Actualización en Biología y Tratamiento

del TDAH en Preescolares, niños y

adolescentes Dr. César Soutullo Esperón
Director, Unidad de Psiquiatría Infantil y Adolescente
Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica
Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra

CUN-Madrid 2017- CUN-Pamplona 1962-

V SIMPOSIO DE ACTUALIZACIÓN TDAH: ESTADO ACTUAL

Y PERSPECTIVAS FUTURAS. 10-11 Marzo 2017, Barcelona
 Agradecimientos
Felicidades por 20 años de sueños cumplidos
Isabel Rubió Badía, Presidenta
Beatriz Mena, Directora
Berta Romero, Laila Salat,
Carmen Ramírez, María Cáceres, Pilar Garrido

ADANA Fundació
 Barcelona, 1855 tras derribar murallas
1865 Fidgety Philip, Der Struwwelpeter

1860 1ª Piedra
del Ensanche

5
 Agenda
Actualización en Biología y Tratamiento del TDAH en Preescolares, niños y adolescentes
ADANA 1997-2017

 Biología TDAH
– Neuropsicología e Imagen Cerebral
 Tratamiento del TDAH. Nuevos agentes, nuevos datos
– Prescolares
– Niños
– Adolescentes

6
 Sistema Atencional: Procesamiento cognitivo
Corteza Parietal Post. Corteza Prefrontal
Acción no rutinaria, Estím entrantes Focaliza, Aten Div, At Mant
Dorsolateral
Eje Antero-Posterior atención TDAH (I)

Inferior
Comportamiento
N. Accumbens
Inhibe inadecuado
TDAH (H/I)
TND

Ventromedial
Emoción
Humor

Adaptado de Arnsten & Rubia, JAACAP Abril 2012

 Modelo Neuropsicológico del TDAH
Fronto-Temporal Inatención
(F. Ejecutiva)
Atención
Ganglios Basales
Adaptado de Arnsten & Rubia, Hiperactividad
JAACAP Abril 2012
Timing Reward/ Impulsividad
TND. Desinhib.
Cerebelo Procesamiento Inhibición
Temporal Menor activación
Inatención Aversión a la ESTRIADO con
espera Recompensa

Regulación Activación AMÍGDALA e ÍNSULA

Emocional con Retraso / Espera
10
Sonuga-Barke, 2013 Neurosci Biobehav Rev. Nov;27(7):593-604. AMÍGDALA = Miedo
The dual pathway model of AD/HD: an elaboration of neuro-developmental characteristics. ÍNSULA = Asco
 Modelo Barkley: Fenotipo Extendido
TDAH = Trastorno por Déficit de las Funciones Ejecutivas (EFDD)

Fronto Estriatal: Qué. Memoria de Trabajo, Función Ejecutiva,

Frío. Cold EF (Rubia)

Fronto-Cerebeloso: Cuándo. Ceguera del tiempo (inatención)

Fronto-Límbico: Cómo.
Lo que piensas controla lo que sientes.
Cómo te sientes controla lo que haces
Regulación emocional. Caliente. Hot EF (Rubia)

Además: DLPFC-Parieto-Temporal-Cingulo Ant.-Límbico.

Self-awareness, auto-monitorización / introspección
(Nigg, Sagvolden, Castellanos)

Barkley 2012
Genética y Ambiente en el TDAH
 Heredabilidad del TDAH en niños y adolescentes
Faraone & Mick. Psych Clin NA, 2010
Dopamina
Serotonina
Noradrenalina
Rev Neurol 2012

Susceptibilidad al TDAH
Persistancia en adulto
Comorbilidad
Respuesta y EAs Tto
14
CDH13 Cadherina
 Neurite outgrowth gene-protein network
Poelmans et al. Am. J Psychiatry 2011
Dyslexia Genes

ADHD Genes CNVs in ADHD

Gene Knockout studies Regulated by Stimulants
TDAH: Factores de Riesgo Pre- y Peri-Natales
Biederman, 2005, Curso Harvard

Odds Ratio TDAH vs. Control

Interacción Gen x Ambiente
Tóxicos
Desarrollo
Maltrato
 The Pharmacogenomics J (2016), 1–7

Mayor riesgo de NO RESPUESTA a MTF con genes

DRD3, DBH, TH + Fumar Pre-natal
No respuesta

31
Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes
F. Xavier Castellanos & Rosemary Tannock. Nature Rev Neuroscience 3, 617-628 (August 2002)

TDAH, Subgrupos TDAH + Humor / TDAH + Dislexia, T.

presentaciones TDAH + TND Ansiedad Lenguaje

Alteración Neuropsicológica
Aversión a la Disfunción Déficit en Arousal,
Activación
Espera Alteración inhibición Motriz Ejecutiva Alt. Memoria de Trabajo

Alteraciones Estructura y Función Cerebral

Factores Etiológicos GEN x Ambiente
 Imagen Cerebral en el TDAH

DTI: Fibras, conexiones

MRI: Estructural. Tamaño,

fMRI: Función.
volumen
Mide Flujo Sanguíneo

42
 ETIOLOGÍA del TDAH
Neuroanatomía – Volumen cerebral total
Controles > TDAH P< 0,003

1100
ml

1000
Varones control
Varones con TDAH
Mujeres control
Mujeres con TDAH

900
5 7 9 11 13 15 17 19 21
Edad (años)

Castellanos y cols. 2002

Desarrollo cerebral diferencia entre TDAH y
controles: Menor grosor cortical (7-13 años)

NIMH, USA, 2008

44
 Desarrollo Cerebral
Atención Cortex Prefrontal y Sist. Límbico

Recompensa

45
Espesor Cortical en TDAH y Controles

46

Shaw et al., Am J Psychiatry. 2011;168(2):143-151.

Desarrollo del Cerebelo y Resultado (Clinical Outcome) en TDAH

47

Mackie et al., Am J Psychiatry 2007;164:647-655.

 Cíngulo y Atención

Zona Cognitiva

Zona Afectiva
 49

Seidman et al., Biological Psychiatry 2006

Ventral Striatum contraction during development in
ADHD (8-18 yrs) (N=270 ADHD, 270 Controls)

Nucl. Accumbens

50

Shaw et al., 2014.: Mapping the development of the basal ganglia in children with ADHD. JAACAP. 2014 Jul;53(7)
Sistema de
Recompensa dACC
VmPFC
Estriado:
Caudado
GB: Putamen y GPálido

N Accumbens Haber SN, Knutson B. The reward

circuit: linking primate anatomy and
human imaging.
Neuropsychopharmacology.
2010;35(1):4–26.2010
Imagen Funcional y
Conectividad

53
INHIBICIÓN

Menor Función en
Circuitos Inhibitorios

54

Hartt, Rubia et al., 2013 JAMA Psychiatry

ATENCIÓN

Menor Función en
Circuitos Atencionales

55

Hartt, Rubia et al., 2013 JAMA Psychiatry

 Rubia et al., Biol Psychiatry 2014

Efecto de los estimulantes

en Función Cerebral en TDAH

Aumenta Fx: Giro Frontal inf Dcho,

Insula y Lóbulo Temporal Sup.

56

Aumenta Fx: Putamen Dcho y Cingulo Ant

Areas con MENOR función entre TDAH tomando placebo y controles

Areas con MENOR función entre TDAH tomando MPH y controles 60

Rubia et al., Neuropsychopharmacology 2011

 Diferencias en
Actividad Cerebral
fMRI.
TDAH vs Controles

Autoinstrucciones

Fronto-parietal
Menor Actividad

Mayor Actividad DMN

66

Cortese, Castellanos et al., 2012 AJP

Sonuga-Barke & Castellanos, 2007. Neurosci Biobehav Rev 31: 977-986
Conectividad Atípica en el Default Network en niños
con TDAH vs. Controles
Atypical Default Network Connectivity in Youth with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder

68

Fair et al, Biological Psychiatry Volume 68, Issue 12, 15 December 2010, Pages 1084–1091
Menor conectividad “de larga
distancia” en TDAH
‘Cingulate-precuneus interactions: A new locus dysfunction in adults with ADHD’

DISFUNCIÓN DEFAULT MODE NETWORK

•Precuneus-ACC (Circuito de Activación por defecto)
•Precuneus-VMPFC and PCC
20 adultos con ADHD
20 adultos controles

69

Castellanos et al., Biological Psychiatry, 2008

 Desactivación del DMN con Motivación y con
Metilfenidato en tarea cognitiva
DMN=Default Mode Network.
Sist de Activación por defecto

Liddle et al., 2011. J Child Psych & Psychol

Task-related default mode network modulation and inhibitory
control in ADHD: 72

effects of motivation and methylphenidate

After 16 yrs of Follow-up
Default Mode Network

Curso 14-16 Mar 2014 Gabrieli 2014

73
 Agenda
Actualización en Biología y Tratamiento del TDAH en Preescolares, niños y adolescentes
ADANA 1997-2017

 Biología TDAH
– Neuropsicología e Imagen Cerebral
 Tratamiento del TDAH. Nuevos agentes, nuevos datos
– Prescolares
– Niños
– Adolescentes

77
TDAH: El riesgo de no hacer nada
Fracaso
Escolar
Abuso de
sustancias

Trastorno
Negativista

Depresión

Accidentes

Muerte : (
0,19 P. Vasco
 Prevalencia de Tratamiento del TDAH en España
(% de niños entre 6 y 17 años sobre 5,4 Millones (INE)
6
IMS Health 2013
5
5

2 1,64 1,76
0,19 P. Vasco 1,35 1,5
1,17
0,97
1 0,72
0,43 0,56
0,21 0,31
0
Prevalencia 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
80
TDAH
 Farmacología TDAH: ESP 7 tipos Niños y Adolescentes

Estimulantes No Estimulantes
Dextro- Alfa-2
Metilfenidato ATX
Anfetamina

4 8 Jara Par
h h
12 h be che LDX d-Anf Sales Clonidina Guanfacina

83

Para mayor información sobre la indicación y duración del efecto, consultar la Ficha Técnica del producto
 Tamaño del Efecto de Medicaciones en
Medicina General y en Psiquiatría
0.2 BAJO 0.5 MEDIO 0.8 ALTO Alto

Medio

Bajo

Leucht et al. BJP 2012;200:97-106

 Efectividad y Eficacia en TDAH
Tasas de Respuesta %
100
n.s. 90
90
80 75
70
68 65
60 56
50
40
40 34
30
20
10
0
0
Medicación Psicoterapia Combinado Estimulantes MPH o Anf Atomoxetina Estim en Estim Atomox en
MTA MTA MTA resistentes Estim
resistentes
86

Swanson et al., 2001, MTA study

Tratamiento del TDAH en niños
Pre-escolares

Pediatrics 2011;128
2013
Tratamiento del TDAH en preescolares
Programas conductuales para padres (y niños)
 New Forest Training Program (Weeks , 1999; Sonuga-Barke, 2001)
– 8 sesiones individuales, 1h.

 Triple P: Positive Parenting Program (Sanders, 1998)

– 10 sesiones individuales, 1h,

 Incredible Years Training Program (Webster-Stratton 1982)

– 12 sesiones grupales, 2,5 hrs

 Entrenamiento en Funciones Ejecutivas (Halperin 2012)

– Sesiones para niños, grupales e individuales + en casa con los padres
 The incredible years:
programa de entrenamiento para padres
(Webster-Stratton)
Consecuencias:
Time-Out

IGNORAR:
Redirigir, Distraer

LÍMITES EFECTIVOS

ELOGIO
JUEGO 95
Tratamiento no Farmacológico.
Efecto sobre SÍNTOMAS CENTRALES TDAH 0.2 0.8
0.5

Dietético BAJO MEDIO ALTO

Dietas restrictivas / eliminación Tamaño del Efecto

Colorantes artificiales
Suplemento con Ácidos Grasos Libres
Psicológico
Entrenamiento Cognitivo
Neuro-feedback
Intervenciones Conductuales
Medicación
Estimulantes
No Estimulantes
 2014
2013

EUNETHYDIS ADHD Guidelines Group

http://www.eunethydiseagg.com/ 2015

Simonoff E I Sergeant J,
Banaschewski T I Brandeis D I Buitelaar J I Coghill D I Cortese S I Daley D
Danckaerts M I Dittmann RW I Döpfner M I Ferrín MT I Hollis C
Holtmann M I Konofal E I Lecendreux M I Rothemberger A I Santosh PJ
Sonuga-Barke E I Soutullo C I Steinhausen HC I Stringaris A
Taylor E I van der Oord S I Zuddas A
 102
Sonuga-Barke et al., Am J Psychiatry, March 2013
0.2
BAJO
0.5
MEDIO
0.8
ALTO
Diets
Restricive (-)
Articifial Food Color Exclusions (+)
Forest Plot
Media
estudio
95% IC

Media Total TE: 0,42 (0,1-,7)

Tamaño del
Efecto

103

Sonuga-Barke et al., Am J Psychiatry, March 2013

 Free Fatty Acids Omega-3 (+/-)

TE: 0,16 0.2

BAJO
0.5 MEDIO 0.8 ALTO
(0,01-0,31)

Sonuga-Barke et al., Am J Psychiatry, March 2013

 Cognitive Training (-)

Behavioral Interventions (-)

105
Sonuga-Barke et al., Am J Psychiatry, March 2013
Neurofeedback (-)

106
Sonuga-Barke et al., Am J Psychiatry, March 2013
Daley et al. JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF CHILD & ADOLESCENT PSYCHIATRY
VOLUME 53 NUMBER 8 AUGUST 2014

Improve parenting & decrease childhood conduct problems

 Intervenciones Conductuales
Mejora Negative Parenting. Crianza Negativa Mejora Problemas de Conducta

TE: 0,43
TE: 0,31

0.2 0.5 MEDIO 0.8 ALTO 108

BAJO
Daley et al. J AACAP, 2014; Vol53 (8) AUGUST 2014
Cortese et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2015;54(3):164–174
 Inattention (-)

Hyperactivity /
Impulsivity
symptoms
(-)

Cortese et al., JAACAP 2015;54(3):164–174

 NeuropsychologicaI (+/-):
Verbal & Visual Working Memory (+),
Attention, Inhibition
0,5 Academic measures (-):
Math, Reading
(-)
Cortese et al., JAACAP 2015;54(3):164–174

0,47
 Summary: Non-Pharmacological

Cortese et al., JAACAP 2015;54(3):164–174

Sonuga-Barke et al., Am J Psychiatry,

March 2013

Daley et al, JAACAP VOL 53 NUM

8 AUG 2014
Estimulantes
Meta-análisis de Respuesta Diferencial
a Estimulantes
Tasas de Respuesta (%) D-Anf: 69%, MTF: 57%
50
41
40

30 28

20 16 15
10

0
D-Anfetamina Metilfenidato Indistinto / No Respuesta
Ambos
117

Arnold E. J Attention disord 2000

Effect size of Stimulants vs. non-stimulants
Biederman & Faraone, 2005
www.thelancet.com Vol 366 July 16, 2005

118
 Eur CAP 2010
MTF
Estim

ES mayor para niños vs. adolescentes (0.89 vs. 0.64)

Profesores: 0.92 y MD: 0.96 > Padres: 0.73

TE (SMD): ANF 1.03 vs. MTF 0.77

D-ANFETAMINAS
ANF: NNT 2
MTF: NNT 2,6

Storebø et al.,
2015, BMJ : 119

TE: 0,77 MTF

No-estimulantes
Bloch et al., 2009 JAACAP 123

9 Estudios, N=477
ATX
25
DBRCTs
JAACAP 2014
IC 95%
 Total Síntomas TDAH: TE: 0,64 (0,56 – 0,71)
 Síntomas Inatención: TE: 0,59 (0,51 – 0,67)
 Sx Hiperact/Impulsiv TE: 0,67 (0,53 – 0,81)

 Sx TND TE: 0,33

 Med. Calidad de Vida (QoL) TE: 0,48 – 0,25
0.2 BAJO 0.5 MEDIO 0.8 ALTO
 NNT: 4 (Mejoría >40%)
Alfa-2

JAACAP 2014

12 studies (N = 2,276)

TE (SMD):
0.59
(0.74 - 0.45)

126
Coghill, Newcorn, Soutullo, Huss ESCAP 2015

128
Conclusiones. Biología y Tratamiento TDAH
Menor actividad Fronto Parietal y Atención Ventral
(Autoinstrucciones)
Mayor Activación Circuito de Activación por Defecto

129
 LDX
Tamaño del Efecto de MTF
Medicaciones en Alto
Medicina General y
en Psiquiatría ATX
GXR

0.2 BAJO 0.5 MEDIO 0.8 ALTO

Medio EntCog: Mem T
Bajo TCC Neg Parent
Colorantes

TCC Conducta

Bajo

Acidos Grasos
Leucht et al. BJP 2012;200:97-106