ENFERMEDADES LISOSOMALES

Las enfermedades lisosomales (EL) se producen por el déficit de enzimas específicas

intralisosomales o del sistema de proteínas transportadoras, del núcleo al citoplasma,
encargadas de la hidrólisis ácida de macromoléculas situadas en el interior de los lisosomas.
Este defecto enzimático produce un acúmulo progresivo del sustrato correspondiente en
diferentes tejidos, lo que conduce a una enfermedad crónica y multiorgánica . El
reconocimiento de los genes que codifican las hidrolasas facilita el diagnóstico precoz de estas
alteraciones, lo que es importante para establecer el tratamiento enzimático sustitutivo para
aquellos casos en que este se encuentra disponible. La herencia es autosómica recesiva en
todas, excepto en la enfermedad de Fabry, la mucopolisacaridosis (MPS) tipo II o la
enfermedad de Hunter, y la más recientemente descrita enfermedad de Danon, ligadas al
cromosoma X. (Marquez P y Linares B, 2014)

En la Tabla 1 se muestran las enfermedades más frecuentes y/o asociadas a síntomas

reumatológicos, con el déficit enzimático correspondiente y el sustrato acumulado.

Tabla 1. Enfermedades lisosomales con manifestaciones osteoarticulares

Todas las Enfermedades Lisosomales son heterogéneas, pero en sus formas completas se
manifiestan por fenotipos típicos con características físicas que las identifican. Aunque la
alteración neurológica y hematológica y la visceromegalia son signos destacables, no ocurre lo
mismo en las formas leves . Los fenotipos atenuados desarrollan un cuadro clínico con
alteraciones osteoarticulares preferentes, por lo que debemos considerar algunas
enfermedades lisosomales en el diagnóstico diferencial de artropatías y síndromes dolorosos
que pueden simular una enfermedad reumatológica. Las manifestaciones osteoarticulares más
frecuentes son dolores óseos, retraso de crecimiento, contracturas articulares, túnel carpiano,
coxalgia recidivante, displasia de cadera y disostosis múltiples. Otras más específicas son las
acroparestesias (enfermedad de Fabry) y los nódulos periarticulares (enfermedad de Farber)
Otros signos asociados son valvulopatía cardiaca, y alteraciones otorrinolaringológicas y
oftalmológicas.

ENFERMEDADES DE DEPOSITO LISOSOMAL

Las enfermedades de depósito lisosomal son trastornos genéticos, progresivos, que afectan
diferentes sistemas del organismo. La mayoría de estas enfermedades son producidas por
defectos genéticos que causan la deficiencia o la falta total de alguna enzima en el lisosoma.
En consecuencia, las macromoléculas que normalmente son degradadas, se acumulan en los
lisosomas. El exceso y depósito de estas moléculas tienen un efecto tóxico para ciertos tejidos
y órganos, siendo la causa de la enfermedad.

Estas enfermedades son causadas por la deficiencia de una o más enzimas responsables de la
degradación de lípidos u otras moléculas en el cuerpo. En el momento que éstos se acumulan,
los pacientes que padecen de una enfermedad lisosomal normalmente presentan defectos en
el desarrollo, en el sistema nervioso central, hígado, pulmones y otros órganos internos,
también en el sistema inmune y neural, deformidades esqueléticas y muerte a una edad
temprana.

Cada enzima lisosomal es parte de una compleja ruta que reduce las macromoléculas en
componentes más pequeños, que la célula vuelve a utilizar o que eventualmente se eliminan
del cuerpo. La ausencia de una enzima ocasiona un bloqueo en la ruta catabólica, lo que lleva
a la acumulación progresiva de productos metabólicos intermedios.

Se han descripto más de 40 enfermedades de depósito lisosomal. En general, las

enfermedades lisosomales pueden agruparse de acuerdo a las “familias” de sustancias que se
acumulan.
La incidencia de cada una de ellas, por separado, es baja y puede establecerse de un caso por
cada 100.000 nacidos vivos. Pero, consideradas en su conjunto, tienen una incidencia
aproximada de 1 cada 5.000 nacidos vivos.

MUCOPOLISACARIDOSIS

Se producen por una deficiencia de las enzimas necesarias para la degradación de los
mucopolisacárisdos, glicosaminoglicanos (GAG), lo que origina un aumento de su eliminación
en orina. El depósito en los ligamentos, tendones y cápsula articular da lugar a contracturas
articulares. Las formas atenuadas se presentan con escasa sintomatología orgánica o incluso
con expresión monosintomática articular. Las mucopolisacaridosis más frecuentes son las
MPS–I que comprenden tres subtipos .

La forma grave o Hurler presenta un fenotipo característico. Para nuestro objetivo, son
relevantes la forma intermedia (enfermedad de Hurler-Scheie) y la forma leve (enfermedad de
Scheie), que presentan inteligencia normal y el aspecto físico normal o poco acentuado. Estas
dos son las llamadas formas atenuadas de MPS-I. El inicio de los síntomas es alrededor de los
tres años y de los cinco años, respectivamente. Existen, menos frecuentemente descritas,
formas leves con similares características para las otras MPS, especialmente MPS-II o Hunter y
MPS-VI o enfermedad de Maroteaux-Lamy.(Carbajal Rodriguez, 2011)
Mucopolisacaridosis I

La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) es una Enfermedad de Depósito Lisosomal que pone en

riesgo la vida, causada por una deficiencia de la enzima lisosomal a-L-iduronidasa, lo cual
resulta en la acumulación de grandes cantidades de glicosaminoglicanos (GAGs) heparan
sulfato y dermatan sulfato en todos los órganos y tejidos del cuerpo.

Síntomas osteoarticulares en las MPS

La manifestación más sugerente es la contractura articular sin signos inflamatorios. Es

frecuente la afectación de manos: mano en garra y dedos en resorte, así como el síndrome del
túnel carpiano. Alteraciones radiológicas: disóstosis, anomalías vertebra les y displasia de
cadera3-5. Se pueden asociar hernia inguinal o umbilical, opacidad corneal, valvulopatía,
infecciones de vías respiratorias y sordera, signos importantes para el diagnóstico. El primer
estudio es la determinación de glisaminoglicanos en orina (GAG), requiriendo para su
confirmación el estudio de la actividad enzimática en fibroblastos o leucocitos.

En la mucopolisacariosis tipo I causa enfermedad en varios tejidos y sistemas organicos

causando:

- Diformismo facial
- Disostosis multiple:restricción y rigidez articular
- Higado y vazos aumentado
- Hernias
- Enfermedad ocular y cardiaca
- Retrazo mental
- Hidrocefalia

Los niños con MPS I Severa mueren durante la primera década de vida, como resultado de
falla cardio-respiratoria y enfermedad neurológica progresiva Muchos pacientes con las formas
atenuadas de la enfermedad sobreviven hasta la adultez, sin embargo presentan una
morbilidad significativa.
 Los pacientes con diagnósticos atenuados pueden permanecer sin ellos por años. Aún los
pacientes con MPS I Severa pueden permanecer sin diagnóstico hasta 12-18 meses después
del inicio de los síntomas. La mayoría de los padres acuden a buscar tratamiento para sus
niños con MPS I Severa debido a los cambios en sus rasgos faciales, Médicos Familiares y
Generales son los primeros clínicos consultados Debido a que existen opciones eficaces de
tratamiento, es imperativo realizar un diagnóstico temprano para prevenir o retrazar el daño de
órganos, y poder optimizar los resultados del tratamiento.

Mucolipidosis III

El fenotipo de la mucolipidosis tipo III es poco llamativo. A diferencia de las formas I y II, no
presentan retraso mental o es leve. Las alteraciones esqueléticas son comunes con las MPS
I/II, por lo que esta enfermedad ha sido denominada pseudo-Hurler: rigidez de hombros
ycodos, artropatía de manos, deterioro de la articulación coxofemoral, disostosis múltiple, túnel
carpiano y estatura corta. Se puede también asociar alteración de la válvula aórtica. Algunos
pacientes han sido diagnosticados durante muchos años de artritis reumatoide. Se detectan
altas concentraciones de oligosacáridos en orina con eliminación normal de mucopolisacáridos.

Pruebas cualitativas y semicuantitativas

El análisis inicial de los glucosaminoglicanos (GAG) se hace en orina, mediante los métodos de
albúmina ácida, en el cual los GAG se precipitan en pH ácido y el método de CPC, en el que
los GAG se precipitan en presencia de una sal cuaternaria de amonio. Una vez efectuado este
filtro inicial, las muestras positivas se someten a un proceso de extracción para luego hacer
electroforesis en gel de agarosa; los GAG se separan, gracias a su carga y peso molecular, lo
que permite la identificación del tipo específico de GAG acumulado en el paciente. Pruebas
cuantitativas Una vez realizado el proceso de selección inicial, se procede a la medición
enzimática por método fluorométrico para establecer el diagnóstico definitivo. Esta medición se
puede llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos. (Marquez P y Linares B, 2014)

LA ENFERMEDAD DE GAUCHER

Es el trastorno más frecuente dentro de las enfermedades por depósito Lisosomal (EDL). Se
clasifica dentro de las esfingolipidosis. Su origen es genético, se trasmite de forma autosómica
recesiva y se debe una mutación en el gen que codifica la producción de la enzima
glucocerebrosidasa. Ésta es una enzima glicoproteína lisosomal que cataliza la hidrólisis de
glucosilceramida glicolípida a glucosa y ceramida; su deficiencia permite que se acumule la
glucosilceramida en los lisosomas de los macrófagos de todo el organismo (células de
Gaucher). Se han detectado más de 300 mutaciones, si bien cuatro de ellas se presentan con
mayor frecuencia (N370S, L444P, 84GG y E IVS2+1).
El locus del gen GBA está situado en la banda q21 del l cromosoma 1 humano, mide 10.218.
Se expresa principalmente en tres órganos: bazo, hígado y cerebro, y en dos tipos de células:
macrófagos y monocitos.

El diagnóstico se realiza por la presencia de células espumosas de Gaucher que infiltran los
tejidos afectados. El método de elección es la determinación de la actividad de la β-glucosidasa
ácida en leucocitos o fibroblastos.

La enfermedad de Gaucher es una patología de baja incidencia con mayor prevalencia en

determinadas. Su herencia es autosómica recesiva con mutaciones de los dos alelos del gen
GCR ( localizado en la región 21 del brazo corto del cromosoma 1). Se han detectado más de
50 mutaciones, entre las más frecuentes destacan: 1226G, 1448C (asociada a las formas más
severas) y las mutaciones L444P y N370S. Se han diferenciado tres variantes clínicas
relacionándose el fenotipo con el genotipo. El tipo I o del adulto crónica (variante no
neuropática) es la forma más frecuente, el tipo II o infantil aguda (variante neuropática) es la
más infrecuente y de peor pronóstico y el tipo III o juvenil subaguda neurológica de mayor
prevalencia en la región sueca de Norrbottiniam. La infiltración por células de Gaucher en
diferentes órganos y tejidos explica en parte la hetereogeneidad de síntomas que puede dar
esta patología.

En caso familiar, se trata de padres portadores de las mutaciones N370S (madre) y L444P
(padre) con dos hijos afectos de enfermedad de Gaucher tipo I (N370/L444P). Las
manifestaciones clínicas eran más acusadas en la niña, con esplenomegalia, infiltración de
médula ósea (pancitopenia moderada secundaria) y alteraciones óseas severas. Mientras que
el hijo tan sólo presentaba una moderada esplenomegalia con escasa repercusión analítica.
(Marquez P y Linares B, 2014)

ENFERMEDAD DE FABRY

Es causada por la deficiencia de la enzima galactosidasa α, con acumulación progresiva de

globosiltriasilceramida. La deficiencia de alfa galactosidasa da lugar al depósito de
glucoesfingolípidos en el endotelio, corazón, riñón y sistema nervioso periférico.
Se hereda como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. Es causada por la deficiencia de la
enzima lisosomal alfa galactosidasa A, la cual media el catabolismo de la globotriosilceramida
(GL3)

La enfermedad de Fabry es también conocida como la enfermedad de Anderson-Fabry, ya que

la describieron dos médicos por separado en 1898, Johann Fabry y William Anderson. En 1963
se determinó la base enzimática de la enfermedad y para el año 2000 se terminó el primer
estudio clínico fase III.

La deficiencia de esta enzima produce acumulación de GL3 en células del endotelio vascular
de diferentes órganos como es el riñón, corazón, sistema nervioso central y piel. El depósito
progresivo aumenta el grosor de las células del endotelio vascular, lo que condiciona una
disminución de la luz vascular, así como de proliferación celular que incrementa las moléculas
de adhesión y se favorecen los eventos trombóticos.

Se producen dolores difusos y sensación de quemazón en pies y manos o parestesias que se

agravan con el calor y el ejercicio. Son frecuentes los episodios de fiebre recurrente y en
edades posteriores se desarrolla un progresivo deterioro del endotelio vascular con afectación
del riñón, corazón y sistema nervioso. La presencia de angioqueratomas es una característica
importante para el diagnóstico. Se asocian pliegues nasolabiales marcados, prognatismo y
alteraciones oculares típicas (cornea verticillata y catarata subcapsular posterior).

Esta enfermedad debe ser considerada en casos de proteinuria no filiada, ya que el tratamiento
sustitutivo puede evitar el deterioro progresivo.

Para el diagnóstico el método de elección en los hombres es la determinación de la actividad

enzimática de la enzima en plasma, leucocitos o células de cultivo. Los métodos para su
determinación pueden variar, siendo uno de los más recientes y utilizados el de papel de fi ltro.
En las mujeres los valores de la actividad enzimática se pueden superponer con los de mujeres
sanas y por ello no es tan útil. El diagnóstico de la mutación puede ser útil en ellas si se conoce
en los varones de la familia.

ENFERMEDAD DE POMPE

La Enfermedad de Pompe es un trastorno genético de almacenamiento lisosomal caracterizado

por la deficiencia o ausencia de la enzima alfa glucosidasa ácida (GAA), que cataboliza
glucógeno a glucosa dentro de los lisosomas de los tejidos musculares. Es un trastorno muy
raro, progresivo, neuromuscular, heredado, asociado con un aumento en la morbilidad,
mortalidad y costo. En 1932, un patólogo holandés de nombre J.C. Pompe describió a una
paciente de 7 meses de edad, de sexo femenino, que murió repentinamente a causa de una
hipertrofia idiopática del corazón las manifestaciones de la enfermedad (cardiomegalia,
debilidad muscular, hepatomegalia, muerte prematura asociadas con el almacenamiento de
glucógeno).(Carbajal Rodriguez, 2011)

Más de 120 mutaciones en este gen se han detectado hasta la fecha la mitad de los pacientes
caucásicos cuyos primeros síntomas aparecen en etapas avanzadas de la vida comparten el
mismo sitio de mutación de la GAA, que reduce sólo parcialmente el nivel de actividad
enzimática en el cromosoma.

La forma infantil es la más grave. En la juvenil los síntomas son de debilidad muscular en
cinturas escapular y pélvica con alteración miopá- tica en el electromiograma y elevación de
creatinfosfocinasa. El acúmulo de glucógeno en tejidos se demuestra por biopsia muscular. La
confirmación se puede realizar con el estudio enzimático en leucocitos o fibroblastos
demostrando la deficiencia de glucosidasa ácida. (Marquez P y Linares B, 2014)
ENFERMEDAD DE FARBER

Es una enfermedad hereditaria por el desorden del metabolismo de grasa ,el gen mutado
ASAH1 codifica la enzima ceramida acida que se encuentra en los lisosomas he impide a los
lisosomas degradar la ceramida correctamente asi la ceramida se acumulara en los lisosomas
de las células y de los tejidos.

En las formas completas, los pacientes presentan alteraciones neurológicas graves. En las
formas con actividad enzimática parcial los afectados son neurológicamente normales o el
deterioro es leve. Los síntomas dolorosos están en relación con una inflamación granulomatosa
progresiva que forma nódulos lipídicos, eritematosos, en zonas periarticulares que producen
inflamación secundaria y afectación funcional. El acúmulo de cerámida se puede demostrar por
biopsia de los nódulos.(Carbajal Rodriguez, 2011)

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

- Carbajal Rodriguez,L. (2011). DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS

ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMAL. [online] Disponible en :
http://www.pediatrasyucatan.org.mx/docs/presentaciones/enfermedades_deposito_lisos
omal.pdf [Accedido 2 Agosto. 2017].
- Marquez P, W. y Linares B, A. (2014). ENFERMEDADES DE DEPOSITO LISOSOMAL.
[online] Disponible en:
https://scp.com.co/precop-old/precop_files/modulo_4_vin_3/deposito_lisosomal.pdf
[Accedido 2 Agosto. 2017].
- Salas, M. and Andujar, T. (2004). ENFERMEDAD DE GAUCHER: VALORACIÓN DE
LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO ENZIMÁTICO.. [online] Anales Españoles de
Pedriatia. Disponible en : https://www.aeped.es/sites/default/files/anales/49-5-18.pdf
[Accedido 2 Agosto. 2017].
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