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S

A F

Farmacodinamia y
Farmacocinética Antimicrobiano:
Su aplicación al Paciente
Hospitalizado

Responsable: Dra. Margaret Tarchetti


Especialista en Farmacia Hospitalaria
Hospital de Niños ¨J. M. de los Rios¨

S
¿QUE ES LA FARMACODINAMICA?
A F
Es la interacción que tiene el fármaco con las células. Esto
incluye varios factores como la manera que el fármaco se une a
las células, su penetración y metabolismo intracelular.

Los Antimicrobianos son sustancias que destruye ó inhibe el


crecimiento de bacterias.

La Farmacodinamia estudia la relación entre la actividad


farmacológica que destruye la bacterias (bactericida) ó
simplemente inhibir su crecimiento (bacteriostático) con las
concentraciones plasmáticas que se alcanzan y se mantienen en
sangre.
S
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIOTICOS
A F
CONCENTRACIÓN DEPENDIENTES matan bacterias en
mayor porcentaje y mayor extensión con concentraciones
incrementadas del antibiótico. Tienen importante efecto post-
antibiótico (EPA). Requiere para ser efectivo alcanzar un Cp
máxima determinada. Aminoglucosidos, Fluoroquinolonas y
Metronidazol

TIEMPO DEPENDIENTES matan bacterias a igual porcentaje


y la misma extensión una vez que la concentración apropiada
ha sido alcanzada y mantenida. CpEE > CMI.
☺ Penicilinas, Cefaloporinas y Aztreonam sin EPA
☺ Carbapenems, Vancomicina, Macrolidos, Clindamicina con
EPA

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIBIOTICOS

Según sitio blanco


Inhibición de la Replicación del DNA (DNA girasa)
pared
ß-lactámicos Quinolonas
Glicopéptidos
Fosfomicina
Bacitracina Síntesis proteica
50S:
Metabolismo del
ácido Fólico Eritromicina
Trimetoprim Clindamicina
Sulfonamidas
Síntesis proteica
30S:
Aminoglucósidos
Tetraciclina
S

A F ¿ QUE ES LA FARMACOCINÉTICA?

La farmacocinética es la disciplina que estudia las velocidades de


cambio en la concentración de los fármacos y sus metabolitos en
el organismo y los factores que lo afectan. Además permite por
medio de modelos matemáticos, establecer el régimen
terapéutico racional de un paciente. La aplicación de la
farmacocinética clínica permite optimizar la terapia de un
paciente en particular.

S INTER – RELACIÓN
FARMACOLOGÍA y FARMACOCINÉTICA
A F
FARMACOLOGÍA ⇔ FARMACOCINÉTICA ⇒ REGIMEN TERAPÉUTICO

Dosis X ⇒ Respuesta Dosis X ⇒ Cp Dosis x Frecuencia = Cp EE


Dosis Tóxica LD 50 Entrada o penetración Cp EE = Respuesta Terapéutica
Asilamiento de la Distribución
Droga [Dx] en sangre & tejidos
Estudios químicos Metabolismo ?
Estudios Fase I, II, III Eliminación
Estudio Pre – Clínicos Cp max y duración, ABC
Estudios Clínicos
S INTER – RELACIÓN
FARMACODINAMIA y FARMACOCINÉTICA
A F
FARMACODINAMIA ⇔ FARMACOCINÉTICA ⇒ FARMACOTERAPÉUTICO

Selección - CMI Biodisponibilidad, Dosis x Frecuencia =


ABC CpEE
Antibiótico Tiempo
Dependiente Penetración a tejidos, ABC/CMI
Vd
Antibiótico Tiempo > CMI
Concentración Unión Dx – P, α
Cpmax/CMI
Dependiente
t1/2, Ke y CL
Efecto Post-antibiótico

S PROCESOS FARMACOCINÉTICOS DENTRO DEL


ORGANISMO
A F D I S T R I B U C I Ó N

ABSORCIÓN SANGRE ESPACIO ESPACIO


Albúmina INTERSTICIAL INTRACELULAR
Vía intravenosa Dx α Glicoproteínas
Receptor
Vía extravascular Dx - Unida Dx - Unida Dx - Unida
(Vía rectal) Dx

Dx - Libre Dx - Libre Dx - Libre

Vía oral Dx
Dx & Met
HÍGADO
Met
METABOLISMO Metabolitos
Tejidos
Huesos
RIÑÓN Piel
EXCRECIÓN Bilis

Endotelio Capilar
Heces Sudor Orina
Membrana Celular
Leche
FACTORES QUE AFECTAN EL COMPARTAMIENTO FARMACOCINÉTICO DE LAS DROGAS

PROCESO VARIABLE CONDICIONES FACTORES AMBIENTALES


FARMACOCINÉTICO FISIOLÓGICAS PATOLÓGICOS Y TERAPÉUTICAS

pH gástrico Acloridria Antiácidos y alimentos


ABSORCIÓN La superficie absortiva Diarrea Anticolinérgicos
La motalidad gástrica Síndrome de Malabsorción Cholestiramina
Pancreatitis Interacciones de drogas

El gasto cardíaco Insuficiencia Cardíaca Congestiva


El % de agua corporal Deshidratación Interacciones de drogas
La masa corporal magra Edema
DISTRIBUCIÓN La [ ] de albúmina serica Falla Hepática Desplazamiento de la droga
La [ ] de las α - GP Malnutrición de las proteínas plasmáticas.
El % de grasa corporal Falla Renal

Insuficiencia Cardíaca Congestiva Dieta


La masa y función hepática Fiebre, infecciones virales Interacciones de drogas
METABOLISMO Desórdenes Tiroideas Insecticidas
El flujo sanguíneo hepático Falla Hepática Fumar
Cáncer

Flujo Sanguíneo Renal Hipovolemia Interacción de drogas


ELIMINACIÓN La υ de filtarcción glomerular Insuficiencia Renal
La secreción tubular

S LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS


Los parámetros son las constantes biológicas de un fármaco
A F estudiado en una población grande de pacientes.
Su utilidad práctica es que son las referencias para elaborar
un régimen terapéutico racional para un paciente en particular.

1. FRACCIÓN BIODISPONIBLE (F)


Es la fracción o parte de la dosis administrada por una vía extravascular
que entra a la circulación general (sangre), se mide tanto la velocidad
como cantidad de fármaco que ingresa al organismo.

Factores que afecta al F son:

• Forma Farmacéutica: La F depende de la salida y posterior


disolución del fármaco del vehículo usado para su administración
• Propiedades Físico-químicas Del Fármaco: Liposolubilidad, pKa y PM
• Vía De Administración
• Vía Metabólica Del Fármaco: Importante para fármacos que sufren
metabolismo hepático de primer paso.
S 1. FRACCIÓN BIODISPONIBLE (F)

A F ANTIBIOTICOS COMO EJEMPLO

MEDICAMENTO VIA BIODISPONIBILIDAD


AMIKACINA ORAL Menor al 5%

CEFTAZIDIMA ORAL Ninguna

CIPROFLOXACINA ORAL 70 – 80%

CLARITROMICINA ORAL ≈ 55%

FLUCONAZOL ORAL ≈ 90%

VANCOMICINA ORAL Menor al 5%

S 2. VOLUMEN DE DISTRIBUCION (Vd)


Es el volumen hipotético en el cual se distribuye el fármaco
A F dentro el organismo. Este volumen no representa un volumen
fisiológico identificable. Permite establecer una dosis para
alcanzar Cp deseada.

El coeficiente de distribución es la relación L/kg; es el valor mas


utilizado para establecer un régimen individual.

Vd (L) = X L/kg * peso del pte (kg)

Factores que afecta el Vd son:


• Propiedades Físico-químicas Del Fármaco: Liposolubilidad, pKa y PM

• Peso Corporal
• Edad: el grado de hidratación en el espacio extracelular disminuye
fisiológicamente con la edad del paciente.
• Patologías: enfermedades que incrementan el líquido extracelular
(terceros espacios)
S
2. VOLUMEN DE DISTRIBUCION (Vd) cont.
A F
El coeficiente volumen de distribución (Vd = L/kg)
generalmente descrito en la literatura de referencia
es el Vd total de un paciente adulto sano, al menos
que se especifica algo distinto.

VdTOTAL = Vd INICIAL + Vd TISULAR (Modelo de 2 o más compartimientos)

Qo (mg) F* Q (mg)
Vd = Vd =
Cpo (mg)/L Cp max - Cp min(mg)/L

Estas ecuaciones representan de forma mas real la fase de distribución, que un


fármaco sea de uno ó dos ó más compartimientos. Depende de su
comportamiento cuando de administra por la vía intravenosa (I.V.). Entre más
corta es su vida media de distribución t ½ α ( x ≤ 5 minutos) podemos usar un
modelo matemático de un compartimiento.

S 2. VOLUMEN DE DISTRIBUCION
(Vd)
A F
ANTIBIOTICOS COMO EJEMPLO
MEDICAMENTO VIA VOLUMEN DE
DISTRIBUCION
AMIKACINA IV, IM 0.26 L/kg

CEFTAZIDIMA IV, IM 0.21 – 0.28 L/kg

CIPROFLOXACINA IV, ORAL ≈ 2 L/kg

CLARITROMICINA IV, ORAL 3.47 – 3.8 L/kg

FLUCONAZOL IV, ORAL 0.7 – 1 L/kg

VANCOMICINA IV 0.43 – 1.25 L/kg


S α)
3. FACTOR DE DROGA LIBRE (α

Es la fracción de la concentración plasmática total que se


A F encuentra libre o no unida a proteínas. La respuesta
farmacológica está estrechamente relacionada a la
concentración del fármaco libre.

α) son:
Factores que afectan a (α

• Afinidad Del Fármaco Para Las Proteínas Plasmáticas:


Depende de:
a) la naturaleza química del fármaco, b) su estructura molecular y
c) concentración plasmática
• Concentración De Proteínas Plasmáticas Del Paciente: La proteína
plasmática de mayor importancia farmacocinética es la albúmina.
La afinidad de los fármacos varía fisiológicamente con la edad,
además, la concentración sérica de albúmina se modifica en
varios estados patológicos y nutricionales.

S α)
3. FACTOR DE DROGA LIBRE (α
ANTIBIOTICOS COMO EJEMPLO
A F

UNION DX-
MEDICAMENTO
α
PROTEINA

AMIKACINA X ≥ 0.9 0 – 10%

CEFTAZIDIMA X ≥ 0.9 X < 10%

CIPROFLOXACINA 0.6 < X < 0.8 20 – 40 %

CLARITROMICINA 0.25 < X < 0.35 65 – 75 %

FLUCONAZOL ≈ 0.9 ≈ 11%

VANCOMICINA ≈ 0.45 55%


S 4. DEPURACIÓN (CL)

Es la cantidad de suero, sangre o volumen de distribución


A F totalmente depurado del fármaco por unidad de tiempo. Es
un valor que mide la eficiencia del metabolismo o eliminación
de un fármaco.

Factores que afectan la (CL) son:


• Edad: La eficiencia de la depuración cambia fisiológicamente con la edad
• Peso Corporal
• Patologías: Disminuyen la capacidad de depuración del organismo, las
más importantes son insuficiencia renal, hepática y cardíaca.

S 5. CONSTANTE DE ELIMINACIÓN Y VIDA MEDIA

A F Constante de eliminación (Ke) es la fracción constante de un


fármaco eliminada por unidad de tiempo.

Vida media (t1/2) es el tiempo requerido para que la concentración


inicial sea reducida a la mitad. Su utilidad práctica es permitir
predecir cuando un paciente se encuentra en el Estado Estable
(4 a 5 t1/2 ) para realizar los análisis de Cp para el seguimiento del
fármaco.

Ke (h-1) = CL / Vd (L) t 1/2 (h) = 0.693 / Ke (h-1)

Factores que afectan la t 1/2 y el Ke (h-1) son:


• Edad
• Patologías: ej. Insuficiencia renal, hepática o cardíaca
S 5. CONSTANTE DE ELIMINACIÓN Y VIDA MEDIA
ANTIBIOTICOS COMO EJEMPLO
A F

MEDICAMENTO VIDA MEDIA CONSTANTE DE


ELIMINACION

AMIKACINA 2 – 4 horas ≈ 0.231 h-1

CEFTAZIDIMA ≈ 2 horas 0.346 h-1

CIPROFLOXACINA 4 – 6 horas ≈ 0.1386 h-1

CLARITROMICINA* 3 – 7 horas ≈ 0.126 h-1

FLUCONAZOL 30 horas 0.023 h-1

VANCOMICINA 4 – 11 horas 0.115 h-1

* Cinética dependiente de la dosis.

S
6. CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA EN
A F EL ESTADO ESTABLE (CpEE)

Son las concentraciones plasmáticas del fármaco dentro de un intervalo


de dosificación después de alcanzar el ESTADO ESTABLE
(aproximadamente 4 - 7 vidas medias), durante un tratamiento.

En el Estado Estable la cantidad de fármaco que entra en cada intervalo


de dosificación es igual a la cantidad eliminada en ese mismo intervalo
de tiempo.

Velocidad de Administración = Velocidad de Eliminación

(S) (F) (Dosis/ττ ) = (CL ) (CpEE)


S
6. CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA EN
EL ESTADO ESTABLE (CpEE)
A F

MEDICAMENTO PICO VALLE

AMIKACINA 20 – 30 mcg/mL < 10 mcg/mL

CEFTAZIDIMA ≈ 69 mcg/mL

CIPROFLOXACINA ≤ 5 mcg/mL

CLARITROMICINA* CpEE 1 – 3 mcg/mL

FLUCONAZOL 4.5 – 8 mcg/mL

VANCOMICINA 25 – 40 mcg/mL 5 – 10 mcg/mL

S
ÁREA BAJO LA CURVA (ABC o AUC)
A F
El área bajo la curva de concentración sérica de la
droga vs tiempo provee una medida de la cantidad de la droga
que entra a la circulación sanguínea y su permanencia en el
cuerpo, por ende la intensidad (Cp máxima) y duración de la
respuesta farmacológica (ABC) .
ABC se utiliza para determinar la biodisponibilidad (F), la
depuración (CL) y el volumen distribución (Vd).
Representación Gráfica de las CpEE
de Antibióticos

45
Cmax
40
ABC
35
30
25
20 CMI
15
10
5
0
00

00

00
0

0
:0

:0

:0

:0

:0

:0

:0

:0

:0
6:

8:

0:
10

12

14

16

18

20

22

02

04
Amfortericina (mg/L) Gentamicina (mg/L) Vancomicina (mg/L)

Farmacocinética/Farmacodinamica
Predictores de Eficacia

Relación Cpmáx/CMI
Tiempo > CMI

Relación ABC/CMI
S APLICACIONES PRACTICAS PARA
PACIENTES HOSPITALIZADOS
A F
Las variables relacionadas con la Farmacodinamia como
Susceptibilidad y CMI no sufren modificaciones en los
pacientes críticos ó pacientes hospitalizados patologías no
noscomiales

Los parámetros relacionadas con la Farmacocinética como Vd


(Edema, Cirugía, Quemadura), t1/2 y CL (alteraciones renales y
hepática) pueden sufrir importantes cambios en estos pacientes que
afectan Cp máxima y CpEE.

Para antibióticos concentración dependientes las variables más


importantes para su buen uso son la DOSIS, Vd y la velocidad de
infusión.

S APLICACIONES PRACTICAS PARA


PACIENTES HOSPITALIZADO
A F
Para antibióticos tiempo dependientes las variables más
importantes para su buen uso son la DOSIS, Vd y la velocidad de
infusión (1 – 3 horas hasta infusión continua) y el intervalo de
dosificación (τ)

Hay que recordar que en los pacientes críticos usan múltiples


fármacos y muchas de los reacciones adversas posibles son de origen
farmacocinética igualmente las interacciones medicamentosas.

Para este grupo de pacientes que tienen tantas condiciones que


influyen en el comportamiento farmacológico y farmacocinética de
las drogas siempre que se puede HAY QUE MONITOREAR LOS
FÁRMACOS.
S

A F