TEMA 38. QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA.

En las ordenadas encontramos la carga de las células tumorales y en las abscisas el tiempo. La forma
serrada que se aprecia se debe a que las quimioterapias se dan en ciclos, ya que el tipo de fármacos que se
emplean tienen escasa selectividad por las células del tumor; esto lleva a la afectación de las células
normales que hay alrededor, por lo que tienen efectos secundarios. Son fármacos tóxicos.
Una vez eliminada esa masa tumoral no aparece nuevo crecimiento, se dice que ha habido remisión del
tumor. Hay otro número de casos en los que el tumor disminuye de tamaño inicialmente pero
posteriormente aumenta, es decir, ha habido fracaso de la quimioterapia. Puede ser debido a:
 Resistencias específicas a determinados fármacos.
 Mecanismos generales de resistencia que tienen que ver con un fenotipo de resistencia a múltiples
fármacos (resistencia pleiotrópica).

Mejoras en el tratamiento antineoplásico.

 Mejor conocimiento de la cinética molecular: cómo prolifera el tumor y sus mecanismos.

Caracterización del perfil genético del tumor: qué le hace sensible a un determinado tipo de
tratamiento en base genética. Dentro del mismo tipo de cáncer los pacientes son muy diferentes.
 Mejor conocimiento de los mecanismos moleculares de acción: lleva a regímenes más eficaces en
los que los tratamientos son combinados para que disminuya la aparición de resistencias. También
se pretende que no se solapen las toxicidades (↓toxicidad). Hay una creciente apreciación de la
importancia de las variaciones interindividuales, es decir, los mecanismos de acción de los fármacos
combinados deben ser diferentes para que haya sinergia y sea un tratamiento eficaz. Existen
fármacos citotóxicos (que dañan al ADN) y terapias dirigidas que se centran en el origen de la
neoplasia.
 Mejor conocimiento de mecanismos de resistencia celular: para evitar la resistencia de los
tumores a los tratamientos. Favorecido por exposición a dosis bajas de un único agente.
  El uso de fármacos más temprano, a menudo + radioterapia o cirugía, genera mayores
posibilidades de curación/ mejor tolerancia.
 Importancia de la intensidad de dosis: dosis (mg/m2) dada por unidad de tiempo, parámetro clave
para el éxito de la quimioterapia. Hay que dar las máximas dosis toleradas, que vienen dadas por la
intensidad de dosis.
 Terapia adyuvante: en las toxicidades, los tejidos que se ven más afectados son los que tienen una
tasa de proliferación más rápida (metabolismo rápido). De cara a la médula ósea, si con la
quimioterapia combatimos la proliferación de células hematopoyéticas, habrá leucopenia asociada
(también neutropenia, etc.) y un mayor riesgo de sobreinfección por patógenos oportunistas. Hoy
día la terapia adyuvante emplea fármacos que acortan el periodo de leucopenia después de
quimioterapia a altas dosis, como G-CSF (Filgrastim) y GM-CSF (Sargramostim).
 Hay nuevos agentes y nuevas dianas. Desarrollo de terapias dirigidas a dianas específicas.
Desarrollo de vacunas.
 Una menor toxicidad, muy importante en el avance de estos fármacos. La toxicidad viene dada
porque estos tratamientos están dirigidos a células que son prácticamente como las demás que
tenemos. No es como si atacas una bacteria (procariota, con pared etc.), que es muy diferente y
por ello puede hacerse un tratamiento bien dirigido, sino que las células tumorales tienen muy
pocas cosas diferentes a nuestras células y por ello las terapias dirigidas son ahora mismo el fututo
de estos fármacos, que aprovechan las pocas diferencias entra ambos tipos de células para atacar
solo a las tumorales. Los tratamientos más tóxicos y menos dirigidos son los fármacos citotóxicos.

Mecanismos de resistencia a fármacos antineoplásicos.

Las proteínas que originan las resistencias son las MDR (multi drug resistant), por ello sujetos con un
genotipo que amplifica la expresión de los genes que transcriben para estas MDR tendrán una resistencia
mayor, y lo importante, muchas veces están sobreexpresadas en las propias células tumorales que
modifican su material génico.
Las MDR son básicamente bombas de membrana. (En la imagen, las distintas MDR).
Las mutaciones génicas tienen una gran importancia demostrada en las neoplasias. Por ejemplo, el tabaco
hace mutar el gen p53, las células tumorales con este gen mutado y que por tanto no funciona se saltarán
los check points del ciclo celular que al detectar un fallo producían la apoptosis.
El ADN ha sido típicamente una de las dianas antineoplásicas, antes de la creación de terapias mejor
dirigidas.
Efecto de distintos antineoplásicos sobre las células del linfoma AKR del ratón y las células hematopoyéticas
normales del mismo animal de experimentación.

 Primera gráfica: gases mostaza (mostazas nitrogenadas). Hay evidencia la citotoxicidad, las
pendientes son iguales en ambas gráficas. Se mata la misma cantidad de células del tumor que de
células normales.
 Segunda gráfica: La segunda gráfica es una curva: por mucho que aumentemos la dosis, hay una
población de células que no mueren porque el crecimiento en un tumor es asíncrono, no se
encuentran en la misma fase del ciclo celular (llega un momento en el que se produce una meseta,
pues los fármacos afectan únicamente a las células en una fase concreta). Como los fármacos
actúan en varias fases del ciclo celular, solo se morirán las células que estén en la fase del ciclo
contra la que actúe el fármaco. Estos nos indica que los fármacos son específicos de la fase del ciclo
celular. Por ejemplo la VINBLASTINA afecta a la tubulina, por lo que afectará a las células en fase de
mitosis. El METOTREXATO inhibe la tetrahidrofolato reductasa por lo que afectará a las células en
fase S (inhibe la creación de purinas, pirimidinas, etc.).
 Si los tratamientos son en ciclos, al cabo de unas horas, cuando ha desaparecido el efecto de los
fármacos, se verá la masa más sincronizada, por lo que entonces se dará un fármaco que actúa en
fase posterior.
 Tercera gráfica: aunque mata indiscriminadamente, la pendiente es muy distinta. Un pequeño
incremento de dosis es mucho más letal para las células del linfoma que para las células
hematopoyéticas. Esto permite por tanto aumentar más la dosis porque no se produce una
depresión de células hematopoyéticas tan agresiva como en casos anteriores. Los más importantes
son CICLOFOSFAMIDA ACTINOMICINA D Y 5-FLUOROURACILO.

Toxicidad de citostáticos.

De aparición inmediata: náuseas, vómitos, astenia, anorexia, reacciones febriles, leucopenia y

trombocitopenia.
De aparición más tardía:
 Estomatitis.
 Mielosupresión: leucopenia, trombocitopenia…
 Inmunodepresión: la mayoría – riesgo de infecciones (oportunistas).
 Azoospenia, necrospenia: agentes alquilantes…
 Alopecia: con ciclofosfamida, vincristina, adriamicina.
 Líneas de Beau en las uñas: se detiene el periodo de crecimiento de la uña. Cada vez que se le
somete al paciente a un ciclo de quimio, se le para el crecimiento y se reanuda cuando no se trata y
así sucesivamente.
 Cistitis hemorrágica: ciclofosfamida, ifosfamida.
 Alteraciones neuromusculares: vincristina. La secreción de neuropéptidos se transportan a través
de los microtúbulos, y como hay fármacos que se unen a la tubulina, provocan alteración del
transporte axonal.
 Cardiotoxicidad: antraciclinas, que son quinonas que dan lugar a especies reactivas de oxígeno que
alteran la estructura de los miocitos. Las antraciclinas contienen el fármaco antineoplásico más
utilizado que es la doxorubicina, da lugar a alteraciones en la membrana de los miocitos.
 Fibrosis pulmonar: bleomicinas.
 Tumores secundarios inducidos por el tratamiento: sobre todo en agentes alquilantes.

Terapia antiemética.

Hay diversas rutas por las cuales los agentes quimioterápicos pueden provocar una respuesta emética. Por
tanto, ésta representa todo un problema para los pacientes, los fármacos de elección en orden de uso para
impedirla son:
 Bloqueantes de receptores de dopamina: METOCLORPRAMIDA.
 Bloqueantes de receptores 5-HT3: ONDASETRÓN, PALONOSETRÓN (setrones).
 Bloqueantes de receptores NK-1: APREPITANT. En combinación con los anteriores puede abolir la
respuesta emética en el 100% de los pacientes.

Clasificación de fármacos antineoplásicos (mencionados).

 Agentes alquilantes.
 Derivados del platino.
 Productos naturales.
 Antimetabolitos.
  Hormonas y antagonistas hormonales.
 Isótopos.
 Anticuerpos monoclonales.

Actualmente, la quimioterapia del cáncer está evolucionando, desde los fármacos citotóxicos que dañan a
células tanto tumorales como normales hacia agentes más específicos y aproximaciones
inmunoterapéuticas (terapias dirigidas). Los dos grupos interesantes de estas terapias son los inhibidores
de las quinasas y los anticuerpos monoclonales.

La replicación del ADN es clave para que el tumor siga creciendo. ¿Cómo actuamos sobre el ADN entonces?

 Modificándolo directamente, como el cisplatino o los agentes alquilantes. Se unen directamente al

ADN, de tal forma que matan a la célula.
 Actuando sobre procesos bioquímicos que van a dar lugar a la síntesis de ADN: antimetabolitos.
 Actuando sobre proteínas. La tubulina es la proteína esencial como diana de alcaloides de la vinca
(vincristina y vinblastina) y taxanos (taxol, revolucionario para el cáncer de ovario). Actúan sobre la
tubulina disparando la apoptosis en metafase. El taxol y el docetaxel se emplean para el
tratamiento de cáncer de ovarios.
 Actuando sobre el proteasoma: el proteasoma degrada proteínas. Si se bloquea puede tener
efecto muy nocivo sobre algunas células tumorales (ej.: mieloma múltiple que tiene exceso de
producción de Ac).
 5F-u: es un uracilo que tiene en el 5 un flúor. Con esta adicción del flúor, se consigue una capacidad
antineoplásica.
 FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS.

1. AGENTES ALQUILANTES.

a) Mostazas nitrogenadas.

Son agentes alquilantes, y son moléculas que tienen “dos brazos” que constituyen los dos grupos reactivos.
Reaccionan dos bases contiguas. La naturaleza del –R marca una gran diferencia:

¿Cómo actúan estas moléculas? Generan lesiones intracatenarias. Se activa, y los reactivos buscan zonas
del DNA donde haya mucha carga negativa. Se forma un enlace covalente (aducto covalente) entre la base
(generalmente una guanina) y el agente alquilante. El ADN está modificado. Posteriormente se puede
producir:

- Apertura del anillo.

- Despurinación.
- Par de bases anormal con T: que se aparee de forma anormal con una T en lugar de con una C.
- Enlace entrecruzado con otra G: que el otro brazo del agente alquilante se active y reaccione con
otra base. Las consecuencias de lo que ocurra dependen de dónde se encuentre la otra base. Puede
formar una lesión intercatenaria (lo más grave se bloquea la horquilla de replicación llegan
mecanismos de reparación).

Empleo clínico de las mostazas nitrogenadas.

La idea fue que actuaran como profármacos que se activaran en el hígado. Las
mostazas nitrogenadas son alquilantes bifuncionales, y no son específicos de
ninguna fase del ciclo de división celular. Su actividad se produce como resultado de la formación de un ión
etilenimonio inestable que alquila o se une a muchas estructuras moleculares intracelulares, incluyendo los
ácidos nucleicos. Su acción citotóxica se debe principalmente al entrecruzamiento de las cadenas de ADN y
ARN, así como a la inhibición de la síntesis de proteínas. Al tener un tamaño reducido consiguen alquilar el
ADN sin distorsionar la hebra. En ocasiones pueden unir también timinas, y si éstas se acoplan a adenina
tendremos lugar a una mutación puntual que puede dar lugar a tumores secundarios.

 Dentro de las mostazas nitrogenadas destacan la CICLOFOSFAMIDA, IFOSFAMIDA y

TROFOSFAMIDA. Se administran como profármacos que se metabolizan en el hígado gracias al
citocromo p450. Se emplea mucho, pero presenta un problema, y es que produce toxicidad en la
 vejiga. Cuando es metabolizado en el hígado, se produce el metabolito activo (mostaza de
fosforamida) y acroleína. La acroleína provoca en la vejiga cistitis hemorrágica. De modo que se
tiene que administrar con agentes que calmen este efecto como compuestos ricos en grupos tiol (-
SH). Ej.: MESNA: inactiva a la acroleína.
 Otras mostazas nitrogenadas: (no hace falta nombres, solo quedarse con la idea básica del mecanismo).
o MECLORETAMINA (radical –R metilo): primera mostaza nitrogenada empleada en clínica
(Mustargén), se usa mucho en regímenes combinados. Se administra I.V. y no debe
extravasarse porque son agentes vesicantes (forman ampollas). Es de difícil manejo.
o MELFALÁN, CLORAMBUCILO: son el resultado de cambiar el radical –R por otro grupo, de
manera que se mejora la actividad y se disminuyen los efectos adversos. Presentan la
ventaja de que se pueden administrar en comprimidos.

b) Alquilsulfonatos: Busulfán.

c) Nitrosoureas.

Son más liposolubles. Están orientadas a tumores del SNC. Muchas de estas moléculas no atraviesan la BHE.
Se unen al O6 de la guanina formando O6-metilguanina. Sin embargo, hay una enzima llamada MGMT
(metilguanina-DNA-metiltransferasa) que elimina el aducto (enlace covalente) que el fármaco ha formado
con el ADN. MGMT está codificada en el gen MGMT (también llamado AGT). Por tanto, mientras se esté
expresando el gen AGT, el fármaco no será eficaz. En cambio, si el promotor de AGT o la zona inicial del gen
están metilados, no se expresará la enzima MGMT y el fármaco sí será eficaz.

Por tanto hay que tener en cuenta que, para que el tratamiento sea eficaz, hay que ver si esta región del
DNA está metilada o no. Sólo el tratamiento será eficaz cuando la MGMT esté desactivada.

 TEMOZOLOMIDA (vía oral): es importante. Es de las pocas que se usan en tumores cerebrales
(astrocitomas y gliomas) y atraviesa la BHE.
 TRABECTEDINA (YONDELIS®): producida en España. Se une al surco menor del ADN, haciendo que
la hélice se doble hacia el surco mayor. Esta unión produce una perturbación del ciclo celular. Se
emplea para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos (liposarcoma mixoide) y para
carcinoma de ovario refractario, esto es, como 2ª línea de tratamiento (en combinación con
doxorrubicina liposomal pegilada).

2. DERIVADOS DEL PLATINO.

a) Cisplatino.

Molécula muy sencilla y pequeña que contiene platino. Actúa uniéndose a la guanina, y cuando el ADN es
largo, al atraer dos guaninas muy próximas de LA MISMA hebra, se formará una unión covalente
intracatenaria que doblará la hebra y la dejará afuncional. Se han desarrollado mecanismos de reparación.
Si esta unión covalente se repara, la célula sobrevivirá, pero si no, la célula muere. El cisplatino puede dar
toxicidad renal como metales pesados, pero por otra parte es una molécula muy activa y muy eficaz para el
cáncer testicular y para otros cánceres.
b) Carboplatino y oxaliplatino. Son análogos nuevos, pero más caros y que no aportan ninguna ventaja.

Todos ellos actúan como agentes alquilantes, pero no pertenecen a esta familia por no contar con un grupo
alquilo en su estructura.

3. ANTIMETABOLITOS.

Para que tenga lugar la replicación del ADN, las células proliferativas requieren un pool de nucleótidos. Los
antimetabolitos intervienen en el metabolismo de los nucleótidos para detener el crecimiento de las células
tumorales. Cambian el O de una base por un S, este antimetabolito se une al ADN y así lo vuelve afuncional.
Son análogos de las bases naturales que se usan en muchos fármacos.
Los más importantes son 6-
MERCAPTOPURINA, 6-TIOGUANINA,
AZATIOPRINA, CITARABINA,
FLUDARABINA. Son como las bases
naturales, pero con ligeros cambios.
Algunos actúan muy bien, y otros no
tanto, no se sabe porque.
Existen antimetabolitos que inhiben
la timidilato sintetasa (TS) y
antimetabolitos que inhiben la
dihidrofolato reductasa (DHPR).
Ambas enzimas están implicadas en
la biosíntesis del nucleótido de
timidina. Básicamente, el objetivo
es bloquear la producción de ADN.
a) Inhibidores de la timidilato-sintetasa.

TS cataliza la reacción de transferencia de un grupo metilo a dUMP para obtener dTMP, un nucleótido
necesario para la molécula de ADN. Para que TS lleve a cabo su función, necesita unirse a su cofactor, el
tetrahidrofolato (FH4), que es el donador del grupo metilo. Con esto queda claro que TS tienen dos sitios de
unión: un sitio de unión al sustrato y un sitio de unión al cofactor. De esta forma, los compuestos que
actúen en estos sitios de unión inhibirán la actividad de TS.

 5-FU (5-fluorouracilo): es un análogo del uracilo. Se trata de un profármaco que para ejercer su
actividad antimetabolítica requiere su conversión a 5F-dUMP a través de reacciones enzimáticas.
5F-dUMP inhibirá a TS porque sustituye al sustrato dUMP. 5-FU también inhibe la formación del
ARN aunque en poco grado. El 5-FU + ácido folínico se emplea en el tratamiento del cáncer de
colon.
 RALTITREXED: es un análogo del folato. Inhibe a la TS actuando en el sitio de unión al cofactor.

b) Inhibidores de la dihidrofolato reductasa.

METOTREXATO: es un análogo del ácido fólico que actúa inhibiendo competitivamente a la dihidrofolato
reductasa. Con esta inhibición, no se forma FH4 por lo que eliminamos el cofactor de la timidilato sintetasa.
Sin FH4 la timidilato sintesasa no puede actuar. Podemos decir que el metotrexato inhibe indirectamente a
la timidilato sintetasa.
Lo que ocurre con el metotrexato, es que produce una excesiva mielosupresión, es decir, una supresión de
la actividad de las células hematopoyéticas de la médula ósea. Estos efectos pueden inhibirse
administrando directamente ácido folínico (esto se llama “fenómeno de rescate por leucovorina” –que
viene a ser ácido folínico, y es útil para recuperar células que se han intoxicado por metotrexato).

4. ANTIBIÓTICOS. ACTINOMICINA D: actúa bloqueando la RNA-polimerasa dependiente de DNA.

5. INHIBIDORES DE LAS TOPOISOMERASAS.

Las topoisomerasas regulan en grado de superenrrollamiento del DNA.
- Topoisomerasas de tipo I: cortan y empalman.
- Topoisomerasas de tipo II: cortan las dos hebras y luego religan. Un doble corte en el DNA puede
ser muy grave, y si no llega a empalmarse, la célula puede morir.

a) Fármacos inhibidores de la topoisomerasa I. TOPOTECÁN, IRINOTECÁN, CAMPOTECINA.

b) Fármacos inhibidores de la topoisomerasa II. ADRIAMICINA (DOXORUBICINA), DAUNOMICINA

(DAUNORUBICINA), EPIRUBICINA, IDARUBICINA.
  Rubicina: de intenso color rojo porque tienen muchas quinonas. Tiene mucho oxígeno muy
reactivas a la larga producen cardiotoxicidad. La doxorubicina es el estándar de los
antineoplásicos.

6. TUBULINA DE LOS MICROTÚBULOS COMO DIANA.

Estos fármacos actúan inhibiendo la formación de MT en el huso mitótico, dando como resultado la
interrupción de la división celular en la metafase. Por tanto, los fármacos actuarán en FASE M.
 ALCALOIDES DE LA VINCA: VIMBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA. Actúan como factores
desestabilizadores de la formación de MT.
 TAXANOS: PACLITAXEL, DOCETAXEL. Actúan como factores estabilizadores en la formación de MT.
El taxol se introduce en el interior del túbulo y lo estabiliza, por lo que las células quedan estáticas
en metafase.
Ejemplos de regímenes de poliquimioterapia antineoplásica.
Existen regímenes de combinación y estos se usan de manera regional dependiendo del tipo de neoplasia.
Existe un gran factor económico a la hora de combinar o no fármacos, y por lo general las asociaciones son
muy costosas. El objetivo es evitar que se solapen las toxicidades. Ejemplo: MOPP (tratamiento de
enfermedad de Hodgkin):
 MECLORETAMINA: agente alquilante que produce mielosupresión, asociado con vincristina.
 VINCRISTINA (ONCOVIN®): no produce mielosupresión, a diferencia de la vinblastina.
 PROCARBAZINA.
 PREDNISONA.

7. INHIBIDORES DE LAS KINASAS: TERAPIAS DIRIGIDAS.

a) IMATINIB (GLIVEC®), NILOTINIB, DASATINIB.

El cromosoma Ph (Philadelphia), también llamado translocación Ph, es una anormalidad genética asociada
a la leucemia mieloide crónica (LMC). Dicho cromosoma está en los glóbulos blancos de estos enfermos. El
defecto genético del cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno conocido como translocación. Partes
de dos cromosomas, el 9 y el 22 (translocación 9-22), intercambian sus posiciones. El resultado es que parte
del gen de región de fractura (Bcr, Breakpoint Cluster Region) del cromosoma 22 se fusiona con parte del
gen Abl del cromosoma 9. El gen ABL toma su nombre de “Abelson”, el nombre de un virus causante de
leucemias precursor de una proteína similar a la que produce este gen. El resultado de esta translocación es
la producción de una proteína de peso p210. Se trata de una enzima tirosina-quinasa. La actividad tirosina-
quinasa de p210 Bcr-Abl no está regulada y el crecimiento se hace incontrolable.
IMATINIB es un fármaco selectivo y dirigido contra esta enzima formada. Es un inhibidor competitivo con
ATP de Bcr-Abl. Se dio el problema de que en poco tiempo se creaban resistencias, pero se solucionaba
variando un poco la molécula del fármaco para que fuera afín a la enzima resistente.
Además, se vio que este fármaco presentaba un beneficio añadido: tiene actividad en tumores del estroma
gastrointestinal (GIST). La presencia de mutaciones lleva a “ganancia de funciones” en:
- El receptor c-kit, cuyo ligando es SCF (stem cell factor), o
- El receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas α (PDGFRA).
Actividad tirosina-kinasa permanente por fosforilación constitutiva -> crecimiento celular incontrolado. La
respuesta de los GIST al imatinib varía con el genotipo primario.
b) GEFITINIB.
Bloqueo de la señalización por receptores de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) mediante moléculas pequeñas. Se emplea para el tratamiento de carcinoma de pulmón no
microcítico (NSCLC).
c) VEMURAFENIB.
Se emplea en el tratamiento del melanoma metastásico. Es un compuesto inhibidor de la enzima quinasa
codificada por una mutación del gen BRAF en V600E, una mutación característica en esta enfermedad. La
inhibición que se produce interfiere con los procesos bioquímicos que regulan la proliferación celular,
diferenciación celular, regulación de la transcripción y el desarrollo.

8. ANTICUERPOS MONOCLONALES EMPLEADOS FRENTE A TUMORES.

TRASTUZUMAB inhibe al receptor de crecimiento epidérmico. Se trata de ver si el tumor sobreexpresa el

receptor HER-2 y, si es así, administrar este fármaco. Es por tanto medicina individualizada.

9. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES.

Con la inmunosupresión se evita el rechazo a los trasplantes.

CICLOSPORINA.
Una de las moléculas más usadas es la ciclosporina, que se obtiene de la fermentación de los hongos. Actúa
inhibiendo a la calcineurina de los linfocitos T citotóxicos exclusivamente, pues se trata de una
inmunosupresión muy selectiva.
La calcineurina es una enzima dependiente
del calcio y también es una proteína
fosfatasa estimulada por la calmodulina. Es
responsable de la activación de la
transcripción de la IL-2, proteína a su vez
responsable de la estimulación del
crecimiento y diferenciación de linfocitos T.
La calcineurina desfosforila el componente
citoplásmico del factor nuclear del linfocito
T activado (NFATc); NFATc desfosforilado va
al núcleo para unirse con el componente
nuclear (NFATn), y así formar un dímero
que va a actuar como factor de
transcripción de los genes de IL-2.
Por tanto, al inhibirse la calcineurina no
habrá crecimiento ni diferenciación de linfocitos T, sino que se provocará una inmunosupresión y no habrá
reacción de rechazo.