures. Les ré- être accélérée. Dans la MA par exemple, l’utilité de
cepteurs dopaminergiques étudiés nouveaux marqueurs des lésions
avec le (11C)-raclopride ont une den- Le but de toute recherche devrait être neurofibrillaires et des plaques, est à
sité normale chez les patients non de mettre au point le traitement de la l’étude [60, 61]. Un défi est donc
traités souffrant d’une MP. Par contre maladie. Il faut malheureusement lancé à l’imagerie cérébrale afin que
ces récepteurs sont en quantité bien constater que pour la MA et les autres de nouveaux marqueurs soient mis
moindre dans la paralysie supra-nu- démences neurodégénératives, aucun au point dans le but d’établir un dia-
cléaire progressive, ce qui suggère traitement n’est capable, à l’heure gnostic positif et différentiel précoce
des anomalies plus étendues du sys- actuelle, d’empêcher l’apparition ou avant que n’apparaissent des lésions
tème dopaminergique dans cette der- l’évolution de la maladie. Des essais neuronales irréversibles [62, 63]. De
nière maladie que dans la MP [58]. avec des anti-inflammatoires et des plus, l’imagerie devrait permettre
anti-oxidants, ou avec des neurotrans- d’évaluer l’efficacité thérapeutique en
Les différents marqueurs utilisés en metteurs entre autres, ont été réalisés montrant une amélioration métaboli-
TEP et en TEMP ont un rôle impor- ou sont en cours mais sans succès que et des systèmes cholinergiques
tant pour préciser la nature des MNDs. réel. Les antagonistes de l’acétyl- dans la MA, ou en mettant en évi-
Cependant, il semble de plus en plus cholinestérase, qui améliorent les dence des améliorations plus spéci-
clair que l’utilisation d’un seul mar- déficits des systèmes cholinergiques, fiques du système dopaminergique
queur ne suffit pas pour établir le dia- ne peuvent que retarder très discrè- dans la MP.

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Neurodegenerative diseases : clinical concerns.


Idiopathic Parkinson’s disease (PD) and Alzheimer’s disease (AD) are the main
neurodegenerative diseases (NDDs) seen clinically. They share some common clinical symptoms
and neuropathological findings. The increase of life expectancy in the developed countries will
inevitably contribute to enhance the prevalence of these diseases. Behavioral disorders, common
in NDDs, will produce major care management challenges.
Idiopathic Parkinson’s disease corresponds to a histopathological diagnosis, based on
the observation of a depigmentation and a neuronal loss in the substantia nigra, as well as on the
presence of intraneuronal inclusion bodies. AD is insidious with slowly progressive dementia in
which the decline in memory constitutes the main complaint. The diagnosis of definite AD requires
the presence of clinical criteria as well as the histopathological confirmation of brain lesions. The
two main lesions are the presence of senile plaques and neurofibrillary tangles.
Positron emission tomography (PET) explores cerebral metabolism and neurotransmitter
kinetics in NDDs using principally [18F]-deoxyglucose and [18F]-dopa. Nigrostriatal dopaminergic
function is altered in PD, as evidenced by the low uptake of [18F]-dopa in the posterior putamen
as compared to anterior putamen and caudate nucleus. In contrast, [18F]-dopa uptake is equally
depressed in all striatal structures in progressive supranuclear palsy. Regional glucose metabolism
at rest is preserved in elderly once cerebral atrophy is taken into account. On the contrary, glu-
cose metabolism is globally reduced in AD, with marked decrease in the parietal and temporal
regions. PET has proved to be useful to study in vivo neurochemical processes in patients suffering
from NDDs. The potential of this approach is still largely unexploited, and depends on new li-
gand production to establish early diagnosis and treatment follow-up.

Glucose metabolism / Alzheimer’s disease / Parkinson’es diseases / PET / Neurodegenerative diseases / Imaging

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