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MÉTHODE D’IMPUTABILITÉ

FRANÇAISE

Cours Francophone Inter pays de


Pharmacovigilance

Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc


Dr. Benjelloun Rajae
METHODE FRANCAISE

La méthode officielle Française est d’utilisation


obligatoire en France

z Elaborée en 1978 par J. Dangoumou, J.C.


Evreux et J.Jouglard

z Réactualisée en 1985 par B. Bégaud, J.C.


Evreux; J. Jouglard et Lagier
PRINCIPES DE LA METHODE

Envisage séparément :

z L ’imputabilité intrinsèque

z L ’imputabilité extrinsèque
L’IMPUTABILITE INTRINSEQUE

A partir des données de l’observation du patient


o Établit la relation de cause à effet entre chaque
médicament pris par un malade donné et la
survenue d’un événement clinique ou para clinique
déterminé
o Doit être établie de manière indépendante pour
chaque médicament pris par le malade avant la
survenue de l’événement
o n’est pas influencée par le degré d’imputabilité des
médicaments associés
L ’IMPUTABILITE INTRINSEQUE

Repose sur sept critères répartis en deux


groupes:

z critères chronologiques (3)

z critères sémiologiques (4)


LES CRITERES CHRONOLOGIQUES
(C)

1. Délai de survenue Evénement Indésirable par


rapport à la prise du médicament

2. Evolution de l’événement indésirable après


arrêt du médicament

3. Ré administration du médicament
DÉLAI DE SURVENUE DE
L’ÉVÉNEMENT (scores)

z Très suggestif: ex: choc anaphylactique après


quelques minutes
z Incompatible: délai insuffisant pour que l’événement
apparaisse ; événement apparu avant prise médicament
z Compatible: autres cas
LES CRITERES
CHRONOLOGIQUES (C)
DELAI DE SURVENUE

Très suggestif Compatible Incompatible

Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)

EVOLUTION
- Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0
- Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0
- Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0
ÉVOLUTION DE L’ÉVÉNEMENT APRÈS
L’ARRÊT DU MÉDICAMENT
(DÉCHALLENGE)

Evolution Suggestive

Evolution Non concluante

Evolution Non suggestive


Evolution Suggestive

Régression de l ’événement à l’arrêt du médicament


Evolution Non concluante

z lorsqu'il n'est pas établi de relation entre la régression


de l'événement et l'arrêt du traitement (régression
retardée par rapport à l’arrêt)
z ou provoquée par un traitement symptomatique non
spécifique réputé efficace sur ces troubles,
z ou évolution inconnue,
z ou recul insuffisant
z ou lésions de type irréversible
z ou médicament non arrêté
z Ou Survenue d’un décès
Evolution Non suggestive

allant à l’encontre du rôle du médicament

z absence de régression d ’un événement de


type réversible (cytolyse hépatique ne régresse pas
après un délai de 30 jours )

z ou régression complète malgré la poursuite


du médicament
LES CRITERES CHRONOLOGIQUES
(C)
DELAI DE SURVENUE

Très suggestif Compatible Incompatible

Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)

EVOLUTION
- Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0
- Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0
- Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0
INFLUENCE D’UNE ÉVENTUELLE
RÉEXPOSITION AU MÉDICAMENT
(RECHALLENGE)

z R+ : réadministration positive, l ’événement récidive,

z R0 : réadministration non faite ou non évaluable

z R- : réadministration négative, l ’événement ne récidive pas


LES CRITERES CHRONOLOGIQUES
(C)

DELAI DE SURVENUE

Très suggestif Compatible Incompatible

Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)

EVOLUTION
- Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0
- Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0
- Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0
LES CRITERES CHRONOLOGIQUES
(C)

DELAI DE SURVENUE

Très suggestif Compatible Incompatible

Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)

EVOLUTION
- Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0
- Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0
- Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0

C3 : Chronologie vraisemblable
C2 : Chronologie plausible
C1 : Chronologie douteuse
C0 : Chronologie incompatible
CRITERES SEMIOLOGIQUES (S)

1. Existence ou non d’une explication pharmacologique


(mécanisme d ’action)
2. Autres explications possibles (diagnostics différentiels)
3. Existence d’examen de laboratoire ou d’explorations
spécifiques prouvant la cause médicamenteuse
4. Facteurs favorisants
LES CRITERES SEMIOLOGIQUES
(S)

S E M I O L O G I E

Evocatrice du rôle du
médicament ou facteurs Autres situations
favorisants

TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-)

CAUSE NON Absente S3 S3 S1 S3 S2 S1


MEDICAMENT
EUSE
Possible (ou non
S3 S2 S1 S3 S1 S1
recherchée)
LES CRITERES SEMIOLOGIQUES
(S)

S E M I O L O G I E

Evocatrice du rôle du
médicament ou facteurs Autres situations
favorisants

TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-)

CAUSE NON Absente S3 S3 S1 S3 S2 S1


MEDICAMENT
EUSE
Possible (ou non
S3 S2 S1 S3 S1 S1
recherchée)
LES CRITERES SEMIOLOGIQUES
(S)

S E M I O L O G I E

Evocatrice du rôle du
médicament ou facteurs Autres situations
favorisants

TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-)

CAUSE NON Absente S3 S3 S1 S3 S2 S1


MEDICAMENT
EUSE
Possible (ou non
S3 S2 S1 S3 S1 S1
recherchée)
LES CRITERES SEMIOLOGIQUES
(S)

S E M I O L O G I E

Evocatrice du rôle du
médicament ou facteurs Autres situations
favorisants

TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-)

CAUSE NON Absente S3 S3 S1 S3 S2 S1


MEDICAMENT
EUSE
Possible (ou non
S3 S2 S1 S3 S1 S1
recherchée)

S3 : Sémiologie vraisemblable
S2 : Sémiologie plausible
S1 : Sémiologie douteuse
SCORE D’IMPUTABILITE
INTRINSEQUE

Les résultats des 2 tables de décision


précédentes servent d’entrée à une troisième
table finale qui donne l’imputabilité intrinsèque
avec 5 scores possibles de I0 à I4.
IMPUTABILITE INTRINSEQUE (I)

SEMIOLOGIE

S1 S2 S3
C0
CHRONOLOGIE

I0 I0 I0
C1
I1 I1 I3
C2
I1 I2 I3
C3
I3 I3 I4

L'association des critères chronologiques et sémiologiques permet de déterminer le


score d'imputabilité intrinsèque I :
- I4 : imputabilité très vraisemblable
- I3 : imputabilité vraisemblable
- I2 : imputabilité plausible
- I1 : imputabilité douteuse
- I0 : imputabilité incompatible
IMPUTABILITE EXTRINSEQUE

B3: Effet notoire:


{ Dictionnaire des médicaments
{ Vidal, Martindale
{ Meyler’s Side Effect

B2 : Effet non notoire dans les documents usuels, publié 1 ou 2 fois


avec une séméiologie relativement différente ou rapporté avec un
médicament voisin

B1 : Effet non décrit conformément aux définitions de B3 ou de B2


dans les ouvrages nommément pour qualifier B3

B0 : Effet paraissant tout à fait nouveau après une recherche


exhaustive
ÉTUDE DE CAS
CAS CLINIQUE

Jeune fille de 18 ans, traitée par Primpéran® pour


vomissements isolés.

2 heures après la prise, elle présente des mouvements


rotatoires de la tête avec protrusion de la langue.

Elle consulte aux urgences

Le médecin évoque une dyskinésie aigue faciale


induite par le Primpéran®
{ Traitement correcteur instauré: Artane
{ Évolution : Favorable
PRIMPERAN: Métoclopramide

Propriétés

Anti émétique, stimulant motricité digestive


( Neuroleptique masqué)

antagoniste des récepteurs dopaminergiques

(La dopamine ayant un effet émétique et inhibiteur de la motricité


digestive),
DYSKINÉSIES AIGUËS INDUITES PAR
LES NEUROLEPTIQUES

Manifestations très précoces des premières


heures ou des premiers jours de traitement,
caractérisées par des spasmes musculaires
intermittents, touchant surtout la face et le
cou: torticolis, trismus, protrusion de la
langue, crise oculogyre, opistothonos
MÉCANISME DES DYSKINÉSIES AIGUËS
INDUITES PAR LES NEUROLEPTIQUES
ET CAT
{ Mécanisme pharmacologique :
z Ces manifestations sont liées au blocage des récepteurs
dopaminergiques D2 du striatum

{ Traitement correcteur :
z Elles sont traitées par des antiparkinsoniens de type
anticholinergique comme le trihexyphénidyle (ARTANE*).

z Chez l’enfant, on préconise le valium pour éviter une


intoxications par les anticholinergiques
DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS À
ÉVOQUER DEVANT LA
SYMPTOMATOLOGIE

{ Tics

{ Dyskinésie en rapport avec un Syndrome


extrapyramidal: processus tumoral ou traumatisme

{ Maladie de parkinson
IMPUTABILITÉ DU CAS
LES CRITERES
CHRONOLOGIQUES (C)
DELAI DE SURVENUE

Très suggestif Compatible Incompatible

Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)

EVOLUTION
- Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0
- Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0
- Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0

- Délai apparition est compatible


- Evolution est suggestive
- Pas de réadministration
C2 : Chronologie plausible
LES CRITERES
SEMIOLOGIQUES (S)
S E M I O L O G I E

Evocatrice du rôle du
médicament ou facteurs Autres situations
favorisants

TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-)

CAUSE NON Absente S3 S3 S1 S3 S2 S1


MEDICAMENT
EUSE
Possible (ou non
S3 S2 S1 S3 S1 S1
recherchée)

ƒ Les symptômes sont évocateurs du rôle du médicament : mécanisme


pharmacologique (blocage des récepteurs dopaminergiques)
ƒ Autres étiologies non éliminées
ƒ Absence d’examen fiable prouvant la causalité médicamenteuse
S2 : Sémiologie plausible
TABLE DE DECISION DE
L ’IMPUTABILITE INTRINSEQUE
(I)
SEMIOLOGIE

S1 S2 S3
C0
CHRONOLOGIE

I0 I0 I0
C1
I1 I1 I3
C2
I1 I2 I3
C3
I3 I3 I4

I2 : imputabilité intrinsèque plausible


IMPUTABILITÉ EXTRINSÉQUE

{ B3: décrite dans les ouvrages de base


OBSERVATION 2
Patiente âgée de 45 ans traitée par Diflucan®
(fluconazole)150mg/semaine pour onychomycose
unguéale;
z 2 mois après le début du traitement , elle présente une élévation des
SGPT à 150 UI/L (3 x la Nle)
z Le médicament est arrêté
z Aucun traitement correcteur n’a été administré
z Bilan étiologique de l’atteinte hépatique: marqueurs viraux négatifs,
échographie hépato biliaire normale, Absence d’Auto anti corps
z 20 jours après l’arrêt du traitement, un contrôle des transaminases
retrouve SGPT = 70 UI/l
z Le contrôle des SGPT après 1 mois et demi , retrouve un taux normal
ÉTUDE DE CAS
FLUCONAZOLE

{ dérivé de l'imidazole
{ propriétés : antifongique
EXAMENS À EFFECTUER POUR ÉTAYER
LES DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

{ Recherche des marqueurs sériques d’une infection virale


récente
-Virus A: Ig M anti HVA
-Virus B: Ig M anti HBc
-Virus C: Anti HCV à refaire après 2 à 4 mois
-CMVirus , EBVirus

{ Echographie Hépato biliaire (obstacle voies biliaires)


{ Recherche d’auto-anticorps : antinucléaires,anti –ADN, anti
muscles lisses (hépatite chronique active auto- immune)
IMPUTABILITÉ DU CAS
LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C)

DELAI DE SURVENUE

Très suggestif Compatible Incompatible

Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)

EVOLUTION
- Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0
- Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0
- Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0

- Délai apparition est compatible


- Evolution est suggestive
- Pas de réadministration
C2 : Chronologie plausible
LES CRITERES SEMIOLOGIQUES
(S)
S E M I O L O G I E

Evocatrice du rôle du
médicament ou facteurs Autres situations
favorisants

TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-)

CAUSE NON Absente S3 S3 S1 S3 S2 S1


MEDICAMENT
EUSE
Possible (ou non
S3 S2 S1 S3 S1 S1
recherchée)

ƒ Les symptômes sont évocateurs du rôle du médicament : mécanisme pharmacologique


(blocage des récepteurs dopaminergiques)
ƒ Autres étiologies non éliminées
ƒ Absence d’examen fiable prouvant la causalité médicamenteuse
S3 : Sémiologie VRAISEMBLABLE
TABLE DE DECISION DE
L ’IMPUTABILITE INTRINSEQUE (I)
SEMIOLOGIE

S1 S2 S3
C0
CHRONOLOGIE

I0 I0 I0
C1
I1 I1 I3
C2
I1 I2 I3
C3
I3 I3 I4

Score d’Imputabilité Intrinséque (I2) : Plausible


IMPUTABILITÉ EXTRINSÉQUE

{ B3: décrite dans les ouvrages de base


TOXICITÉ HÉPATIQUE DU
FLUCONAZOLE

{ Décrite chez 35% à 45 % des patients traités

{ Élévation des transaminases peut être transitoire


mais généralement elle se corrige après arrêt du
traitement

{ Mécanisme: Pharmacologique car effet dose


dépendant, des cas d’atteintes hépatiques sévères
associées à des taux sériques élevés de
Fluconazole ont été décrits