10/12/08

LA REPARACIÓN DE LESIONES MEDULARES CON CÉLULAS “NO MODIFICADAS”

DEL PROPIO INDIVIDUO ES VIABLE EN PRIMATES

ALMUDENA RAMÓN CUETO

UNIDAD DE REGENERACIÓN NEURAL

Instituto de Biomedicina de Valencia

Consejo Superior de Investigaciones Científicas

CICLO DE CONFERENCIAS DE LA CÁTEDRA FIVAN-UPV

Valencia 28 de abril de 2008

EL SISTEMA NERVIOSO ESTÁ ENCARGADO DEL CONTROL DE NUESTRO ORGANISMO

SISTEMA NERVIOSO SISTEMA NERVIOSO

CENTRAL PERIFÉRICO

Regeneración
Neural IBV
Unidad de

1
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LAS NEURONAS SON LAS CÉLULAS DEL SISTEMA NERVIOSO ENCARGADAS

DE TRANSMITIR INFORMACIÓN DE UNAS REGIONES A OTRAS

CUERPO CELULAR O SOMA

GLÍA

CILINDROEJE O AXÓN

Regeneración

Unidad de

Neural IBV
EL SISTEMA NERVIOSO SE COMPORTA COMO UN CIRCUITO ELÉCTRICO COMPLEJO
CUYA INTEGRIDAD ES NECESARIA PARA UN FUNCIONAMIENTO ADECUADO

Los
Lasimpulsos
neuronaseléctricos pueden
se comportan transmitirse
como cuando
“cables” que los axones
transmiten estáneléctricos
impulsos intactos

Cuando las neuronas se lesionan el paso de “corriente eléctrica” se interrumpe

Regeneración
Unidad de

Neural IBV

2
 10/12/08

CUANDO SE INTERRUMPEN LOS CIRCUITOS NERVIOSOS COMO CONSECUENCIA DE

UNA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA O DE UNA LESIÓN, SE PRODUCE UNA
PÉRDIDA DE LAS FUNCIONES MEDIADAS POR LAS NEURONAS AFECTADAS

Regeneración

Neural IBV
Unidad de
CUANDO SE PRODUCE UNA LESIÓN MEDULAR SE INTERRUMPEN LAS FIBRAS NERVIOSAS Y ESTO
OCASIONA UNA PÉRDIDA FUNCIONAL DEBAJO DEL NIVEL DE LA LESIÓN

Regeneración
Unidad de

Neural IBV

3
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AUNQUE EL CIRCUITO ELÉCTRICO ESTÉ INTERRUMPIDO, LAS NEURONAS DAÑADAS

PERMANECEN VIVAS

PARA REPARAR EL CIRCUITO BASTARÍA CON QUE LA NEURONA REGENERARA SU AXÓN

Regeneración

Unidad de

Neural IBV
LOS AXONES SON INCAPACES DE REGENERAR EN EL SNC DE MAMÍFEROS ADULTOS
Y POR TANTO DE RESTABLECER LA INTEGRIDAD HISTOLÓGICA DEL SISTEMA

Regeneración
Unidad de

Neural IBV

4
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BÚSQUEDA DE UNA TERAPIA EXPERIMENTAL PARA REPARAR LESIONES DE LA MÉDULA ESPINAL

QUE PUEDA, EN UN FUTURO, TENER APLICACIÓN EN PERSONAS

Roedores Aguda Crónica

Primates Aguda Crónica

no-humanos

Humanos Aguda Crónica

Tiempo

ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES PARA REPARAR LESIONES DEL SNC DE MAMÍFEROS

D. Santiago Ramón y Cajal Otros investigadores Regeneración

Neural IBV
Unidad de

Regeneración de axones del SNC a través Regeneración de axones del SNC a través de
de injertos de nervio periférico diferentes entornos permisivos

5
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La glía envolvente tiene capacidad reparadora en el bulbo olfatorio

Regeneración
Regeneración

Neural IBV
Unidad de
LOS TRASPLANTES DE GLÍA ENVOLVENTE OLFATORIA PERMITEN
LA REGENERACIÓN DE AXONES DE NERVIOS PERIFÉRICOS
DENTRO DE LA MÉDULA ESPINAL (experimento en el que NO se
lesionó la médula)
Ramón-Cueto and Nieto-Sampedro (Exp. Neurol. 127: 232-244, 1994)

Regeneración
Neural IBV
Unidad de

6
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Trasplantes de OEG en médulas espinales completamente seccionadas,

en la fase aguda de la lesión

Ramón-Cueto et al.
(Neuron 25: 425-435,
2000

2 inyecciones en el Cordón dorsal Regeneración

1 inyección en la comisura gris

Neural IBV
Unidad de
1 inyección en el cordón ventral

RECUPARACIÓN DE LA FUNCIÓN MOTORA Y SENSITIVA DE RATAS CON LESIÓN COMPLETA

DE LA MÉDULA ESPINAL MEDIANTE TRASPLANTE DE GLÍA ENVOLVENTE DEL BULBO OLFATORIO
Y REGENERACIÓN AXONAL EN SUS MÉDULAS ESPINALES

RATA PARAPLÉJICA TRASPLANTADA CON OEG RATA PARAPLÉJICA NO TRASPLANTADA

Grupo trasplantado: 9 ratas Grupo no trasplantado: 12 ratas Regeneración

Neural IBV
Unidad de

Ramón-Cueto et al. (2000) Neuron 25: 425-435

7
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REPARACIÓN DE LAS MÉDULAS ESPINALES DAÑADAS Y REGENERACIÓN DE AXONES LESIONADOS

MEDIANTE TRASPLANTE DE OEG EN LA FASE AGUDA DE LA LESIÓN

Regeneración de fibras nerviosas

Reparación de la lesión visible macroscópicamente

Ratas trasplantadas Ratas no trasplantadas

Regeneración
Neural IBV
Unidad de

Ramón-Cueto et al. (2000) Neuron 25: 425-435

LA COMBINACIÓN DEL TRASPLANTE DE GLÍA ENVOLVENTE OLFATORIA CON ENTRENAMIENTO

EN CINTA ANDADORA MEJORA EL MOVIMIENTO DE LAS PATAS DE RATAS PARAPLÉJICAS

BRAIN 131: 264-276 (2008)

Financiado por la Fundación Crhistopher Reeve

Regeneración

Hasta marzo de 2010 financiado por el National Institute of Health (NIH) de EEUU.
Neural IBV
Unidad de

8
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LA REHABILITACIÓN EN CINTA ANDADORA MEJORA LA CALIDAD DEL MOVIMIENTO EN

RATAS PARAPLÉJICAS TRASPLANTADAS CON OEG

En colaboración con el
laboratorio de Reggie
Edgerton, UCLA

Financiado por la
Fundación Crhistopher
Reeve

Desde marzo 2006

hasta marzo 2010,
financiado por NIH

Regeneration

IBV Neural

Laboratory
PUBLICADO EN: BRAIN 131: 264-276 (2008)

LOS MÚSCULOS DE LOS ANIMALES PARAPLÉJICOS TRASPLANTADOS CON

GLÍA ENVOLVENTE OLFATORIA EXPERIMENTAN RECUPERACIÓN
JOURNAL OF PHYSIOLOGY, ABRIL 2008

Regeneración
Neural IBV
Unidad de

9
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TRASPLANTES DE GLÍA ENVOLVENTE DEL BULBO OLFATORIO PARA REPARAR LAS LESIONES
DE LA MÉDULA ESPINAL DE MAMÍFEROS

Roedores Aguda Crónica

Primates Aguda Crónica

no-humanos

Humanos Aguda Crónica

Tiempo

Programa de Neurociencias Básicas y Aplicadas

Departamento de Anatomía y Embriología Humana

Instituto de Biomedicina de Valencia

Unidad de Regeneración Neural

10
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LOS TRASPLANTES DE GLÍA ENVOLVENTE OLFATORIA SON UNA BUENA ESTRATEGIA

REPARADORA DE LA MÉDULA ESPINAL LESIONADA TANTO EN SU FASE AGUDA COMO CRÓNICA

Roedores Aguda Crónica

Primates Aguda Crónica

no-humanos

Humanos Aguda Crónica

Tiempo

ACUERDO DE COLABORACIÓN ENTRE LA

CONSEJERÍA DE SANIDAD DE LA JUNTA DE CASTILLA Y

LEÓN Y EL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES

CIENTÍFICAS DESDE SEPTIEMBRE 2001

Para el desarrollo del proyecto de investigación:

AUTOTRASPLANTES DE GLÍA ENVOLVENTE OLFATORIA DE PRIMATES

EN LA TERAPÉUTICA DEL DAÑO ESPINAL AGUDO

ALMUDENA RAMÓN CUETO
UNIDAD DE REGENERACIÓN NEURAL

Instituto de Biomedicina de Valencia

Primera fase: de sept 2001 a dic 2004, UAM Segunda fase: desde nov 2004, CIPF, Valencia
CONVENIO JUNTA CyL-CSIC-UAM CONVENIO JUNTA CyL-CIPF-CSIC

11
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NATURE MEDICINE 13 (5): 561-566 (Mayo 2007)

¿ES EL BULBO OLFATORIO DE PRIMATES UNA FUENTE ÓPTIMA DE

CÉLULAS PARA UNA TERAPIA AUTÓLOGA, QUE ADEMÁS SEA SEGURA

PARA EL PACIENTE?

1. La extracción quirúrgica del bulbo no debe ocasionar daño adicional al paciente

2. La ausencia de un bulbo olfatorio no debe ocasionar secuelas adicionales

3. Un bulbo debe aportar suficientes células para trasplantar al propio individuo

4. Las células que se obtengan deben tener propiedades óptimas para terapia:

- Seguridad: no se hagan tumorales, ni muten, ni se transformen.

- No envejezcan rápido
- Que tengan propiedades regenerativas Regeneración
Neural IBV
Unidad de

12
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LOS BULBOS OLFATORIOS DE PRIMATES CONSTITUYEN UNA FUENTE ÓPTIMA

DE GLÍA ENVOLVENTE OLFATORIA PARA SU USO EN TERAPIA
LA TERAPIA AUTÓLOGA CON GLÍA ENVOLVENTE OLFATORIA ES POSIBLE EN PRIMATES
NO ES NECESARIA LA MANIPULACIÓN GENÉTICA DE LA OEG PARA SU USO EN TERAPIA
GLIA 56: 539-551 (2008)

Regeneración

Neural IBV
Unidad de
1.  HEMOS DISEÑADO UN PROTOCOLO QUIRÚRGICO PARA LA EXTRACCIÓN DE
UN BULBO OLFATORIO EN PRIMATES QUE ES INÓCUO

2.  EN PRIMATES, LA AUSENCIA DE UN BULBO OLFATORIO NO PROVOCA SECUELAS

NI EN LOS PERIODOS INICIALES, NI TRAS PERIODOS LARGOS

Diez días tras eliminar el bulbo olfatorio izquierdo Tras dos años tampoco aparecen secuelas

M1

Regeneración
Neural IBV
Unidad de

13
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Tras 10 días pueden obtenerse 1,5-2 millones de células

3.DE UN SOLO BULBO OLFATORIO SE OBTIENEN

CÉLULAS SUFICIENTES PARA REALIZAR TRASPLANTES

AUTÓLOGOS Y HETERÓLOGOS

4. LAS CÉLULAS TIENEN PROPIEDADES ÓPTIMAS PARA

TERAPIA:

- No se transforman ni forman tumores

Tras 2,5 meses pueden obtenerse 20.000 millones de células
- Tienen una vida larga (no envejecen)

- Tienen propiedades reparadoras E

5. LAS CÉLULAS CONSERVAN SUS PROPIEDADES TRAS

CONGELACIÓN/DESCONGELACIÓN POR LO QUE SE

PUEDEN CREAR BANCOS DE ESTAS CÉLULAS.

Regeneración
69 días

Unidad de

Neural IBV
PROTOLOCOLOS DISEÑADOS EN LOS ANIMALES PARAPLÉJICOS
SON COMPATIBLES CON LOS QUE SE UTILIZAN EN CLÍNICA HUMANA
JOURNAL OF NEUROTRAUMA 23: 521-536 (2006)

Regeneración
Neural IBV
Unidad de

14
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6. SE HA DESARROLLADO LA METODOLOGÍA QUIRÚRGICA

COMPATIBLE CON LA HUMANA, PARA LA REALIZACIÓN
DE TRASPLANTES MEDIANTE TÉCNICAS QUE NO OCASIONEN
DAÑO ADICIONAL (MICROCIRUGÍA ESTEREOTÁXICA)

7. SE HAN ADAPTADO LOS PROTOCOLOS QUIRÚRGICOS, MÉDICOS

Y DE CUIDADO DE PACIENTES CON LESIÓN MEDULAR, QUE SE
USAN EN LOS HOSPITALES, A LOS ANIMALES PARAPLÉJICOS
(PRIMERO EN ROEDORES Y LOS MISMOS A PRIMATES).

8. TODA LA EXPERIMENTACIÓN DESARROLLADA EN ANIMALES

SE HA REALIZADO UTILIZANDO TÉCNICAS Y METODOLOGÍA
COMPATIBLE CON LA UTILIZADA EN HUMANOS, LO QUE
FAVORECE UN TRASLADO A LA CLÍNICA CON MÁS GARANTÍAS.

Regeneración

Unidad de

Neural IBV
Desarrollo de la segunda fase del proyecto de investigación:

AUTOTRASPLANTES DE GLÍA ENVOLVENTE OLFATORIA DE PRIMATES

EN LA TERAPÉUTICA DEL DAÑO ESPINAL AGUDO

ALMUDENA RAMÓN CUETO
UNIDAD DE REGENERACIÓN NEURAL

Instituto de Biomedicina de Valencia

PROGRAMA DE MEDICINA CONVENIO ENTRE LA JUNTA DE CASTILLA

REGENERATIVA DE LA Y LEÓN, EL CSIC Y EL CENTRO DE
COMUNIDAD VALENCIANA INVESTIGACIÓN PRÍNCIPE FELIPE
Desde marzo de 2005 hasta Desde nov 2004, CIPF, Valencia
diciembre de 2008

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EN JULIO DE 2004 RUBÉN MORENO Y ALMUDENA RAMÓN FIRMAN UN ACUERDO PARA

DESARROLLAR LA SEGUNDA FASE DE 36 MESES EN EL CENTRO PRÍNCIPE FELIPE

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 10/12/08

LA RECUPERACIÓN FUNCIONAL DE PRIMATES PARAPLÉJICOS ES POSIBLE MEDIANTE

EL TRASPLANTE AUTÓLOGO DE GLÍA ENVOLVENTE DEL BULBO OLFATORIO

VEINTITRÉS CIENTÍFICOS EUROPEOS Y ESTADOUNIDENSES, EXPERTOS EN LESIONES

MEDULARES, MUESTRAN SU INDIGNACIÓN POR EL TRATO RECIBIDO POR A RAMÓN EN EL CIPF

Please, find enclosed a letter in support of Dr.

Almudena Ramón-Cueto from Valencia. The
undersigned, a group of international
neuroscientists working in the field of spinal
cord repair were meeting at a neuroscience
conference in Duesseldorf, Germany, last
week while they became aware of the
scandalous treatment of one of their highly
respected colleagues, Dr. Ramón-Cueto, at the
Principe Felipe Research Centre in Valencia.
Obviously the way our colleague was treated
made it impossible for her to continue her
promising work with monkeys to develop a
therapy to treat spinal cord injury. The group
of scientists from Europe and the United
States, who is shocked about the fact that
Dr. Ramón-Cueto´s successful work has been
stopped, will continue to observe how the
authorities in Spain take action in this
research scandal and will inform the public in
Europe and the US.

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 10/12/08

CAMPAÑA INTERNACIONAL PARA LA CURA

DE LAS LESIONAES DE LA MÉDULA ESPINAL

ICCP 2007

DIRECTRICES PARA LA REALIZACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS

www.icord.org/iccp.html

Regeneración

Neural IBV
ICCP 2007 www.icord.org/iccp.html Unidad de

1)  ICORD, University of British Columbia, Vancouver, Canadá

2)  Cambridge University Centre for Brain Repair, Reino Unido
3)  Center for Neural Repair, University of California, san Diego, EEUU
4)  Craig Hospital, Englewood, EEUU
5)  Jefferson Medical College, Filadelfia, EEUU
6)  Department of Movement and Balance, Imperial College, Londres, Reino Unido
7)  University of Toronto, Canadá
8)  The Miami Project to Curre Paralysis, School of Medicine, Florida, EEUU
9)  National Institutes of Health, Bethesda MD, EEUU
10)  Queensland Brain Institute, Australia
11)  Acorda Therapeutics, Nueva York, EEUU
12)  Spinal Cord Injury Centre, Zurich, Suiza
13)  University of California Los Angeles (UCLA), EEUU
14)  Baylor College of Medicine, Texas, EEUU
15)  Midlands Centre for Spinal Cord Injury, Reino Unido
16)  Kelo University, School of Medicine, Tokyo, Japón
17)  Institut des Neurosciences, INSERM, Paris, Francia Regeneración
Neural IBV
Unidad de

18)  Research Ethics Program, University of California, EEUU

19)  Institute for One World Health, San Francisco, California, EEUU

18
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ICCP 2007 www.icord.org/iccp.html

ORGANIZACIONES MIEMBROS DE ICCP

1)  Crhistopher and Dana Reeve Foundation, EEUU

2)  Intirut pour la Recherche sur la Moëlle épinière, Francia
3)  International Spinal Research Trust, Reino Unido
4)  Foundacione Internationale pour la Recherche en Paraplégie, Suiza
5)  Japan Spinal cord Foundation, Japón
6)  Miami Project to Cure Paralysis, EEUU
7)  Neil Sachse Foundation, Australia
8)  Paralyzed Veterans of America, EEUU
9)  Rick Hansen Foundation, Canadá
10)  Wings for Life, Austria Regeneración

Neural IBV
Unidad de
CONDICIONES QUE SE DEBEN DAR PARA LA REALIZACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS
ICCP 2007 www.icord.org/iccp.html
Las directrices generales han sido ratificadas por la mayoría de los países
1)  Se deben realizar estudios sólidos en modelos animales con resultados positivos.
Estos resultados deben de estar publicados en revistas científicas internacionales
para así ser validados por científicos expertos.
2)  Los resultados positivos deben de ser reproducidos y corroborados por otros
grupos de científicos de forma independiente:
- En el mismo tipo de lesión medular (mismo modelo).
- En otros tipos de lesión medular (otro modelo de lesión)
Esta validación deben de estar publicados en revistas científicas internacionales
De esta forma se demuestra la solidez del hallazgo
3)  El tratamiento no debe de ocasionar efectos secundarios ni secuelas para así
garantizar la seguridad de la terapia
4)  Usar distintas especies para demostrar la naturaleza fundamental del objetivo y
de la terapia y evaluar su seguridad
5) Usar procedimientos para aplicar la terapia compatible con los usados en humanos

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EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN, ROEDORES Y PRIMATES, HEMOS DEMOSTRADO QUE EL

TRASPLANTE AUTÓLOGO DE OEG PERMITE REPARAR LESIONES MEDULARES
Y QUE CONSTITUYE UNA TERAPIA SEGURA

Roedores Aguda Crónica

Primates Aguda Crónica

no-humanos

Humanos Aguda Crónica

Tiempo

HAY 41 ARTÍCULOS CIENTÍFICOS PUBLICADOS POR INVESTIGADORES DE VARIOS PAISES QUE

AVALAN LA EFICACIA REPARADORA DE LAS LESIONES MEDULARES DE LA GLÍA ENVOLVENTE
FRANSSEN ET AL. BRAIN RESEARCH REVIEWS 56: 236-258 (2007)

Regeneración
Neural IBV
Unidad de

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HAY 41 ARTÍCULOS CIENTÍFICOS PUBLICADOS POR INVESTIGADORES DE VARIOS PAISES QUE

AVALAN LA EFICACIA REPARADORA DE LAS LESIONES MEDULARES DE LA GLÍA ENVOLVENTE
FRANSSEN ET AL. BRAIN RESEARCH REVIEWS 56: 236-258 (2007)

Regeneración

Neural IBV
Unidad de

HAY 41 ARTÍCULOS CIENTÍFICOS

PUBLICADOS POR
INVESTIGADORES DE VARIOS
PAISES QUE
AVALAN LA EFICACIA
REPARADORA DE LAS LESIONES
MEDULARES DE LA GLÍA
ENVOLVENTE
BRAIN RESEARCH REVIEWS 56:
236-258 (2007)

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Neural IBV
Unidad de

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CONCLUSIONES
LA TERAPIA AUTÓLOGA CON GLÍA ENVOLVENTE OLFATORIA PROCEDENTE
DEL BULBO OLFATORIO, PARA REPARAR LESIONES MEDULARES, CUMPLE
LAS DIRECTRICES GENERALES PARA LA REALIZACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS
DICTADA POR LA COMUNIDAD CIENTÍFICA Y MÉDICA INTERNACIONAL
Y RATIFICADA POR LA MAYORÍA DE LOS PAÍSES.

EN ESPAÑA, ÉSTA ES ACTUALMENTE LA ÚNICA TERAPIA EXPERIMENTAL PARA

REPARAR LESIONES DE LA MÉDULA ESPINAL QUE CUMPLE ESTAS DIRECTRICES.

Regeneración

Neural IBV
Unidad de

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