MARCADORES FETALES DE

ANEUPLOIDÍA
Revisión Bibliográfica

05 DE MARZO DEL 2017

ALUMNO: HERIBERTO ANDRÉS VIDAL NÚÑEZ
DOCENTE: DR. LEONCIO FUENTES
 Índice

Introducción…………………………………………………………………………...…….2
Marcadores Ecográficos del Primer Trimestre……………………………………………...3
Marcadores Ecográficos del Segundo Trimestre……………………………………………5
Conducta ante los hallazgos…………………………………………………………………8
Conclusión y resumen………………………………………………………………..…….10
Bibliografía………………………………………………………………………………...11

1
 Introducción

Las aneuploidías se definen como una variación anormal del número de cromosomas,
asociadas a una mutación celular. Corresponden a las anormalidades genéticas más
comúnmente detectadas en el diagnóstico prenatal, siendo más frecuentes en el primer y
segundo trimestre 1. El término acuñado para la cantidad normal de cromosomas corresponde
a euploidía.
Actualmente, los mecanismos etiológicos conocidos de estas mutaciones se asocian a dos
principales eventos:
 Retraso de la meiosis de un cromosoma; resultando en la pérdida de un cromosoma
durante la anafase. Este evento puede llevar al desarrollo de nulisomías, es decir, una
mutación que se traduce en la ausencia de un par homólogo de cromosomas.
 Falta de disyunción meiótica en la primera o segunda división, resultando en
monosomías, presentándose un cromosoma solitario; o en trisomías, un trío de
cromosomas.
Dentro de las aneuploidías más comunes, cabe mencionar las asociadas a los cromosomas
21, 18, 13, X e Y 2. Si bien estas patologías pueden estudiarse en base a estudios genéticos,
sustentados en cariogramas, para observar los cambios numéricos y morfológicos del
cariotipo humano, las aneuploidías suelen asociarse a cambios morfológicos observables a
través de las técnicas ecográficas modernas. Existen diversos estudios que postulan que
pruebas serológicas para mutaciones genéticas, asociadas a un estudio ecográfico, presentan
mejores resultados en el diagnóstico de las diferentes aneuploidías y malformaciones. Estas
pruebas corresponden a la medición en la sangre materna de Proteína A Plasmática Asociada
al Embarazo (PAPP-A), la cual debe estar sobre 0,4 múltiplos de la mediana (MoM) y la
medición en sangre materna de cadena beta de Gonadotrofina Coriónica humana libre (ßhCG
libre), que debe ser mayor a 0,4 MoM y menor a 2,5 MoM. Estas pruebas deben ser asociadas
a la edad de la madre (mayor riesgo sobre los 35 años), que, relacionándolas a la ecografía
abdominal de primer y segundo trimestre, pueden disminuir la tasa de falsos positivos y
aumentar la certeza de los diagnósticos. 3
De esta forma, existen diversos marcadores de ultrasonido que determinan el riesgo de
desarrollar diferentes aneuploidías, durante el primer y segundo trimestre del embarazo, de
manera que se destaca la utilidad de la técnica ecográfica como método de screening para las
mutaciones genéticas del feto. Sin embargo, el hallazgo no de marcadores de aneuploidías o
la ausencia de estos no actúa como un determinante de la existencia de la patología en el feto,
pero, de todas formas, es indicativo de un estudio anatómico exhaustivo.

2
 Marcadores Ecográficos del Primer Trimestre

Actualmente, se recomiendan cuatro ecografías de control durante el embarazo, con distintos

objetivos para cada etapa 4. En relación al diagnóstico de riesgo de aneuploidías y sus
respectivos marcadores durante el primer trimestre, se recomienda realizar un estudio
ecográfico alrededor de las 11 a 13 semanas con 6 días, llevando a cabo la medición de los
diversos parámetros que permiten verificar la biometría, asociando la edad gestacional,
malformaciones congénitas y los marcadores de riesgo de aneuploidías.
Algunos marcadores de elevada relevancia y que se desarrollarán a lo largo del informe,
corresponden al tamaño de la translucencia nucal (TN), presencia o ausencia del hueso nasal
(HN), flujo del ductus venoso (DV) y reflejo tricuspideo. Otros marcadores que se pueden
observar durante el primer trimestre, asociados principalmente a trisomías, es el crecimiento
fetal restringido, oligohidroamnios, algunos defectos cardíacos (como malformaciones del
canal atrioventricular, entre otros), malformaciones renales, hipoplasia pulmonar y
anormalidades de las extremidades. 5
Aumento de la Translucencia Nucal
Corresponde al marcador ecográfico más utilizado para evaluar el riesgo de trisomía del par
21. Se observa como el espacio en la parte posterior del cuello del feto, asociado al líquido
existente entre la musculatura nucal y la piel.
Para llevar a cabo la medición, se debe tomar una imagen sagital, con ampliación para
observar cabeza y tórax superior, durante las semanas 11 a 13 + 6 días, cuando el feto alcanza
una Longitud Cabeza Nalgas (LCN) de 45 a 84 mm, dando una ventana ecográfica en donde
el tamaño fetal permite la observación óptima de la anatomía y la investigación de diversas
malformaciones, asociado además a que la translucencia suele desaparecer posterior a la
semana 14 de gestación. 6
El espesor normal de la translucencia nucal corresponde a máximo 3 mm, valor que se debe
obtener al realizar 3 mediciones, tomando como definitiva la mayor de ellas. El riesgo de que
se presenten aneuploidías en el feto, es directamente proporcional al tamaño de la
translucencia nucal. 7

Figura 1. Se observa un feto de 11 semanas

con una translucencia nucal de 1,2 mm,
correspondiendo a un valor normal. A su vez,
se observa la presencia de Hueso Nasal (NB)
y el amnios separado del cuerpo fetal
(flechas). Obtenido de: Beryl R Benacerraf,
MD. Sonographic findings associated with
fetal aneuploidy. En: UpToDate, Post TW
(Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Acceso el
28 de Marzo del 2017).

3
Hueso Nasal
Al llevar a cabo un estudio ecográfico, suele observarse, a nivel de la cabeza del feto en un
corte sagital, una zona con mayor ecogenicidad en relación a la piel del puente nasal,
correspondiente al área de osificación del hueso nasal. Suele observarse mejor alrededor de
la semana 13 a 14. Se considera presente cuando existe esta mayor ecogenicidad, y se
considera ausente cuando no existe o se encuentra atenuada. La ausencia de esta estructura
ha sido documentada en diversos casos de trisomía del par 21, más frecuentemente que en
trisomías del par 18 o 13. Sin embargo, también puede no observarse el hueso nasal en fetos
euploides, debido a un retraso en la maduración, de manera que la asociación al riesgo de
presentar aneuploidías, se basará principalmente en la experiencia, técnica y marcadores
asociados, como por ejemplo, la translucencia nucal.

Figura 2. En la imagen izquierda, se observa la presencia del hueso nasal destacado por la mayor
ecogenicidad a nivel del puente nasal. En la imagen derecha, se observa la ausencia de esta
estructura. Obtenido de: Beryl R Benacerraf, MD. Sonographic findings associated with fetal
aneuploidy. En: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Acceso el 28 de Marzo
del 2017).

Flujo del Ducto Venoso o Ductus Venosus

El ductus venosus, también conocido como ducto venoso de
Arancio, corresponde a una estructura que nace desde la
Vena Umbilical y se une a la Vena Cava Inferior, llevando
la sangre oxigenada al atrio derecho, para luego pasar a
través del foramen oval y llegar al atrio izquierdo. Esta
estructura acelera el flujo sanguíneo a su paso.
El estudio de las características del flujo del ducto venoso
se lleva a cabo a través de ecografía Doppler, en donde se
puede observar la Onda de Velocidad de Flujo (OVF). La Figura 3. OVF normal del
anatomía normal de esta OVF refleja el ciclo cardíaco, en DV. Ruoti et al, 2008.

4
donde presenta un primer peak de máxima velocidad,
correlacionado con la sístole (S), un segundo peak de
menor velocidad relacionado con la diástole precoz o
llenado pasivo del ventrículo (D) y un valle,
correspondiente a la contracción atrial (a). 8
Tanto en fetos aneuploides y euploides, como en fetos con
defectos cardíacos, se han observado anomalías en las
curvas del flujo ductal. La principal característica
asociadas a aneuploidías corresponde a la ausencia o Figura 4. OVF con onda a
inversión de la onda a, obteniendo un variado porcentaje reversa del DV. Ruoti et al,
2008.
de resultados, estableciéndose como una medición difícil
y que actualmente no se encuentra adecuada por sí sola para ser utilizada en la clínica, razón
por la cual es aconsejable asociarla a otros marcadores. 9
Regurgitación Tricuspídea
El flujo tricuspídeo puede ser observado durante el primer trimestre, preferentemente entre
la semana 11 a 13, para evaluar la presencia de insuficiencia tricúspide, lo cual corresponde
a un marcador de riesgo de aneuploidía, asociada principalmente a trisomía 21, síndrome de
Turner, trisomía 18 y 13.
Otros marcadores del primer trimestre
Higroma Quístico: Corresponde a una masa submucosa, multiloculada, con una pared
delgada y rellena de líquido linfático, que suele ubicarse en la parte posterior del cuello y
tiene su origen en una displasia linfática o en la filtración de linfa de los vasos linfáticos. Es
difícil de observar ecográficamente, de manera de que se deben buscar los septos
característicos del quiste. En el primer trimestre se asocian a trisomías, mientras que en el
segundo trimestre se asocian a monosmía del cromosoma X.
Restricción del Crecimiento Fetal: Suele asociarse más con etiologías uteroplacentarias y
factores constitucionales, sin embargo, se ha detectado un 20% de aneuploidías asociadas a
fetos de pequeño tamaño. 10 La severidad de la restricción del crecimiento se asocia a la
severidad de la aneuploidía asociada, siendo más común relacionada a las trisomías durante
el primer trimestre, principalmente a las trisomías del par 18 y 13, más que del par 21.

Marcadores Ecográficos del Segundo Trimestre

Si bien en el segundo trimestre del embarazo, no es posible observar los mismos marcadores
que en el primer trimestre, o bien, algunos se pueden seguir observando, pero con menor
significancia (por ejemplo, la ausencia del hueso nasal), existen variados marcadores que se
pueden reconocer durante este período.

5
Es importante destacar que estos marcadores presentan una mayor sensibilidad en la
estimación del riesgo de desarrollo de aneuploidías, cuando se lleva a cabo una correlación
con los hallazgos observados en el primer trimestre. Se recomienda, además, realizar un
estudio de Alfa-Fetoproteína en el suero materno durante el segundo trimestre, cuando
existieron hallazgos de marcadores de aneuploidía en el primer trimestre, para evaluar el
riesgo de defectos del tubo neural. 11
Pliegue Nucal
Conforma el área entre el borde exterior del hueso occipital y el margen exterior de la piel,
que se observa en el plano axial. Suele asociarse principalmente a trisomía del par 21, es raro
observarlo en fetos euploides. No debiese superar los 6 mm de espesor. 12
Ventrículomegalia
El crecimiento exagerado de los ventrículos cerebrales también surge como un marcador
asociado a síndrome de Down, sin embargo, los fetos que presentan una leve
ventriculomegalia suelen no tener aneuploidías asociadas. De esta forma, el marcador se
asocia a mayor riesgo mientras mayor sea el grado de ventrículomegalia, la progresión que
presente durante la gestación (si se reduce o si aumenta) y la presencia de otras
anormalidades.
Para observar esta característica, se debe visualizar en el plano transventricular, y medir las
astas posteriores de los ventrículos laterales, medición que en rangos normales resulta ser
menor de 10 mm y se mantiene estable a lo largo de la gestación. 13
Quistes del Plexo Coroídeo
Corresponde a tejido neuroepitelial relleno con Líquido Cerebroespinal. Tienen un tamaño
menor a 1 cm. Suelen aparecer en el segundo trimestre y desaparecer en el tercero. Si llegasen
a persistir, suelen ser benignos y asintomáticos.
Ecográficamente se pueden distinguir por su pared bien definida, con contenido anecóico,
ubicados en los plexos coroídeos de los ventrículos laterales, uni o bilateralmente. Pueden
ser desde biseptados a multiloculados.
Se asocian principalmente a trisomía del par 18, sin embargo, también están presentes en
fetos con cariotipo normal, razón por la cual es un marcador que se debe asociar a otros
hallazgos. De esta manera, se recomienda la amniocentesis de estudio únicamente cuando
existen otros factores de riesgo asociados, por ejemplo, edad materna avanzada o pruebas
bioquímicas alteradas. No existe correlación entre el tamaño del quiste con la severidad de
la cromosomopatía.
En caso de que quiera evitarse un procedimiento invasivo, también se puede llevar a cabo un
estudio de DNA fetal en células libres cuando se presentan quistes en los plexos coroídeos
asilados (sin asociarse a otro marcador). Es destacable que en esta presentación, no se
relacionan con desarrollo de anormalidades a largo plazo.

6
Foco Hiperecogénico Intracardiaco
Corresponde a una anomalía que se puede estudiar en un corte
ecográfico de 4 cámaras. Este corte se realiza sólo cuando existe
sospecha de alguna alteración.
Una imagen normal de ecografía cardíaca fetal se asemeja a la
observada en la Figura 4, con dos atrios separados por el septum
primum, foramen oval y septum secundum; dos ventrículos de
paredes de similar espesor, separados por el septum interventricular,
Figura 4. Corte de 4
con un espesor similar a la pared ventricular; y las válvulas cámaras cardíacas.
atrioventriculares, con similar diámetro, siendo la tricúspide más Revista Progresos de
apical que la mitral. Estas estructuras conforman la denominada Obstetricia y
“Crux Cordis”, conformada por los septos atriales, Ginecología.
atrioventriculares e interventricular. 14
El criterio para identificar un foco hiperecogénico intracardiaco se basa en una ecogenicidad
equivalente al hueso, lo cual, cuando está presente, suele observarse en el ventrículo
izquierdo, aunque puede darse en presentación de múltiples focos.
Es más comúnmente asociado a trisomía del par 21 o del par 13, y se diferencia de la
calcificación miocárdica, la cual se relaciona con disfunción miocárdica. Existe un mayor
riesgo en relación a aneuploidías mientras se puedan identificar más focos ecogénicos
intracardiácos. Suelen ir desapareciendo a medida que se avanza en la edad gestacional, pero
son muy raros de aparición en el primer trimestre, de manera que se observan mejor durante
el segundo.
Intestino Hiperecogénico
El aumento de la ecogenicidad del intestino fetal puede verse en el primer trimestre, pero es
más común de encontrar durante el segundo. Suele asociarse a fetos con síndrome de Down,
sin embargo, también se presenta asociado a diversas patologías del feto, como por ejemplo,
fibrosis quística, sangrado intraamniótico y obstrucción gastrointestinal, entre otros. En
relación a esto, se espera que los recién nacidos que exhibieron este marcador durante la
gestación, se presenten con disminución de la motilidad intestinal y aumento de la absorción
de agua.
Pielectasia o Hidronefrosis Leve
Corresponde a un tamaño de la pelvis renal mayor o igual a 4 mm detectada ecográficamente.
Suele asociarse a síndrome de Down, sin embargo, cuando se encuentra en un feto sin ningún
otro marcador o alteración, se recomienda asociarlo con un estudio de DNA fetal en células
libres. La etiología más común de esta alteración es reflujo vesicoureteral, u obstrucción
ureteral.

7
Acortamiento de Huesos Largos
El acortamiento de fémur y húmero, principalmente, suelen asociarse a fetos con trisomía del
par 21. La medición se lleva a cabo comparando la longitud del hueso en cuestión, partido
por el diámetro biparieal (DBP), conformando el índice de tamaño observado-a-esperado. El
valor normal de los rangos del índice es variable para cada tipo de población, pero suele estar
definido por sobre 0,9, de manera que bajo este valor se asocia a riesgo de aneuploidías. 15
Otros Marcadores del Segundo Trimestre
Arteria Umbilical Única: Suele asociarse a aneuploidías cuando se presenta junto con otros
marcadores. De esta forma, no se recomienda llevar a cabo un estudio cromosomal cuando
se encuentra como marcador único. 16
Cráneo en fresa o Signo del Limón: Corresponde al occipucio aplanado sumado a los
huesos frontales puntiagudos. Cuando no se relaciona a alteraciones de la columna vertebral,
suele asociarse a tirisomía del par 18 y a displasia tanatofórica. 17
Holoprosencefalia: Relacionada principalmente a la trisomía del par 13, se caracteriza por
un ventrículo único, que puede estar o no rodeado por parénquima cerebral, además del
tálamo fusionado y otras alteraciones asociadas a la agenesia de estructuras cerebrales. 18
Micrognatia: Retracción mandibular, con poco desarrollo de esta estructura. Se asocia a
trisomía del par 18, pero también es común para muchas otras patologías fetales.
Arteria Subclavia Aberrante: Suele relacionarse a fetos con síndrome de Down, en donde
se presenta una arteria que nace distal a la Arteria Subclavia Izquierda, subiendo por posterior
del mediastino, alrededor del esófago y la tráquea.
Atresia Duodenal: Se presenta con el signo de doble burbuja en el abdomen del feto y suele
estar asociada con la trisomía del par 21 y polihidroamnios.
Anormalidades de extremidades: Principalmente asociadas a trisomía del par 21, se puede
observar clinodactilia, correspondiente a una curvatura de la falange media del quinto dedo
hacia lateral. Otras alteraciones que se asocian a esta cromosomopatía son el tamaño corto
de las orejas y el pie en sandalia, que corresponde a la separación del primer y segundo ortejo.

Conducta ante los hallazgos

Como se ha destacado a través de este documento, es conveniente realizar un estudio

completo de estos marcadores, asociando primer y segundo trimestre y las pruebas
bioquímicas asociadas. De todas formas, en algunos casos también será recomendable
realizar un cariograma fetal a través de la obtención de líquido amniótico (amniocentesis) o
a través de una biopsia de vellosidades coriónicas.

8
Otra forma de llevar a cabo un estudio genético fetal se relaciona a la técnica de ADN fetal
en células libres, que corresponde a una toma de muestra de sangre venosa de la madre,
evitando los métodos invasivos con riesgo de aborto espontáneo. Sin embargo, es un test de
screening secundario para trisomías 21, 18 y 13 que se utiliza en madres que presenten edad
mayor o igual a 35 años, marcadores ecográficos que presentan riesgo aumentado de
aneuploidías, pruebas bioquímicas anormales, antecedentes familiares de aneuploidía, o
antecedentes de un padre que presente translocación Robertsoniana (fusión cromosomal). 19
Continuar con el estudio del cariotipo está determinado por la “fuerza” o especificidad de los
marcadores y los riesgos dictados por estos en relación al desarrollo de una cromsoomopatía
fetal. En el caso de los marcadores “suaves”, que corresponden a aquellos que presentan una
significancia menor al encontrarse aislados y sin asociación a otro tipo de anomalías, no se
recomienda realizar pruebas invasivas, dado que ponen en riesgo la vida del feto y la madre,
superando el riesgo de presentar alguna cromosomopatía. Tales marcadores suaves o menos
específicos corresponden al aumento de la translucencia nucal, ausencia del hueso nasal,
intestino hiperecogénico, pielectasis, acortamiento de huesos largos, foco hiperecogénico
intracardíaco y quistes del plexo coroídeo. 20 Cuando se presentan marcadores con mayor
asociación a aneuploidías, tales como las alteraciones cardíacas o la holoprosencefalia, es
recomendable realizar un estudio genético del feto.
Sin embargo, lo más recomendado es calcular el riesgo estimado individual de cada paciente,
utilizando su edad, el marcador específico y la bioquímica estudiada. De esta forma, cada
marcador ecográfico presenta un cociente de probabilidad positivo, obtenido dividiendo la
prevalencia del marcador en fetos con cromosomopatía, por la prevalencia del mismo
marcador en fetos sin alteraciones. Así, se obtiene como resultado el porcentaje de riesgo que
aumenta el presentar una aneuploidía. Por otro lado, tienen un coeficiente de probabilidad
negativo, que corresponde a aquel que estima el riesgo de la aneuploidía cuando el marcador
está ausente en el feto. 21
En base a esto, se deben multiplicar los cocientes de probabilidad positivos por los negativos,
y esto a su vez compararlo con las pruebas bioquímicas y la edad de la madre, conformando
una estimación adecuada del riesgo, utilizando esto para basar las decisiones sobre si
continuar el estudio o no.
La detección de las cromosomopatías a través de los marcadores fetales presenta una utilidad
en relación a la toma de decisiones de los padres en relación a la terminación de la gestación,
en la posibilidad de una resolución de ciertas anormalidades morfológicas a través de cirugía
fetal, o en la preparación ante el pronóstico del feto. El pronóstico de las cromosomopatías
más frecuentes corresponde al siguiente:
 Trisomía 21 o Síndrome de Down: 1/800 embarazos, 40% de abortos espontáneos.
 Trisomía 18 o Síndrome de Edwards: 1/8.000 embarazos, 85% de muerte fetal durante
la gestación.
 Trisomía 13 o Síndrome de Patau: 1/20.000 nacimientos, 90% muere el primer mes.
 Monosomía X o Síndrome de Turner (45X0): 1/2.000 niñas vivas. El pronóstico a largo
plazo se presenta favorable.
9
 Conclusiones y Resumen

La utilidad de la ecografía durante la evaluación perinatal recae en que diversas

cromosomopatías y afecciones del cariotipo humano se traducen en diferentes anomalías
morfológicas observables a través de la imagenología. A pesar de esto, es recomendable
definir el riesgo de desarrollo de aneuploidías asociándolo a factores de riesgo de la madre,
como la edad, y a pruebas bioquímicas del suero sanguíneo materno (PAPP-A y ßhCG libre)
Dentro de los marcadores ecográficos, estos se dividen de acuerdo al trimestre en el cual se
pueden observar, siendo uno de los más útiles la translucencia nucal, que asociado al análisis
de los factores maternos asociados, funciona como un test de screening excelente para
trisomía 21. También es conveniente destacar que en el primer trimestre se pueden llevar
estudios de ecografía doppler con mejores resultados que el segundo trimestre.
Los marcadores tienen diferente especificidad y fuerza para determinar la conducta, siendo
más conveniente asociarlos para estimar el riesgo real del feto de presentar aneuploidía. Es
siempre más conveniente calcular el cociente de posibilidad para decidir si llevar a cabo o no
un estudio de cariotipo asociado a los marcadores observados, dado que las formas de
obtención de muestras para el estudio resultan peligrosas para la vida del feto.
Finalmente, es importante recalcar que si bien el trabajo realizado para detectar las
aneuploidías de forma prematura es bastante certero, las técnicas deben ser mejoradas y los
riesgos evaluados caso a caso. Se debe considerar que, de todas maneras, frente a las
cromosomopatías no existe mucha resolución, de manera que el estudio se basa en la
posibilidad de dar una orientación hacia las expectativas de los padres, quienes junto al
equipo médico, deben ser quienes decidan las conductas y precauciones a tomar para el parto
y la sobrevivencia del neonato.

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 Bibliografía

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