TEMA 11. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS (AINES).

Los antiinflamatorios no esteroídicos (AINEs) constituyen un amplio grupo de analgésicos con propiedades
antiinflamatorias y antitérmicas. El prototipo clásico de este grupo es el ácido acetilsalicílico. Para
diferenciarlos de los analgésicos opiáceos se les denominó analgésicos “no narcóticos” o “no opiáceos” o
“analgésicos periféricos”, nombre erróneo, ya que éstos agentes están dotados de propiedades también
centrales. En la actualidad son más conocidos por la sinonimia de AINEs o analgésicos-antitérmicos, por
presentar estas propiedades (se les denomina “no esteroídicos” para diferenciarlos de los corticosteroides).

Los AINEs son uno de los grupos terapéuticos más utilizados a nivel mundial, estimándose que su consumo
diario es efectuado por más de 30 millones de personas. Sólo en España en el año 2002 se consumieron 38
millones de envases de este grupo de fármacos.

La amplia utilización de este grupo de fármacos se debe a que comparten, en variable proporción, sus
efectos antiinflamatorio (a dosis más altas), analgésico, antipirético y antiagregante plaquetario
(clínicamente relevante para AAS >75-100 mg/día y naproxeno 1000 mg/día). Su utilización se ve limitada,
sin embargo, por la posible aparición de efectos adversos potencialmente letales, como la enfermedad
ulcerosa péptica, hemorragias digestivas, HTA, o cuadros de insuficiencia renal.

Clasificación química de los AINEs.

En España existen más de

50 principios activos,
pertenecientes a
múltiples grupos
químicos. Tienen
distintas vías de
administración y diversas
formulaciones. La
mayoría son de
“prescripción”, aunque
unos pocos, a dosis bajas,
son “sin receta”. La
característica
farmacológica más
importante es la
inhibición de la síntesis
de prostaglandinas.

* Uso restringido
** Retirados
Grupo de AINEs más utilizados en España. Datos del Sistema Nacional de Salud. (Puede
preguntar en el test los más característicos, sólo saber situarlos).
Mecanismo de acción de los AINEs.

Cuando se produce una agresión en la célula, el ácido araquidónico se transforma y puede ir por dos vías:
 Lipooxigenasa: convierte el ácido araquidónico en leucotrienos. Son sustancias quimiotácticas de
leucocitos y además provocan broncoconstricción y edema.
 Ciclooxigenasa (COX): convierte el ácido araquidónico en prostanoides (prostaglandinas y
tromboxano), que mantienen el equilibrio en la agregación plaquetaria, tono de los vasos, entre
otras funciones.

Los AINEs actúan sobre este sistema endógeno inhibiendo la ciclooxigenasa, por lo que se inhibe la síntesis
de prostaglandinas. Así, el ácido araquidónico se dirige preferentemente hacia la vía de la lipooxigenasa,
aumentando la síntesis de leucotrienos.

¿Qué es la reacción idiosincrásica a los AINEs? Hace referencia a una alta sensibilidad a los leucotrienos. No
es propiamente alergia a los mismos, esto no es algo factible ya que se trata de un grupo muy amplio con
distintas estructuras químicas.Por otro lado, los corticosteroides bloquean a la fosfolipasa, por lo que
tienen una capacidad antiinflamatoria mucho mayor que los AINEs.
El aumento de la acción de lipooxigenasa por derivación, puede dar una clínica semejante a la alergia
(Síntesis de gran cantidad de leucotrienos).
El mito de las ciclooxigenasas buena y mala.

Ciclooxigenasa 1 (COX-1) → “la buena”.

 Es una enzima constitutiva (respuesta rápida) encargada de la síntesis de prostaglandinas

implicadas en la homeostasis general, por lo que también se le denomina “fisiológica”.
 En consecuencia, está expresada en la mayoría de los tejidos del organismo, si bien los niveles de
dicha expresión pueden variar entre los distintos tipos celulares.
 El gen de la COX-1 se expresa completamente en la mayoría de los tejidos, no se inhibe con los
glucocorticoides ni es estimulado por la inflamación u otros factores. Esto conduce a un nivel
estable de COX-1, que es responsable de la producción de niveles basales de PGs, aunque pueden
inducirse pequeños aumentos por estímulos hormonales, factores de crecimiento, estrés, etc.
 Los productos originados por esta enzima se encargan del correcto funcionalismo renal (balance
electrolítico), la integridad de la mucosa gástrica (PGE1), la agregación plaquetaria (TXA2) y la
homeostasis general. Por tanto, se localiza en altas concentraciones en plaquetas, en el endotelio
vascular, en la mucosa gástrica y en el túbulo colector de las nefronas.

Sin embargo, también participa en algunos tipos de inflamación (<inflamación en animales KO-COX-1 =sin
COX1) y en el desarrollo y maduración de linfocitos T.

Ciclooxigenasa 2 (COX-2) → “la mala”.

 La COX-2 es indetectable de forma basal en la mayoría de los tejidos. Se trata de una enzima de
expresión inducible (respuesta lenta).
 Se expresa, fundamentalmente, por estimulación de células implicadas en la inflamación
(macrófagos, sinoviocitos, fibroblastos, condrocitos, endotelio, células tumorales). Es, por tanto,
fundamental en el proceso de inflamación.

Sin embargo, también tiene expresión constitutiva en tejido gástrico, riñón, médula adrenal, vasos de la
mácula densa, útero, ojo, cerebro y endotelio vascular. Además, participa en la regulación vascular (fuente
fisiológica de la PGI2 “in vivo”  inhibidor de agregación plaquetaria).

Así, si se inhibe específicamente esta enzima actuamos sobre procesos inflamatorios, pero también
podemos ocasionar fenómenos tromboembólicos.

Perfil accesible de la COX-1 y de la COX-2 con algunos locus de actividad.

Tyr 385 → en COX-1 y COX-2. La pérdida del H+ inicia la reacción de la COX.
Ser 530 → acetilación por AAS (Ácido Acetil-Salicílico). La inhibe uniéndose a este punto. En COX-1 y COX-
2.
Arg 120 → se une el ácido araquidónico al locus activo de la COX.
Ile 523 → forma un bolsillo con una pequeña apertura. Exclusivo de COX-1.
Val 523 → forma un bolsillo con una gran apertura. Exclusivo de COX-2.

El aminoácido 523 es el aminoácido diferencial, y explica que puedan ser inhibidas de forma selectiva.

(Esto puede ser pregunta de redactar. LOL)

Representación esquemática de las COX y su inhibición diferencial por los AINEs o por los

COXIB.

El AINE entra en el bolsillo tanto de COX-1 como de COX-2, por lo que no permite que entre el ácido
araquidónico.

Los COXIB (inhibidores selectivos de COX-2) no pueden entrar en el bolsillo del COX-1, por lo que el ácido
araquidónico entra y se transforma en prostaglandinas. Sin embargo, los COXIB sí pueden entrar en el
bolsillo de COX-2 (éste tiene una mayor apertura), por lo que inhiben la síntesis de PG.
Aspectos farmacológicos de la inhibición de la síntesis de PG: de los AINEs clásicos a
los COXIB.

AINEs inhibidores reversibles y competitivos. Compiten con el sustrato (ácido araquidónico) por la zona
activa de la COX. Llegan, se pegan a la COX y se van. Ejemplos: ibuprofeno, piroxicam, ácido mefenámico y
naproxeno.

AINEs bifásicos. Son los antiinflamatorios más potentes. Tiempo dependiente. Dos fases:

 Primera fase: inhibición reversible y competitiva.

 Segunda fase: cambio conformacional complejo AINE-COX.

Ejemplos: indometacina, flurbiprofeno, ácido meclofenámico, diclofenaco, paracetamol.

AINEs inactivadores irreversibles de la COX. Se produce por acetilación de la serina situada en la posición
530 de la COX. Llegan, se unen y no se separan (actúan durante toda la vida de la enzima, unos 7-11 días).
Ejemplos: ácido acetilsalicílico y salicilatos acetilados.

Selectividad relativa de COX-1 y COX-2 humana por diferentes AINEs.

Hacia la derecha selectividad por COX-1 y hacia la izquierda selectividad por COX-2. Muchos de los más
selectivos por COX-2 están retirados por sus efectos adversos. (Saber situar los más importantes).

Mediadores químicos de la inflamación.

Cuando recetamos un AINE para controlar la inflamación, debemos tener en cuenta que sólo actuamos
sobre la síntesis de prostaglandinas, pero no actuamos sobre otros muchos mediadores inflamatorios que
también son importantes. Además, con los AINEs sólo evitamos la formación de nuevas prostaglandinas, no
actuamos sobre las que ya están sintetizadas. Por lo tanto, los AINEs son unos antiinflamatorios muy
limitados.
Los mediadores químicos de la inflamación pueden ser estimuladores prooinflamatorios o sensibilizadores.
Son (leer):

 Mediadores celulares:
o Mediadores preformados: histamina, serotonina y enzimas lisosomales.
o Mediadores sintetizados de novo: prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de
plaquetas, citoquinas y óxido nítrico.
 Mediadores en plasma: complemento (C3a, C5a y C5b-9), sistema de cininas (bradicinina) y sistema
de coagulación/fibrinolisis.

En definitiva, la actividad inflamatoria depende de la inhibición o modulación de: ciclooxigenasas,

moléculas de adherencia al endotelio, mediadores quimiotácticos y la actividad de neutrófilos y linfocitos.

La clínica del proceso inflamatorio es: calor, tumor, rubor, dolor e impotencia funcional.

Acción analgésica de los AINEs.

La acción analgésica de estos fármacos es relevante en dolores de intensidad leve y moderada; su eficacia
es variable según el fármaco seleccionado, poniéndose de manifiesto su actividad analgésica en mialgias,
dolores musculoesqueléticos, dismenorrea, dolores postoperatorios, dolores crónicos como el de la
artrosis (dosis medias-altas, ibuprofeno 1200-2400 mg/día) y también en los de origen neoplásico (las
metástasis óseas liberan PGs), constituyendo una opción aceptable de medicación adyuvante a otros
agentes, como los opioides.

Esta actividad analgésica es también evidente en algunos dolores de tipo cólico que cursan con aumento
de la liberación y concentración de prostaglandinas como ocurre en los casos de obstrucción uretral y su
correspondiente cuadro clínico de cólico nefrítico. En definitiva, los AINEs tienen especial eficacia en
dolores con aumento de liberación de PGs. Su eficacia es variable según el fármaco.

La acción analgésica de los AINE puede tener:

- Mecanismos de acción periférica: El nociceptor (receptor de dolor), en condiciones normales, se

encuentra en reposo, pero en contacto con determinadas sustancias se activa, respondiendo ante
estímulos que habitualmente no son dolorosos. Estas sustancias convierten al receptor nociceptivo en
hiperalgésico, mediante un mecanismo denominado sensibilización periférica.

Diversos estímulos (mecánicos, físicos, químicos o infecciosos) son capaces de dañar tejidos, provocando la
liberación de sustancias intracelulares (iones, ATP, inositol fosfatos, PGs, LTs, etc.), muchas de las cuales
actúan como mediadores inflamatorios, activando diferentes células implicadas en el proceso inflamatorio
(neutrófilos, macrófagos, linfocitos o mastocitos), liberando PGs, citocinas, sustancia P, serotonina,
bradicinina, histamina y otras sustancias características de la inflamación, que a su vez pueden inducir la
liberación local de PGs, generándose un círculo vicioso que mantiene la respuesta inflamatoria.

Estas sustancias intracelulares son liberadas en las inmediaciones de los nociceptores, sensibilizándolos o
activándolos. Las sustancias sensibilizadoras por sí solas no son capaces de activar al receptor, pero
reducen su umbral fisiológico de respuesta (alodinia), haciéndolos capaces de responder a sustancias
activadoras que, en circunstancias normales, solo producen pequeños cambios de potencial. Una vez
sensibilizado el receptor, es decir, situado en un estado hiperalgésico, las sustancias activadoras originan
una respuesta dolorosa amplificada.
De acuerdo con este concepto fisiológico, la acción analgésica periférica de los AINEs puede explicarse a
través de su mecanismo inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, lo que contribuye a que el nociceptor
permanezca en reposo. En este sentido, los AINEs son más antiálgicos que analgésicos, en razón a que no
bloquean las PGs liberadas. La inhibición de la síntesis de PGs a nivel periférico explica la acción analgésica
de los AINEs en el dolor con componente inflamatorio (postoperatorio, dismenorrea primaria, etc.).

Pero los AINEs poseen, además, otros mecanismos de acción antiinflamatoria, independientes de la
inhibición de la síntesis de PGs, que también contribuyen a la supresión de la liberación de sustancias
implicadas en la génesis del dolor. En efecto, los AINEs pueden interferir en procesos a través de los cuales
células inflamatorias responden a señales extracelulares. Por ejemplo, interfieren con la activación de los
neutrófilos en respuesta a factores quimiotácticos, impidiendo así que éstos adquieran capacidad para
agregarse, adherirse al endotelio vascular o degranularse y liberar múltiples mediadores de la inflamación
(histamina, serotonina, cininas, PGs, LTs).

La actividad antiinflamatoria de los AINEs, por tanto, al prevenir la producción y liberación de sustancias
susceptibles de sensibilizar o activar las terminaciones sensitivas, contribuye al efecto analgésico de
estos fármacos.

Sin embargo, existen suficientes evidencias acerca de la disociación existente entre efecto analgésico y
antiinflamatorio en los AINEs. De hecho, paracetamol, fenazona y ácido salicílico carecen prácticamente de
actividad inhibidora de la síntesis de PGs y de efectos antiinflamatorios a las dosis analgésicas
habitualmente empleadas en clínica. Esta disociación ha sido corroborada mediante estudios realizados en
pacientes afectos de dolor odontológico. En estos pacientes, fármacos que se comportan como potentes
inhibidores de la síntesis de PGs han demostrado una débil actividad analgésica, mientras que otros con
pequeña capacidad inhibidora de la síntesis de PGs se comportaron como analgésicos potentes. Por tanto,
no hay razón alguna para descartar la existencia de mecanismos analgésicos independientes de la
inhibición de la síntesis de PGs.

- Mecanismos de acción central. La clasificación tradicional de los AINEs como agentes de acción
exclusivamente periférica no es válida en la actualidad. Diversos hechos experimentales avalan la capacidad
moduladora de estos fármacos sobre determinados cambios inducidos en el sistema nervioso central (SNC)
de pacientes con dolor patológico, caracterizado y diferenciado del fisiológico o nociceptivo por una
anormal hipersensibilidad.

Actualmente se considera que uno de los mecanismos implicados en la acción a nivel central de los AINEs
está mediado por la inhibición de la síntesis de PGs a este nivel.

Desde hace algunos años se viene postulando la existencia de una tercera isoforma de las ciclooxigenasas,
la COX-3. En el humano, la COX-3, que se encuentra en cerebro y medula espinal así como en el corazón,
tiene una estructura idéntica a la COX-1 excepto en que conserva el intrón 1. Esta pequeña diferencia
estructural hace que la COX-3 tenga una actividad enzimática diferente a la COX-1, lo que indica que
presenta un centro activo diferente y por tanto puede ser inhibida de forma diferencial a la COX-1. En este
sentido es de destacar que son muchos los AINEs, ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, capaces de
inhibir la COX-3.

El paracetamol exhibe la capacidad de inhibir la COX-3, que por su localización cerebral y espinal parece
estar implicada en su efecto antipirético y analgésico. En este sentido la actividad inhibidora diferencial de
la síntesis de prostaglandinas en algunos tejidos, por ejemplo alta en cerebro y prácticamente nula en
estómago, podría explicarse por la existencia de una diferente expresión de COX-3 versus COX-1 y COX-2.
Así, una mayor proporción relativa de COX-3 en un determinado tejido sería determinante para que el
paracetamol inhibiera la síntesis de prostaglandinas.

Además en el mecanismo central de los AINEs y del paracetamol están implicados, a su vez, distintos
mecanismos centrales multifactoriales. Todos estos mecanismos pueden actuar de forma sinérgica,
aumentando así la eficacia de los AINEs en el proceso nociceptivo, si bien cada mecanismo por separado no
explica claramente su acción analgésica. Estos posibles mecanismos implicados en la acción analgésica
central de los AINE son:

 Aumento de ácido kinurénico antagonista de aminoácidos excitadores.

 Potenciación de mecanismos serotonérgicos y catecolaminérgicos centrales.
 Liberación de opioides endógenos.
 Prevención del fenómeno de sensibilización central (receptor NMDA):
o Por disminución de la liberación de sustancia P.
o Por disminución del efecto del ácido nítrico (NO).

Índice de actividad analgésica /antiinflamatoria de diversos AINEs.

El ibuprofeno es más analgésico que antiinflamatorio. El más equilibrado es piroxicam. El ácido

acetilsalicílico es más antiinflamatorio que analgésico.

Acción antitérmica de los

AINEs.

Los AINEs tienen capacidad

inhibidora de la síntesis de
prostaglandinas a nivel central,
con lo que reducen la liberación
local de PGE2 en el área
preóptica hipotalámica y en
otras áreas relacionadas, que
regulan el termostato (set point)
de la temperatura corporal. La
PGE2, cuya liberación es
estimulada por la acción de
diferentes pirógenos
endógenos como la interleucina-1 o el factor de necrosis tumoral, actúa como mediador de la respuesta
febril, al alterar el punto fijo de la temperatura. Esto quiere decir que el termostato se regula hasta 40-41ºC
máximo y se produce la fiebre. Los AINEs inhiben la síntesis de PGE2 pero no actúan sobre las
prostaglandinas ya liberadas o exógenas, por lo que no son eficaces antitérmicos ante éstas.

En definitiva, los AINEs reducen la temperatura sólo cuando está anormalmente elevada, no la bajan de
36ºC, los que hacen esto son otros sistemas.

Efectos adversos de los AINEs.

1) Efectos gastrointestinales: irritación y/o ulceración gástrica y esofágica. Por inhibición de PGs
protectoras.

2) Efectos renales:
 Disminución del aclaramiento de creatinina (frecuente).
 Infrecuentes:
o Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercalcemia).
o Retención urinaria, edema, hipertensión.
o Fallo renal crónico.
o Síndrome nefrótico y nefritis aguda intersticial.
o Papilitis necrosante y nefropatía analgésica.

Es necesario destacar que en el anciano disminuye la irrigación del riñón. El ultimo “combustible” que tiene
para vasodilatar a nivel local son las prostaglandinas. Si las inhibimos por un AINE, se produce insuficiencia
renal.

3) Efectos hepáticos: toxicidad hepatocelular reversible (frecuente) y fallo hepático (menos frecuente).

4) Efectos hematológicos: sobre la coagulación (antiagregante plaquetario) y agranulocitosis,

trombocitopenia y anemia aplásica (infrecuentes).

5) Reacciones de hipersensibilidad: rash cutáneo, asma, reacciones anafilácticas.

6) Efectos sobre el sistema nervioso central: cefaleas, estado confusional.

Efectos gastrointestinales. (¡examen!)

Cerca del 30%-50% de los pacientes que consumen AINEs durante un año solicitan atención médica por
síntomas dispépticos. El desarrollo de úlcera gastroduodenal ocurre en aproximadamente un 30% de los
casos, aunque muchas de ellas son asintomáticas y de pequeño tamaño. Más importantes son otras
complicaciones como la hemorragia gastrointestinal o la perforación (las más graves no son siempre las
más sintomáticas). Se ha calculado un riesgo relativo de hemorragia digestiva de 3’8 para los consumidores
de AINEs excluyendo AAS, y en el caso de la perforación gastroduodenal se ha observado un riesgo de 3’66
para la utilización de AAS y para el resto de los AINEs de 6’66.

La gastrolesividad de los AINE deriva de su actuación a distintos niveles:

1. Efectos tóxicos directos sobre la mucosa gastrointestinal. El daño local en la mucosa deriva del
potencial citotóxico que tienen la mayoría de los AINEs. Como son ácidos débiles permanecen en su forma
lipofílica no ionizada en el medio ácido gástrico, lo que favorece su migración a través de la capa de moco y
de las membranas plasmáticas hacia el interior de la célula epitelial, pasando a la forma ionizada
propiciando la entrada masiva de iones hidrógeno, proceso que se conoce como "atrapamiento iónico".
Este proceso induce muerte celular, que se traduce en la aparición de necrosis, erosión epitelial y
hemorragia mucosa. Además, los AINEs disminuyen la hidrofobicidad del moco gástrico, permitiendo así
que el ácido gástrico y la pepsina dañen la superficie epitelial.

2. Efectos sobre el reclutamiento leucocitario. La presencia de neutrófilos en la pared gástrica incrementa

la incidencia de ulceración en pacientes que toman AINEs de forma crónica, pudiendo estar la activación
leucocitaria modulada por la expresión de determinados genes. Es posible, además, que existan
mediadores de la activación y adherencia de los neutrófilos, función que contaría con la participación de los
leucotrienos y el óxido nítrico.

3. Fundamentalmente la reducción de las prostaglandinas endógenas protectoras por inhibición de la

COX-1 en la mucosa gastroduodenal. Esto tiene un componente local y sistémico (más importante). Los
preparados parenterales también se asocian con lesiones gastroduodenales.

Todo ello conduce a la disminución del moco epitelial, de la secreción de bicarbonato, del flujo sanguíneo
de la mucosa, de la proliferación epitelial y de la resistencia de la mucosa al daño.

Grado de lesividad gástrica: Paracetamol < AAS a dosis bajas (75-100 mg) = Coxibs < Ibuprofeno =
aceclofenaco < diclofenaco < naproxeno = AAS (≥ 1g/día) = indometacina < piroxicam* < ketorolaco*

Paracetamol → menos gastrolesivo. Piroxicam y ketorolaco → muy gastrolesivos.

Influencia de la inhibición de las prostaglandinas a nivel vascular.

Se ha demostrado que el AAS afecta de forma distinta la producción de los dos tipos de eicosanoides que
hemos comentado (PGI2 y TXA2). Este AINE actúa mediante acetilación irreversible de COX-1 que, como
comentábamos anteriormente, impide la formación plaquetaria de TXA2 durante toda la vida de la plaqueta
(7-10 días). Por contra, las células endoteliales pueden sintetizar nuevas COX-1. De esta forma, la
administración de dosis bajas de AAS a voluntarios sanos origina una inhibición acumulativa de la
producción de TXs plaquetarios, mientras que su administración a largo plazo solo suprime parcialmente la
formación de PGI2 vascular, es decir, el AAS administrado a dosis bajas actúa sobre la COX-1 inhibiendo la
síntesis de PGs proagregantes y estimulando la producción de PGs antiagregantes. Si se sube la dosis, la
COX-2 también es inhibida y ya no tiene acción antiagregante.

Los COXIB (inhibidores selectivos de la COX-2) inhiben la prostaciclina y se pueden producir fenómenos
tromboembólicos.

El resto de AINEs inhiben reversiblemente la COX-1. Además, se ha demostrado que algunos AINEs
protegen a las plaquetas de la inactivación irreversible del AAS, mediante un bloqueo de su acceso al lugar
de acción sobre la COX-1. El tiempo preciso para recuperar la función plaquetaria dependerá pues de la
vida media de los distintos AINEs.
Como consecuencia de la capacidad para inhibir la agregación plaquetaria, el AAS prolonga el tiempo de
sangrado, siendo este efecto dosis-dependiente. El resto de AINEs poseen una capacidad para modificar el
tiempo de sangrado bastante más reducida, de carácter dosis-dependiente y sin exceder nunca los límites
de la normalidad.

Efectos adversos cardiovasculares de los

AINEs. (¡examen!)

 Aumento del riesgo aterotrombótico (infarto

agudo de miocardio, ictus, muerte súbita).
 COXIB aumentan el riesgo de infarto agudo de
miocardio y muerte súbita (40%).
 La mayoría de los AINEs no selectivos (excepto
AAS y naproxeno) no inhiben suficientemente la
COX-1 y aumentan el riesgo en uso crónico a
dosis antiinflamatorias.
 Diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo.
 Los AINEs a dosis analgésicas/antipiréticas y en
uso intermitente no aumentan de forma
relevante el riesgo cardiovascular.
 Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca
(especialmente en pacientes con deterioro
previo).
 Aumento del riesgo de hipertensión (reducción
de la eficacia antihipertensiva de diuréticos o de
IECAs).
 Retención hidrosalina en riñón.
AAS y derivados (salicilatos).

Estos agentes comparten como núcleo fundamental el ácido salicílico, 2-hidroxibenzoico.

Las reacciones adversas más frecuentes de los salicilatos son las de localización gastrointestinal, y su
frecuencia e intensidad son máximas con el AAS y disminuyen de forma variable con los salicilatos no
acetilados, el diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes y de liberación retardada, que son menos
lesivas al estómago.

En niños y adolescentes con accesos febriles agudos, derivados de determinadas infecciones víricas (p. ej.,
gripe o varicela), el uso de AAS se ha relacionado epidemiológicamente con el desarrollo del síndrome de
Reye, una encefalopatía aguda que cursa con degeneración grasa del hígado y disfunción mitocondrial. La
elevada mortalidad asociada a este síndrome (20-40 %) contraindica el uso de AAS en dichos pacientes.

Indometacina .

Se introdujo para el tratamiento de la artritis reumatoide, con una eficacia muy notable. Sin embargo,
actualmente se utiliza poco debido a la incidencia elevada de efectos secundarios (30-60% de los
pacientes), como cefaleas en el anciano, mareos y alteraciones digestivas. La vía de administración puede
ser oral, rectal o tópica.

Derivados arilpropiónicos.

El ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de fármacos. Está indicado para el alivio sintomático de los
dolores ocasionales leves o moderados (cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de
espalda (lumbalgia) y estados febriles).

A las dosis bajas actúa como analgésico y antitérmico y es bastante bien tolerado, pero a dosis más
elevadas actúa como antiinflamatorio, y tiene las mismas reacciones adversas que otros AINEs.

Metamizol (Nolotil®).

Se utiliza como analgésico y antitérmico. Una dosis de 2g (en ampolla) tiene un efecto analgésico
equivalente al de los opioides.

En comparación con el AAS es menos lesivo para la mucosa gástrica. No provoca complicaciones
hemorrágicas (hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol). Tiene una ligera
acción relajante sobre la musculatura lisa (para dolores de tipo cólico). Causa agranulocitosis en 1,1 casos
por millón.

PARACETAMOL. (¡examen!)

Es un analgésico y antipirético con muy débil actividad antiinflamatoria. Su principal indicación es el dolor
de intensidad moderada (eficacia analgésica similar a otros AINE pero mejor tolerado), como por ejemplo
en cefaleas, dolor dental y dismenorrea. Recientemente, se ha demostrado su efectividad en la artrosis, el
dolor musculoesquelético en ancianos y en la artritis reumatoide. Es el agente antitérmico de primera
elección, sobre todo en niños.

Su mecanismo de acción analgésica consiste en una actuación primordial a nivel del sistema nervioso
central (COX-3), lo que le diferencia del resto de los AINEs. Allí interactúa con los sistemas serotoninérgicos
y noradrenérgicos, y también con el receptor NMDA.
Por su tolerabilidad digestiva, es el analgésico de elección en ulcerosos, y por su tolerabilidad renal es de
primera elección en pacientes con nefropatía crónica. Además, no altera la agregación plaquetaria.

Sin embargo, es clave destacar que causa hepatotoxicidad en sobredosis (7,5 g en adultos o 140-150
mg/Kg en niños).Una dosis de 10-12 g de paracetamol es mortal.

En el hígado, el paracetamol es metabolizado por el citocromo P450 originando N-acetil-

parabenzoquinoneimina (NAPBQ), la cual se conjuga con el aminoácido azufrado glutation y es eliminada
por la orina. Si el incremento de la NAPBQ es lo suficientemente importante como para disminuir el
glutation en más de un 70%, no podrá ser eliminada y se acumula en hígado, uniéndose a los grupos
azufrados de las proteínas de la célula, produciendo necrosis hepatocelular. La sobredosis de paracetamol
debe tratarse con el lavado gástrico o con carbón activado. Además, como “antídoto” encontramos la n-
acetilcisteína (aminoácido sulfatado), que facilita la regeneración del glutation.

Interacciones más relevantes de los AINEs.

Es necesario conocer las interacciones con fármacos que tienen un margen terapéutico estrecho, ya que los
AINEs se unen en un 98-99% a las proteínas plasmáticas (fundamentalmente albumina), por lo que
desplazan a otros fármacos, aumentando su fracción libre y las probabilidades de que surjan efectos
adversos.

1. Interacciones farmacodinámicas.
 Antihipertensivos. Los AINEs
pueden reducir la eficacia de los
antihipertensivos (β-bloqueantes
y de los inhibidores de le enzima
convertidora de angiotensina
(IECAs)) a través de la inhibición
de la síntesis de PGs a nivel renal,
lo que conduce a una disminución
del flujo renal y de la filtración
glomerular. Este efecto sobre el
control de la presión sanguínea
varía entre los distintos AINEs. Es
muy significativo con la
indometacina y el naproxeno.
 Anticoagulantes. Debido a que los AINE inhiben la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo
de sangría, se deben administrar con precaución en pacientes en tratamiento con anticoagulantes
(ya que tienen un efecto sinérgico). Esta interacción tiene especial interés en el caso del AAS por su
efecto inhibidor irreversible de la COX-1 de las plaquetas.

2. Interacciones farmacocinéticas – medicamentos que afectan la farmacocinética de AINEs. (Esto lo dio

muy rápido o ni lo dio).
 Antiácidos: producen un aumento de la absorción de los AINEs, por variación del pH a nivel
gástrico, y eliminación vía renal, principalmente a los salicilatos (AAS), lo que supone una
disminución de su efecto.
 Sucralfato: retrasa la absorción de todos los AINEs. Esto es relevante cuando se necesita analgesia
inmediata. Se deben administrar en un intervalo mínimo de 2 horas entre ambos.
  Antagonistas de receptores de histamina (anti-H2): la combinación entre AINEs y anti-H2 es
relativamente frecuente para prevenir ulceraciones de la mucosa gástrica inducida por AINEs. Los
estudios clínicos realizados al respecto concluyen que no existe relevancia clínica en las posibles
interacciones entre este tipo de medicamentos. Aun así, precaución con salicilatos y naproxeno.
 Resinas de intercambio iónico: se modifica la absorción de los AINEs en el tracto gastrointestinal,
dando lugar a una eliminación más rápida. Afecta fundamentalmente a oxicams.
 Probenecid: aumenta el efecto de los AINEs por inhibir su eliminación renal y biliar, por lo que se
requiere menos dosis.

3. Interacciones farmacocinéticas – medicamentos que se ven afectados por los AINEs. (Esto lo dio muy
rápido o ni lo dio).
 Anticoagulantes: los AINEs pueden aumentar la actividad de los anticoagulantes como resultado de
su actividad antiagregante. Además, los AINE desplazan a estos fármacos de su unión a proteínas,
aumentando sus niveles en sangre. Esto aumenta el riesgo de hemorragias. Es necesario
monitorizar la protrombina y no se ha de combinar AINE con AAS.
 Antidiabéticos orales: los AINE aumentan el efecto de las sulfonilureas (por inhibición de su
metabolismo y desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas). Es necesario monitorizar los
niveles de glucosa.
 Anticonvulsivantes (fenitoína y ácido valproico):
o Interacción con AAS: aumenta la concentración de ácido valproico. Alternativa naproxeno.
o Interacción con butilpirazolidinas: aumenta el efecto de la fenitoína.
o Interacción con ibuprofeno y altas dosis de salicilatos: aumenta la concentración de
fenitoína. Administrar ácido fólico.
 Digoxina: los AINEs aumentan la concentración de digoxina. Es necesario aumentar la vigilancia en
ancianos y neonatos.
 Litio: los AINEs pueden producir un aumento de las concentraciones séricas, potencialmente
toxicas de Litio. Es relevante con dosis elevadas de metotrexato.
 Ciclosporina: los AINEs aumentan la concentración de ciclosporina (por disminución de su
eliminación).
 Insulina: los salicilatos a altas dosis disminuyen la actividad de la insulina. Es necesario monitorizar
los niveles de glucosa.
 Cefalosporinas: la combinación AAS-cefalosporinas aumenta el riesgo de hemorragias.
 Aminoglucósidos: los AINEs disminuyen la eliminación del antibiótico.