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REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET

POPULAIRE
MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE

Ecole Nationale Polytechnique

Département de génie chimique

Rapport de stage

Réalisé par :
Mezerreg sofia
OURRAD MANEl

Année universitaire : 2015-2016


Sommaire :

I. Remerciement
II. Introduction
III. Présentation de l’entreprise
IV. Controles effectués
V. Atelier pommade : « LAMIDAZ »
 fabrication
 Contrôle qualité
VI. Atelier sirop : « TIMONAL»
 fabrication
 Contrôle qualité
VII. Atelier comprimé : « CLOPRAMID »
 fabrication
 Contrôle qualité
VIII. Atelier solution : « alcool chirurgicale »
 Fabrication
 Contrôle qualité
IX. Nettoyage .
X. Conclusion .

Remerciement
Je tiens à remercier
Madame Mohellebi chef de
département génie Chimique,
je tiens à remercier
également Mme Mercati
directrice du laboratoire
contrôle qualité et Mme
Krime du bureau de service
stage, ainsi que tout le
staff de Saidal El Harrach
qui m’a aidez à la réussite
de ce stage.

Introduction :
L'industrie pharmaceutique est le secteur économique stratégique qui regroupe les activités de
recherche, de fabrication et de commercialisation des médicaments pour la médecine
humaine.
C'est une des industries les plus rentables et importantes économiquement dans le monde.
En Algerie , le Groupe industriel, SAIDAL a pour mission de développer, de produire et de
commercialiser des produits pharmaceutiques à usage humain.

Présentation de l’entreprise :
Groupe Saidal est un groupe pharmaceutique généraliste algérien qui a été créé en 1982. le
groupe est leader dans la production des médicaments en Algérie.
A alger, il existe 3 sites :
 Le site de production de Dar El Beida : Situé dans la zone industrielle d’Alger,
cette usine produit une large gamme de médicaments sous plusieurs formes
galéniques (sirops, solutions, comprimés et pommades).
 Le site de production de Gué de Constantine : composé de deux parties
distinctes : l’une pour la fabrication des formes galéniques (suppositoires,
ampoules et comprimés), l’autre dotée d’une technologie très récente
spécialisée dans la production des solutés massifs (poches et flacons).
 Le site de production d’El Harrach : Dispose de quatre ateliers de production :
sirops, solutions, comprimés et pommades.et c’est le site concerné pour ce
rapport.

Historique :
Saidal a été créée en avril 1982 à la suite de la restructuration de la Pharmacie Centrale
Algérienne (PCA) et a bénéficié, dans ce cadre, du transfert des usines d’El Harrach, de
Dar El Beida et de Gué de Constantine. économique dotée de l’autonomie de gestion. En
1993, des changements ont été apportés aux statuts de l’entreprise, lui permettant de
participer à toute opération industrielle ou commerciale pouvant se rattacher à l’objet
social par voie de création de sociétés nouvelles ou de filiales. En 1997, la société Saidal a
mis en œuvre un plan de restructuration qui s’est traduit par sa transformation en groupe
industriel regroupant trois filiales (Pharmal, Antibiotical et Biotic). En 2009, Saidal a
augmenté sa part dans le capital de Somedial à hauteur de 59%. En 2010, elle a acquis 20
% du capital d’IBERAL et sa part dans le capital de Taphco est passée de 38,75% à
44,51%. En 2011, Saidal a augmenté sa part dans le capital d’Iberal à hauteur de 60%. En
janvier 2014, Saidal a procédé par voie d’absorption, à la fusion de ses filiales détenues à
100% : Pharmal, Antibiotical et Biotic

Objectif :
le Groupe SAIDAL a pour objectif stratégique de consolider sa position de leader dans la
production de médicaments génériques et de contribuer, ce faisant, à la concrétisation de la
politique nationale du médicament mise en œuvre par les pouvoirs publics.
Le site de production d’El Harrach : Dispose de quatre ateliers de production : sirops,
solutions, comprimés et pommades.et un déparetement de controles de qualité.qui fait les
opération suivant :
1) Le contrôle de la matière premier :
Tout produit entrant dans la composition et la fabrication d'un médicament passe au
laboratoire de contrôle qui vérifiera que les caractéristiques du produit correspondent bien aux
spécifications qui ont été définies préalablement. Les paramètres à analyser sont choisis en
fonction de l'objectif recherché
a) Température: La température doit être mesurée , Les appareils de mesure de la
conductivité ou du PH possèdent généralement un thermomètre intégré.
b) PH: Ce paramètre caractérise un grand nombre d'équilibre physico-chimique et
dépend de facteurs multiples, dont l'origine de l'eau.
Le pH doit être impérativement mesuré à l'aide d'un pH-mètre.

2) Physico-chimie

En général, les procédures de détection utilisées dans le domaine de la contrefaçon


pharmaceutique sont basées sur les caractéristiques physico-chimiques du médicament. Une
très large gamme de méthodes a ainsi été expérimentée : cela peut aller de la simple
description des propriétés physico-chimiques du produit (poids, densité, solubilité, viscosité,
indice de réfraction, rotation optique…) aux tests colorimétriques, en passant par la
chromatographie en couche mince, gazeuse ou liquide haute performance, la
spectrophotométrie de masse.
Une fois les médicaments conditionnés des échantillons sont prélevés pour subir deux
types de contrôles :
 Contrôle physico-chimique :permet de vérifier le respect des spécifications à travers
différents tests HPLC (Chromatographie Liquide Haute Performance), UV (Ultra-violets).
 Recherche de bactéries :permet de s'assurer de la conformité microbiologique du
médicament.
a) Test de dissolution :

La dissolution est le phénomène physico-chimique observé lors de la dissolution d’un


composé chimique dans un solvant. Ces études permettent de vérifier le profil de dissolution
d’un principe actif. La composition du milieu est choisie en fonction des caractéristiques
physico-chimiques de la substance active étudiée et des excipients. Une fois cette étude
terminée, il reste à identifier et à doser les actifs. Pour cela, on utilise plusieurs méthodes:

 HPLC.
 Mode de détection : UV/Visible
 Méthodes spectrophotométriques
b) Test de friabilité :
Le test de friabilité consiste à vérifier la perte de masse d’un comprimé après rotation dans un
tambour à la vitesse de 25 tours par minute.

c) Test de dureté :
la dureté consiste à exercer une pression sur le comprimé jusqu’à son point de rupture. Deux
méthodes existent : à vitesse constante ou à force constante.
cet essai est destiné à déterminer la résistance à la rupture des comprimés, mesurée par la
force nécessaire pour provoque leur rupture par écrasement.

d) La désagrégation:
Cet essai est destiné à déterminer l’aptitude des comprimes ou capsules à se désagréger dans
un temps prescrit en milieu liquide et dans des conditions expérimentales bien définies.
La désintégration n’implique pas une dissolution complète de l’unité soumise à l’essai ni
même de son composant actif.

 Mode opératoire :
 Test s’effectue sur 6 unités
 01 unité par tube.
 Si prescrit, placez 01 disque dans chaque tube.
 Vérifiez la température.
 ajuster le volume du liquide d’immersion de la manière suivante :
 Dans sa position la plus élevée la grille métallique est au moins à
15 mm en dessous de la surface du liquide.
 Dans sa position la plus basse la grille est au moins à25 mm du fond
 Les extrémités supérieurs des tubes restent au dessus de la surface du

Liquide.
 A la fin du temps spécifié, remonter le porte‐tubes hors du liquide,

et examinez les unités.


Produit est Conforme : Si les 6 unités sont désagrégées.
S’il y a 1ou 2 unités qui ne sont pas désagrégées refaire le test sur 12 unités supplémentaires.
Le test est satisfaisant si on a au moins 16/18 unités sont désagrégées.

e) Chromatographie liquide (HPLC)


La chromatographie liquide (HPLC) est l’une des techniques les plus employées dans les
laboratoires Elle permet l’identification, la séparation et le dosage de composés chimiques
dans un mélange. La grande précision de la chromatographie liquide (HPLC) permet la
recherche de traces. Il est possible de coupler la chromatographie liquide (HPLC) à un
spectromètre de masse.
La chromatographie est une méthode de séparation utilisée en vue d’un dosage. Il faut
donc avant tout chercher à séparer correctement les pics avant de les intégrer. Une
intégration consiste à mesurer la surface sous un pic.

L’entreprise SAIDAL fabrique différents types de médicament voici quatre exemples prisent
de chaque atelier de production :

Atelier pommades :
« LAMIDAZ 1% »
C’est une Crème dermique. Tube de 15
g , est utilisé dans le traitement de
certaines maladies de la peau, des
ongles et des muqueuses dues à des
champignons microscopiques
(mycoses) : candidoses, pityriasis
Fabrication :
 Matières premières :
Terbinafine chlorhydrate.
Myristate d’isopropyle.
Polysorbate 60.
Alcool stearylique.
Alcool cétylique .
Palmitate de cétyle .
Monostréarate de sorbita.
Alcool benzylique.
La soude .
Eau déminéralisée .
 Préparation huileuse :
 S’assuré que la cuve est nettoyé .
 Alimenter la cuve pré-mélange en polysorbate 60 préalablement liquéfié au bain marie
et Merygistate d’isopropyle .
 Chauffer à une température de 35oC sous une agitation jusqu’à dissolution .
 Ajouter : Alcool cétylique, Alcool stearylique .
 Agiter .
 Rajouter : Monostréarate de sorbitan.
Cétyle palmitate .
Alcool benzylique .

 Chauffer à une température donnée sous agitation jusqu’à dissolution complète


 Transférer l’eau déminéralisée qui se trouve dans la cuve de stockage vers la cuve de pré
mélange
 Chauffer jusqu’à 60oC sous agitation on ajoute le terbinafine
 Augmenter la température 70o C agiter jusqu’à dissolution

 Préparation de la crème :
 Transfer la phase aqueuse dans la cuve de préparation
 Ajouter la phase huileuse
 Mélanger pendant un temps en actionnant le sous vide
 Ajouter la solution de NaOH
 Transférer l’eau
 Mélanger sous vide
 Actionner l’homogénéisateur
 Agiter actionner sous vide
 Refroidir à 25oC

Contrôles de qualité :
On contrôle l’aspect le ph et dosage du chlorhydrate de terbinafine (le principe actif).

Aspect :crème blanche homogène avec une texture lisse et une légère odeur caractéristique .
 PH :
Préparer une solution de 10g de crème dans 100 ml d’eau purifiée
A l’aide d’un pH-mètre Le critère d’acceptabilité : 4 ≤ 𝑝𝐻 ≤ 6 .7

 Controles de la pesée :réaliser une pesée sur 30 tubes prélevés, la comparer aux
critères d’acceptabilité. N1=13g ≤ p ≤ N2=17g

 Dosage du chlorhydrate de terbinafine par spectrophotométrie UV


VISIBLE :
Solution témoin : Dissoudre une prise d’essai exactement pesée de 50mg de terbinafine
chlorhydrate substance chimique de référence (SCR) dans du méthanol R et compléter à 50
ml avec le même solvant.
Dans une fiole jaugée de 100ml introduire 2 ml de solution précédente et compléter au
volume avec du méthanol R.
Solution d’essai : Disperser et homogénéiser dans un bécher une prise d’essai exactement
pesée de 0.200g de crème LAMIDAZ dans quelques ml de méthanol R (agitation jusqu’à
dissolution complété dans un bac d’ultrason). Transvaser dans une fiole jaugée de 100 ml et
compléter au volume du méthanol R.
Mesurer la densité optique des deux solutions à  max =283nm

Formule de calcul :
La teneur en terbinafine chlorhydrate est donnée par la formule suivante :
𝐷𝑂𝑒𝑥𝑃𝑡𝑥4
𝑇 = 𝐷𝑜𝑡𝑥𝑃𝑒
DOe : densité optique de la solution essai
Dot : Densité optique de la solution témoin.
Pt : Prise d’essai de terbinafine chlorhydrate (SCR) en mg .
Pe : Prise d’essai de la crème LAMIDAZ 1% en mg .
Atelier sirop : « TIMONAL »

Sirop. Flacon de 125 ml.


Il est utilisé dans le traitement des spasmes
douloureux d'origine digestive (colites
spasmodiques), biliaire (coliques
hépatiques), urologique (coliques
néphrétiques...) et gynécologique (règles
douloureuses).
Fabrication :
Préparation du Sirop simple :
Ingrédient :
 Méthyle sulfate de tiémonium (le principe actif).
 Acide citrique.
 Glycérine.
 Colorant rouge .
 Alcool éthylique
 Nipagine
 Arome fraise
 Alcoolate (72◦C)
 Citrate de sodium
 Saccharose
 Eau déminéralisé.

Préparation :
 dans un cuiseur chauffer l’eau déminéralisée à T=50◦C.
 incorporer dans l’ordre les produit suivant : méthyle de sulfate, acide citrique, citrate
de sodium.
 Mélanger.
 Ajouter de saccharose .
 Agiter.
 Transférer le sirop simple vers la cuve de coloration en actionnant la pompe de
transfert sous agitation .après compléter en agitant l’eau dans la cuve de préparation
jusqu’ à Obtenir une quantité de sirop désiré puis chauffer.
 Incorporer la nipagine
 Agiter puis refroidir .

Sirop fini :
 Additionner dans l’ordre les produits suivant dans la cuve de préparation (alcool
éthylique, glycérine, l’arome fraise,colorant rouge)en actionnant la pompe de transfert.
 Ajuster le volume.
 Agiter puis refroidir.
Filtration et stockage :
Transférer le sirop vers la cuve de stockage à l’aide d’un filtre GAF en actionnant la
pompe de transfert.

Contrôle de qualité :
Aspect :
Sirop rouge limpide d’odeur de fraise.

Dosage du méthylsulfatede tiemonium :


Dans un erlen de 250ml bouché émeri,introduisez 10 ml de sirop exactement mesuré
au moyen d’une pipette à écoulement totale .rincez cette dernière avec 20 ml d’eau
distillée.
Ajoutez successivement :
Solution tampon2.8……………5ml
Chloroforme……………………75ml
Indicateur mixte…………………2ml
Titrez à l’aide d’une solution de dioctilsulfatesuccinte de sodium(DOSS)0.01N en
agitant violemment puis laissez les deux couches se séparer ,la phase chloroformique
passe du vert au gris mauve.

Dm=N*T*42.95 1.9g/L≤ Dm≤2.10g/L

Tel que N :volume de DOSS employé pour l’essai


T :titre pratique du DOSS

Dosage du parahydroxybenzoate de méthyle :


Solution d’essai :dans une ampoule à décanter extrayez l’ester de la solution
chloroformique obtenu lors du dosage de principe actif avec 3 fois 25 ml de carbonate
de soude à 1% , en récupérant à chaque fois la solution sodique dans une fiole de
100ml, puis complétez jusqu'à trait de jauge avec le carbonate de soude à 1%.
Prélevez 10 ml de cette solution et complétez à 100 ml avec le carbonate de soude.

Solution témoin :dissolvez 50mg de nipagine dans 100ml d’eau distillé. Prélevez 1ml
de cette solution et ajouter 10 ml de carbonate de soude à 1%et complétez à 100ml
avec l’eau distillée.
Pour les deux solution essai et témoin faites un spectre entre 220 et 340nm avec
 max=297nm
Le calcul Dn=Doe×Pet/Dot×100

Critère de conformité :Dn≤0.55g/L

Doe :densité optique du sirop


Dot :densité optique du témoin
Pet :prise d’essai du témoin en mg
PH : le sirop conforme est de PH entre 5 ≤ pH ≤6

Comprimé :
«CLOPRAMID 10 mg»,
Comprimé sécable.
Ce médicament est utilisé dans :
• Adulte :
Traitement symptomatique des nausées
et vomissements, y compris les nausées
et vomissements retardés induits par la
chimiothérapie anticancéreuse.

Fabrication :
 Metoclopramide monochlorlydration (principe actif).
 Cellulose microcristalline
 Amidon
 Gélatine
 Manuitole
 Stéarate de magnésium
 Eau purifiée
 Introduire dans le mélangeur (collette)les matiére suivante :
Cellulose microcristalline, Amidon , Manuitole
Mélanger à vitesse
 Dans une cuve en acier inoxydable de 50l. on chauffe l’eau purifiée (T=80°C) ,
incorporer sous agitation de gélatine et d’amidon puis chauffer pandant 5mn, en
agitant( solution liante)
 Refroidir.
 Mouillage :Dans le contenu de la collette introduire la solution liante et mélanger.
 Séchage :dans une grande cuve de séchage appelé séchoir à lit d’air fluidisé à
T=60°C.on fait sécher le mélange jusqu'à obtenir un taux d’humidité qui vaut entre 1 et
2 puis on le calibre à l’aide d’un tamis jusqu’à avoir des grain tres fin (poudre).
On remet tous à la collette pour ajouter une matière qui rend le mélange lisse.
Dans la chambre de conditionnement il existe les poinçon sup et inf et des matrice pour
changer les diamètre de comprimé en jouant sur la pression pour avoir des comprimés
désiré et qui sa conformité dépend de :la masse moyen, l’épaisseur moyen des comprimé
,la dureté ,la friabilité

Contrôle de qualité :
Aspect :comprimés nus, blancs à blancs ivoire, plats avec chanfrein et sécables.
Test de friabilité :
Prélever un nombre de comprimés qui correspond à 6.5g et les mettre dans un appareil qui
fait tourner les comprimés (tambour.)

Pi :poids initial des comprimés


Pf :poids finals des comprimés (non cassés)

F=((pi-pf)/Pi)×100 le résultat est exprimés en terme perte de masse

Conformité :F≤1%.

La masse moyenne des 20 comprimés doit être autour de 125mg

Temps de dissolution :on prélève 6 échantillon en milieu liquide ,si les comprimés sont
désagrégés en 15 min donc le critère est acceptable.
Solution d’essai :
Pulvériser 20 comprimés ,dans une fiole jaugé de 100 ml on introduit le filtrat et HCl0.1N
On lit la densité optique de la solution
Puis on calcul la teneur en métoclopramide anhydre

Teneur=(Doe*Pe*masse moyenne*titre Pa*336.25)/(Dot*pt*4*354.27)

Doe :densité optique de solution d’essai


Dot : densité optique de solution temoin.
Pe :prise d’essai en mg.
Pt :prise temoin en mg.
titre Pa :titre de métoclopramide.chlorohydraté.

9.5mg ≤ teneur≤10.5mg

Atelier solution :
Alcool chirurgical :

Solution alcoolique limpide de couleur


bleue, d’odeur caractéristique d’alcool,
pour application externe, flacon de 1 litre.
Fabrication :
Composition :
Ethanol ou alcool éthylique (DCI)
bleu de méthylène
bitrex
eau purifiée
contrôle de qualité :
aspect :liquide limpide de couleur bleue d’odeur d’alcool.

Titrage alcoométrique :
Versez le mélange hydro alcoolique dans une éprouvette , introduire l’alcoométre,et le
thermométre déplacer de bas en haut ce dernier pour homogénéiser la température du liquide
.laisser reposer quelque minutes. Lire la température et retirer le thermomètre .lire ensuite le titre
alcoométrique donné par le trait de la graduation
Si T mesuré est 20°C : la graduation lue est le titres alcoométrique
SiT différent de 20°C :corriger le titre alcoométrique
En se référant au tableau du titre alcoométrique qui donne en fonction du titre et de températures
mesuré la valeur de la correction .celle –ci est ajoutée si la température de la mesure est inferieur
à 20°C et retranchée en cas contraire .
Critére d’acceptabilité 88 ≤ Ta ≤92

Nettoyage :
La qualité constitue la priorité de l'industrie pharmaceutique. Un nettoyage efficace va
permettre d'éviter toute contamination croisée entre produits et limiter les risques non-qualité.
Il existe une forte tendance à réduire au maximum l’intervention de l’homme lors des
nettoyages afin de minimiser le contact avec des produits somme toute dangereux et nocifs,
mais également afin de pallier au manque de reproductibilité des nettoyages manuels.

Conclusion :

Ce stage à l’entreprise de production pharmaceutique SAIDAL m'a permis d'enrichir mes


connaissances théoriques et pratiques dans le milieu professionnel.

En tant que premier producteur de médicaments génériques en Algérie, la mission première


de SAIDAL c’est :

• De contribuer à la protection de la santé des citoyens et à l’amélioration de la qualité des


soins par la mise à disposition des patients, d’une gamme riche et diversifiée de produits de
qualité,
• De protéger le droit des citoyens d’accéder aux traitements par l’adoption d’une politique
tarifaire favorisant de larges couches de la société. Sa position d’entreprise publique lui
confère également la mission d’accompagner la politique de santé publique dans le
développement de l’industrie pharmaceutique par le choix d’investissements orientés vers la
satisfaction des besoins de la population.

‘La qualité du produit, au cœur du management’


Le Groupe SAIDAL, acteur et instrument de la politique nationale de santé publique, a pour
ambition de conforter sa position de leader dans le marché du médicament et de constituer un
acteur de référence dans un environnement fortement concurrentiel ouvert aux nouvelles
technologies et aux innovations, avec le souci constant de préserver son image de marque et
sa pérennité

Dans la stratégie du Groupe, la qualité est positionnée comme l'axe central autour duquel sont
articulées toutes les actions de management afin d’assurer :

• La mise sur le marché de produits conformes aux exigences légales et réglementaires,


notamment en termes d’innocuité, de sécurité et d’efficacité.
• Le bien-être des patients.

Les objectifs du Groupe sont mis en œuvre en observant constamment les valeurs
fondamentales constitutives de sa Responsabilité Sociétale :

• L’intégrité
• La transparence
• La crédibilité
• La recevabilité
• La solidarité citoyenne
Enfin, j'espère avoir la chance de mettre en application le savoir que j'ai acquis dans la vie
professionnelle.