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TEMA 37 (II). QUIMIOTERAPIA ANTIFÚNGICA.

INTRODUCCIÓN.

Los antimicóticos son los fármacos que nos sirven para tratar infecciones por hongos. Unos 400 hongos
ocasionan enfermedad en el ser humano. Dentro de las micosis las hay superficiales (afectan a la piel y el
tejido subcutáneo) y profundas (afectan a órganos internos).
En el pasado, la mayor parte de las infecciones fúngicas eran micosis superficiales, que afectaban a la piel y
las mucosas. Sin embargo, en la actualidad han adquirido importancia las micosis profundas en:
o Pacientes sometidos a trasplantes.
o Pacientes cancerosos.
o Pacientes VIH positivos.
o Abuso de AB de amplio espectro, que eliminan la flora saprófita del organismo.
o Infecciones nosocomiales (Aspergillus).

Todo esto ha cambiado el perfil de las patologías producidas por hongos. Las micosis más peligrosas son las
profundas y son las que requieren mayoritariamente el uso de fármacos antifúngicos, ya que además de
eso frecuentemente afectan a ID.

Las enfermedades producidas por hongos se clasifican en:


o Micetismos. Intoxicaciones alimentarias.
o Micotoxicosis. Ingestión de toxinas fúngicas.
o Alergias.
o Micosis:
- Superficiales. Afectan a la piel, al pelo, uñas o mucosas.
- Profundas. Afectan a la membrana basal del epitelio o a órganos profundos.
 Destaca la micosis pulmonar, micosis del seno maxilar.
 Los hongos oportunistas pueden causar encefalitis al colonizar el SNC.

FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS.

Clasificación.

- ANTIBIÓTICOS:
 POLIENOS: Sistémicos.
 ANFOTERICINA B.
 TOPICOS: NISTATINA Y NATAMICINA.
 NO POLIENOS: GRISEOFULVINA.
- AZOLES:
 IMIDAZOLES: MICONAZOL.
 TRIAZOLES: KETOCONAZOL, ITRACONAZOL.
 TÓPICOS: BIFONAZOL, ECONAZOL.
- PIRIMIDINAS FLUORADAS: FLUCITOSINA.
- EQUINOCANDINAS: CASPOFUNGINA, MICAFUNGINA.
- ALILAMINAS.
- TERBINAFINA.
- OTROS. YODURO POTÁSICO, CICLOPIROX, TOLNAFTATO.

Antifúngico ideal. Deberá cumplir una serie de requisitos:


o Toxicidad selectiva. Debido a que los hongos son seres eucariotas y nuestras células también lo son,
los antifúngicos ideales serán aquellos que no lesionen la célula humana ni química ni
metabólicamente.
o Amplio espectro. Levaduras, filamentosos y dimórficos.
o Fungicida.
o Farmacocinética idónea.
o Ausencia o escasa interacciones con otros fármacos.
o No inducción de mecanismos de resistencia.

Dianas de actuación.

o Inhibición de la síntesis de la pared celular.


o Inhibición de la síntesis del ergosterol, componente de las membranas celulares en hongos.
o Alteración de la permeabilidad de la membrana celular → crean poros en la membrana celular de
modo que los componentes internos abandonan la célula.
o Inhibición de la formación de microtúbulos, que intervienen en la división de las células.
o Inhibición de la síntesis de ADN y ARN.

Antibióticos. Naturales, producidos por otros hongos. Serán:

- Polienos: tienen acción sistémica.


- Anfotericina B. Es un fármaco nefrotóxico (para este fármaco se han descubierto nuevas
formulaciones que reducen esta toxicidad). La anfotericina B puede ser fungistático o
fungicida dependiendo de la concentración que demos del fármaco (dosis) y de la
concentración que se alcance en el lugar de acción (farmacocinética y farmacodinamia del
paciente). La mayoría de las especies de hongos y levaduras que causan infecciones al ser
humano son sensibles a la anfotericina B. Podemos considerarlo un fármaco de amplio
espectro. Se utiliza para micosis profundas graves.
 Mecanismo de acción: ejerce su acción antimicótica mediante la creación de poros
en la membrana del hongo, alterando su función. Se une al ergosterol de la
membrana plasmática del hongo. El ergosterol es el equivalente al colesterol en las
membranas de las células animales, por tanto, al inhibir al ergosterol no actúa
sobre las células animales introduciéndose de nuevo el concepto de toxicidad
selectiva. Gracias a la creación de estos poros provoca la salida al exterior de los
componentes celulares del hongo produciéndose la muerte del mismo.
 Evolución, según aparición de las nuevas formulaciones galénicas (menos
toxicidad):
 Anfotericina B desoxicolato.
 Anfotericina B complejo lipídico.
 Anfotericina B liposomal.
 Anfotericina B en dispersión coloidal.
 Indicaciones. Sigue siendo un antifúngico de primera línea para la mayoría de las
infecciones fúngicas sistémicas graves:
 Histoplasmosis.
 Criptoplasmosis.
 Aspergilosis.
 Mucormicosis.
 Es el fármaco de elección en pacientes ID que adquieren una infección oportunista.
 Reacciones adversas.
 Fiebre y escalofrío.
 Nauseas y vómitos.
 Tromboflebitis (se administra por vía IV → importante que no se extravase
el fármaco de la vena al inyectarlo).
 Reacciones anafilácticas.
 Toxicidad renal. Es un fármaco bastante nefrotóxico aunque ha disminuido
con el empleo de las nuevas formas.
- Polienos (Tópicos).
 Nistatina.
 Natamicina.
- No polienos. Griseofulvina. Producida por Penicilium griseofulvium. Se administra por vía
oral.
 Mecanismo de acción. Inhibe el crecimiento del hongo (fungistático) inhibiendo la
mitosis al actuar sobre los microtúbulos del huso mitótico. Se administra por vía
oral y se aumenta su absorción con alimentos ricos en grasas (se toma en las
comidas). En general es bien tolerada. Pueden producir náuseas, vómitos,
alteraciones del sabor...
 Indicaciones.
o Su indicación principal son las dermatofitosis producidas por:
- Epidermophyton.
- Microsporum.
- Tricophyton.
o Muy efectiva en micosis superficiales.

Azoles. Se llaman azoles porque llevan nitrógeno en su molécula. Distinguimos entre:

o Imidazoles: miconidazol.
o Triazoles.
- Ketoconazol.
- Itraconazol.
o Tópicos:
- Bifonazol.
- Econazol.

Mecanismo de acción. Actúan inhibiendo la enzima 14 α desmetilasa. El bloqueo de esta enzima impide la
conversión del lanosterol en ergosterol, que es un componente fundamental en la membrana
citoplasmática del hongo. Esto produce una alteración de la permeabilidad de dicha membrana.

Indicaciones terapéuticas. Son fungistáticos con actividad frente a hongos filamentosos, levaduras y
dimórficos. Están indicados en infecciones graves, además de utilizarse en aplicación tópica para las micosis
superficiales.

Reacciones adversas.

o Alteraciones hepáticas leves.


o Erupciones cutáneas.
o Intolerancia gástrica.
o Son inhibidores del citocromo P450, por lo que tiene una serie de interacciones farmacológicas. El
itraconazol, en administración con astemizol, bloqueantes de canales de calcio, inhibidores de la
proteasa etc., puede producir:
- Arritmias cardíacas.
- Taquicardia ventricular polimorfa.

Pirimidinas fluoradas. Flucitosina:

o Impide la síntesis de ADN del hongo.


o Es activa frente a Candida y Cryptococcis.
o Se utiliza en criptococosis y candidiasis.
o Tiene toxicidad hematológica.

Equinocandinas.

- Caspofungina. Es un producto obtenido a partir de la fermentación de Glarea lozoyensis, un


hongo aislado en la ribera del rio Lozoya de Madrid.
 Mecanismo de acción. Actúan inhibiendo la síntesis del 1, 3, - ß - D Glucano (no presente
en las células de los mamíferos), componente clave de la pared celular del hongo, lo que
provoca inestabilidad osmótica al hongo e impide sus funciones de crecimiento y
replicación. El 1-3 ß – D Glucano no está presente en las células de los mamíferos, lo que
explica la escasa toxicidad del producto sobre la célula humana.
 Indicaciones:
 Se ha aprobado para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en los pacientes
refractarios o con intolerancia a los tratamientos convencionales.
 Se administra por vía intravenosa en infusión.
 Es en general bien tolerada.

- Micafungina.

Alilaminas. Terbinafina:

o Aplicaciones sistémicas.
o Infecciones cutáneas y de anejos producidas por dermatofitos.

Otros.

Yoduro potásico.
o En esporotricosis cutánea.
o Aplicación sistémica.

Ciclopirox, Tolnaftato, naftitina: Aplicación tópica.


RESISTENCIAS.

La aparición de resistencias y la constatación de que la colaboración del sistema inmunológico es esencial


para la resolución de las infecciones fúngicas ha propiciado el ensayo de terapias combinadas y su
asociación con inmunomoduladores.

COMBINACIONES DE ANTIFÚNGICOS.

Persigue un efecto sinérgico y una mayor eficacia clínica.


o Anfotericina B+ flucitosina. En pacientes VIH positivos con criptococosis meníngea.
- También fluconazol + flucitosina.
o Asociación de antifúngicos e inmunomoduladores.
o En infecciones invasivas por Candida y Aspergillus se emplean factores estimulantes de colonias de
granulocitos y macrófagos.
SEMINARIO 22. FARMACOVIGILANCIA.
“Los medicamentos son venenos útiles”. Esta frase ilustrativa viene a decir que siempre se corre un cierto
riesgo al tomar medicamentos. No hay ningún fármaco que carezca de efectos adversos. Toda sustancia
que interactúe con el sistema biológico tiene potencialidad dañina.

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SEGURIDAD DE LOS MEDICAMENTOS.

La Ley de Garantías nos dice que los medicamentos para ser autorizados deben demostrar eficacia,
seguridad y calidad. Esto no quiere decir que carezcan de efectos adversos, un medicamento seguro es el
que con la información disponible en el momento de la autorización se considera que la relación beneficio-
riesgo es favorable en las condiciones de uso autorizadas. Medicamento seguro es igual a balance positivo,
no a que carezca de EA. Las reacciones adversas conocidas no superan en el “cómputo global” a los
beneficios esperados (juicio de valor).

Durante todo el desarrollo de un medicamento la seguridad está siempre presente, desde pruebas no
clínicas hasta después de comercialización. Las pruebas preclínicas hechas en animales son muy extensas y
algunas llevan años de evaluación. El problema es que estas pruebas tienen un valor predictivo negativo y
positivo bajo, es decir, una reacción tóxica que no se vea en animales no significa que no pueda ocurrir en
humanos. Este valor predictivo negativo está por debajo del 70%.

El desarrollo clínico de los medicamentos tiene también limitaciones relevantes a la hora de poder
establecer el perfil de seguridad. Estas limitaciones provienen de cuatro elementos:
 Limitación en cuanto al número de sujetos. El número de sujetos no suele superar las 5000-10000
personas. Estos significa que hay reacciones adversas no serían valorables (que aparezcan en
menos de 1/5.000 personas).
 Tiempo de seguimiento: Si la reacción adversa requiere de un tiempo prolongado tampoco se va a
ver pues los ensayos en fase clínica suelen tener un seguimiento de menos de 1 año.
 Tipos de pacientes: Son muy seleccionados. Es muy habitual que las páginas de criterios de
inclusión o exclusión sea extensas. Hay muchos pacientes potenciales que recibirían el
medicamento que no se incluyen en el ensayo, por ejemplo pacientes muy ancianos o con
pluripatología. Si estas poblaciones son especialmente susceptibles tampoco va a ser detectado.
 Interacciones con otros fármacos o alimentos: Es muy frecuente que se prohíba a los pacientes
que entran a que utilicen medicamentos asociados para evitar interacciones, por lo que las
interacciones no se llegan a ver en el ensayo.

Esto significa que cuando un medicamento es autorizado hay un capítulo de EA amplio que no se conoce.

Por todo lo anterior descrito es necesaria la farmacovigilancia. La farmacovigilancia se define como una
actividad de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y prevención
de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez comercializados.

Operativamente podemos entender que la farmacovigilancia discurre por una serie de etapas que se
agrupan en dos grandes fases:

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