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Facult de Mdecine "Ibn El Jazzar" Sousse

Question de rsidanat

Question No32

CETOGENESE

Prof. Khalifa LIMEM


Obj ect if s 6ducat ion n el s

1. Desire Iorigine des Acetyl CoA

2. Dcrire le lieu et les voles de biosynthse des corps ctoniques

3. Indiquer le devenir des corps cetoniques dans les tissus extra hepatiques

4. Dcrire les mcanismes de la rgulation de la ctogense

5. Expliquer le phnomne de la ctose au cours du jeOne et en cas de


diabte sucr.
CETOGENESE

I. INTRODUCTION_

La ctogense est la formation par l'organisme de <<corps ctonique >>.


Le terme de <<corps conique >>dinit un groupe de 3 mabolites
normaux de l' organisme :

0
II
H3C--C-CH3

Dans les conditions physiologiques, les concentrations plasmatiques sont


Faibles < 0,25 mmol/I chez un sujet adulte jeun). II existe 3 fois plus
d' acide b-hydroxy butyrique que d' acide aceto-acetique. L'acetone
n' existe qu' I' tat de trace.

Les corps cetoniques sont solubles dans l'eau et diffusent facilement


travers la paroi des capillaires. L'acide b-hydroxybutyrique et I' acide
"Acto-actique sont des acides faibles, presque entirement ioniss au
pH physiologique. Une cetose ou accumulation des corps cetoniques
dans les liquides extracellulaire a pparait au cours d' un desequilibre entre
la production (ctogenese) de la ctonmie correspond davantage a une
activation ctogense qu' un ralentissement de la ctolyse.

II. MECANISME DE LA CETOGENESE_

Les corps ctoniques sont synthtiss essentiellement par le foie. La


ctogense extra hpatique ne joue qu' un r6le mineur : le rein produit
une petite quantit d' Actoactate qui est utilisee localement.
La formation des corps ctoniques dans l'organisme vivant a lieu dans la
matrice mitochondriale dans les cellules hpatiques. Les ractions de
cette biosynthse sont regroupes dans la figure (1).

Figure 1

1= Ctoacylthiolase (b-ee'tothiolase)( acetoacetyI-CoAsynthase)


2 `- HMG-CoA synthe'tase
3 - HMG Co A lyase

L'Acetoacetate et le b
hydroxybutyrate passent par la circulation
sanguine, du foie aux tissus cibles qui les convertissent en Actyl CoA
(fig.2).
Figure 2

1 la b-hydroxybutyrate deshydrogenase
2 la b-cetoacyltransferase { thiophorase) (enzyme absente du foie)
3 La 'b-cetothiolase

s ,C(btOfliq
DEVENIR DES CORPSCETONIQUES_

a) Utilisation directe comme source d'6nergie


Cons|deres pendant longtemps comme des produits de dechets
d'un metabolisme anormal, il est actuellement bien etabli que les
corps ctoniques sont des substrats nergtiques susceptibles de
remplacer dans certaines circonstances, mes autres, les autres
nutriments glucose et acides gras.

C'est un phenomene physiologique important qui fonctionne dans


cceur et dans le rein m6me en prsence du glucose.
L'Actoactyl CoA aux dpens du systeme Succinyl CoA/Succinate
( figure 2)

b) R6duction en acide b hYdroxYbutYrique


C'est un mecanisme de reduction de la fonction cetone en
fonction alcoolique par voie enzymatique. Le coenzyme donneur
d'hydrogene etant le NAD reduit. L'enzyme responsable est
mitochondriale.
Dans les tissus priphriques le b OH butyrate est roxyd en
Aco-Acate.

c) D6carboxYlation en Ac6tone
l'Acide Acto-actique est facilement dcarboxyl, en l'absence de
tout enzyme pour donner de I'ACETONE
Nanmoins, il existe une actoactate dcarboxylase pour catalyser
cette raction.

III. Origines de l'Ac6tYl CoA :

L'Acetyl CoA, substrat de base de la cetogenese, peut avoir plusieurs


origines :
1) D6gradation des acidesgras(A.G)_
La boxydation mitochondriale des A.G est la source principale des
molcules d'Actyl CoA au niveau hpatique.
Les A.G qui parviennent au foie sont essentiellement les produits
de l'hydrolyse des triglycerides du tissu adipeux.
Ce processus couvre la presque totalit des besoins nergtiques
hpatiques.
Chaque molecule d'acide palmitique engendre 8 Acetyl CoA dont
la principale destinee est de fournir l'energie sous forme de
liaisons riches en energie emmagasins dans I'ATP (cycle de
Krebs).
Les molcules d'Actyl CoA formes peuvent s'engager dans
d'autres voles mtaboliques dont l'importance varie en fonction
des conditions mtaboliques de l'hpatocyte : la ctogenese
constitue une de ces voles.

2) D6carboxylation du pyruvate_
La dcarboxylation oxydative du pyruvate par le complexe
pYruvate decarboxylase aboutit a la for mation d'Acet VI CoA.
Le pyruvate provient, soit du glucose par la vole glycotique, soit du
lactate, soit du mtabolisme des divers acides amins (alanine
notamment).

Dans le foie, la formation d'Actyl CoA a partir du pyruvate est


limitee car la pyruvate decarboxylase est inhibee par les quantites
importantes d'Actyl CoA et d'ATP provenant de la dgradation
des acides gras.

3) Leucine et Isoleucine et certains autres ac. Amin6S_

Le catabolisme de ces acides amins conduit a la formation


d'Actyl CoA.
Mais leur r6le reste ngltgeable dans la mesure 00 ces actdes
amtns ne sont pas uttltss a des fins nergttques dans le fote.

Iv. MECANISMES DE REGULATION DE IA CETOGENESE_


La rgulatton de la ctogense est parfattement coordonne avec les
autres metaboltsmes :

- Elle s'effectue prtnctpalement au ntveau du ttssu adtpeux et


du fote.
2 conditions dotvent 6tre rempltes pour qu'tl att ctogense

. Le foie doit disposer dune quantit suffisante de substrats


precutsears reprsents essentiellement par les A.G

. Le mabolisme intra hatique et sa rgulation doivent


permettre la formation des corps ctoniques.

Acides gas hbres, Sang.

1) Rl6gulation extra h6patique_

Le contr6le est exerc tntttalement dans le ttssu adtpeux.


Quand le ntveau des actdes gras(A.G) Itbre circulant augmente, on
asstste a une ctose.
Les facteurs rgulant la mobilisation des A.G libres partir du tissu
adipeux (TA) sont importants pour le contr6le de la ctogenese.

L'equilibre entre la biosynthese des triglycerides et leur hydrolyse,


au niveau du tissu adipeux, conditionne la quantit d'A.G
circulants. Cet quilibre dpend des conditions nutritionnelles et
hormonales.

Divers hormones stimulent la lipolyse (glucagon, catecholamines,


hormones thyrol"diennes, glucocorticol"des, hormones
somatotropes).
L'insuline joue un r6le dterminant, elle est le principal facteur
anti-ctognique en exerl;ant a la fois un effet antilipolytique
direct et un effet lipogenique.

Les corps cetoniques eux-m6mes peuvent freiner leur propre


synthese en stimulant la scrtion d'insuline en s'opposant la
libration des A.G par le tissu adipeux.

2) R6gulation h6patique_
Un contr6le s'exerce sur I'entree des A.G dans la voie oxydative et
le reste des A.G capturs et estrifis.

L'activit de la carnitine palmitoyl transfrase I (CPTI) rgule


l'entre des groupements AcyI.

L'activit de cette enzyme est faible dans le rgime normal ; quand


I'oxydation des A.G. est diminue ; et elle est leve lors du jeOne.
Le Malonyl CoA (produit I'etat nourri) se comporte comme
inhibiteur puissant de la CPTI. Dans ces conditions les AG subissent
une esterification pour donner des triglycerides qui seront
incorpors dans les VLDL(figure 3 et 4)
~ ,

Figure 3

Les A.G libres augmentent pendant le jeOne ; I' Actyl CoA


carboxylase est inhibe par l' Actyl CoA et la concentration de
Malonyl CoA diminue levant ainsi l' inhibiton de la CPTI et
permettant une plus grande quantit d' Actyl CoA d' 6tre b
oxyd. (figure 3)

Ces vnements sont renforcs lors du jeOne par la diminution du


rapport Insuline/Glucagon.

Le rsultat direct de cette diminution est une inhibition de I' Actyl


CoA carboxylase (qui produit le Malonyl CoA ) du foie par
phosphorylation, iI en rsuite indirectement une augmentation de
la lipolyse des tissus adipeux.
ATP ADP
\\\]

Figure 4

FFA = aci de Bras fib re


Par ailleurs, l'Actyl CoA form au cours de la b oxydation a le
choix entre 2 voles : I'oxydation dans le cycle de Krebs ou la
cetogenese.
Lorsque Jes A.G. libres augmentent ; une quantite
proportionnellement plus importante des A.G. est transforme en
corps ctoniques et une plus faible proportion est oxyd6e dans le
cycle de Krebs.

La cc togenese peut 6tre consideree comme un mecanisme qui


permet au foie d'oxyder des quantites d'AG sans gaspillage de la
dpense nergtique.

Autre hypothse : une diminution d'oxaloactate (CoA) au sein de


la mitochondrie pourrait affecter la capacite de cycle de Krebs a
mobiliser l'Actyl CoA. Cette chute peut se produire a la suite
d'une augmentation de rapport NADH/NAD+ (consommation par la
b oxydation) ceci affecterait l'equilibre entre Oxalo-Acetate (OA) et
malate entrainant une chute de I'OA.

Situation Bores un reoas.


Situation apr6s un jeun,

Par ailleurs, au cours d'un jeOlne prolong, le foie rpond par une
activation de la noglucogenese qui epuise l'Oxaloactate intra
mitochondrial, ce qui ralentit le cycle de Krebs, et favorise ainsi la
formation des corps cetoniques qui serviront comme carburants
pour le muscle cardiaque et le cortex rnal et conomise ainsi le
glucose. Dans l'tat nourri (en post prandial) il y a assez de glucose
qui arrive au niveau hpatique 00 il est stock sous forme de
glycogne, il stimule la glycolyse et le cycle de pentose phosphate.
La neoglucogenese est inhibee et le cycle de Krebs fonctionne
normalement (Oxalo-Actate est disponible). La biosynthese des
acides gras est activee et la b oxydation des acides gras est inhibe.
La production d'Actyl CoA est ainsi diminue et la ctogense
fonctionne au ralenti par manque d'Acetyl CoA disponible.
V. PHENOMENES DE LA CETOSE AU COURS DU JEUNE ET EN CAS DE_
DIABETE_

Au cours du diabete, le transport du glucose dans les cellules hpatiques,


musculaires et du tissu adipeux et tres rduit ; en dpit de l'abondance du
glucose dans le sang, ces cellules sont en tat de carence metabolique
(comme dans un etat de jeOne). En reponse cette carence, la
neoglucogenese, le catabolisme des acides gras et celui des proteines sont
actives. La stimulation de la neoglucogenese consomme la plus Brande
partie de l'oxalo-acetate cellulaire et la degradation des acides produit une
Brande quantit d'Acetyl CoA. Normalement 1'Acetyl CoA serait oxyd par la
voie du cycle de Krebs, mais la concentration de I'Oxalo-Acetate est
devenue trop faible et l'Acetyl CoA est utilise pour la synthese d'une Brande
quantite de corps cetonique.
L'halene des diabtique (type I essentiellement) a souvent une odeur
d'actone qui signale une forte concentration de corps cetoniques dans le
plasma sanguin.
L'insuline qui inhibe la lipase adipocytaire est la seule hormone anti-
lipolytique. La carence en insuline provoque donc un accroissement de la
lipolyse. Cet accroissement de la lipolyse entraine une liberation des acides
Bras libres, qui au niveau du foie sont oxyds en Acetyl-Coenzyme A. De
toutes les voles de reutilisation de I'Acetyl-Coenzyme A, la synthese des
corps ctoniques est la voie prfrentielle d'autant que la <<machinerie
enzymatique >> des hpatocytes est oriente vers 1'oxydation intra
mitochondriale ou a lieu la ctogenese. En particulier, l'acyl-carnitine-
transferase (ACT), enzyme qui permet la penetration intra mitochondriale
de l'Acyl-CoA forme dans le cytoplasme a partir des acides gras a longue
chaine, est active.
L'activit de cet enzyme depend du taux de Malonyl CoA, reflet de
l'orientation mtabolique du foie : dprim dans les situations anaboliques,
l'Acyl-carnitine-transfrase (ACT) est au contraire stimule dans les situations
cataboliques.
ROLEDESHORMONES DE <<CONTRE-REGUIATION >>_

Ces hormones jouent un r6le important et synergique dans I'acidoctose


diabtique. Mais, leur action lipolytique ne se manifeste que s'il existe une
carence absolue ou relative en insuline.

1. Le glucagon, principale hormone de la <<contre-regulation >>


determine 1'orientation mtabolique du foie.
C'est le rapport insuline/glucagon qui dtermine I'orientation
mtabolique de I'organisme vers un tat anabolique (I/G lev) ou au
contraire vers un tat catabolique (I/G bas). Dans I'acidoctose, le
rapport I/G est bas.

2. Le cortisol stimule la lipolyse. Son action hyperglycmiante s'explique


par I'augmentation des acides amins prcurseurs de la
neoglucogenese, I'induction des enzymes hpatiques de la
neoglucogenese et l'inhibition de I'utilisation peripherique du
glucose.

3. Les catecholamines ont une action hyperglycemiante et lipolytique


(effet b). El|es stimulant la cetogenese (effet ???) et elles inhibent la
scrtion d'insuline (effet ???). Les catecholamines interviendraient
particulirement dans certaines agressions aigues (infarctus,
traumatisme, choc, stress psychologique), causes dclenchantes du
coma acidocetosique.

4. Quant a I'hormone de croissance, son r6le semble secondaire.