Educación Médica Continua SAVAL Dra.

Leonor Jofré
Antimicrobianos en atención primaria
SOCHIPE 2017

Uso de inhibidores de β-lactamasas en

atención ambulatoria

Dra Leonor Jofré M.

Pediatra Infectóloga
Hospital Eloísa Díaz Insunza
Profesor Asistente de Pediatría Universidad de Chile

Introducción

!  Los β-lactámicos son los antibióticos más indicados a nivel

mundial. Su espectro es variado: de espectro reducido a
espectro amplio
!  Son bactericidas
!  Actúa en la síntesis de la pared bacteriana uniéndose a las
proteínas que unen penicilina (PBP)
!  Pueden ser inactivados por enzimas β-lactamasas, por lo
que se han sintetizado penicilinas unidas a un inhibidor de
estas enzimas

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Inhibidores de β-lactamasas

!  Acido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Los tres inhidores se usan

asociados a β-lactámicos
"  Sulbactam y tazobactam son sulfonas del 6-APA con distintos
constituyentes y están estructuralmente relacionadas con la penicilina
"  Sulbactam es un inhibidor muy débil por lo que prácticamente no se
usa
"  Sulbactam se une a ampicilina y tazobactam a piperacilina, son de uso
parenteral, porque se absorben poco por vía oral
"  Acido clavulánico se une a amoxicilina porque se absorbe bien por vía
oral

Mecanismo de acción

!  Se unen en forma irreversible a la β-lactamasa formando un complejo acil-

enzima, actuando como inhibidores "suicidas", ya que en el proceso de unión a
la enzima se autodestruyen.
!  El primer paso de la reacción entre la enzima y el inhibidor suicida es el
posicionamiento de la molécula del inhibidor en el centro activo de la primera.
!  De este modo, protegen al antibiótico acompañante permitiendo que ejerza su
acción, tiempo-dependiente, la cual es habitualmente ejercida sobre las PBP 1
y 3.

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Clasificación de las β-lactamasas

Clasificación de Ambler en base a la homología de proteínas. La A, C y D son serina B

lactamasas y la B metalo betalactamasas
Clasificación de Bush en cuatro grupos y diversos subgrupos. Se basa en características
funcionales, propiedades bioquímicas (peso molecular, secuenciación de nucleótidos), propiedades
físicas (punto isoeléctrico), espectro de hidrólisis, espectro de inhibición, codificación (plasmídica o
cromosómica). Importante en el diagnóstico microbiológico

Espectro de acción de IBL

!  Los inhibidores actúan en forma sinérgica frente a microorganismos

productores de β-lactamasas plasmídicas y cromosómicas, con distinto
grado de efectividad.
!  Son activos frente a Staphylococcus sp, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia
coli, Proteus sp, Klebsiella sp, miembros del grupo Bacteroides
fragilis, Prevotella sp. y Porphyromonas sp.
!  El ácido clavulánico y el sulbactam no son activos frente a las β-
lactamasa de clase I de:
"  Enterobacter sp
"  Citrobacter sp
"  Proteus sp
"  Serratia sp
"  Acinetobacter sp
"  Pseudomonas sp

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Acido clavulánico

!  Es una oxapenem de la familia de los ácidos olivánicos,

metabolitos obtenidos de especies de Streptomyces
clavulgerus.
!  Fue aislado el año 1976 en estudio de búsqueda de
antibióticos.
!  La actividad antibacteriana es débil, pero es capaz de
inhibir a β-lactamasas de clase A
!  Grupo 2 a, b, be. C, ce y e

Farmacocinética de la amoxicilina

!  La absorción por vía oral es de alrededor del 80% y no es alterada por los
alimentos.
!  La concentración plasmática máxima se obtiene 1 a 2 horas después de la
administración, y la vida media con función renal normal es de
aproximadamente una hora.
!  Se une en 20% a las proteínas plasmáticas y se difunde rápidamente a los
tejidos corporales, alcanzando concentraciones terapéuticas en el mucus
bronquial, esputo, pleura, senos maxilares, amígdalas, saliva, bilis, piel,
peritoneo, ovarios, próstata, líquido sinovial, endometrio, miometrio, hueso,
tejidos blandos y líquido cefalorraquídeo en presencia de meninges inflamadas.
!  Se elimina bajo forma activa principalmente en la orina (70 a 80%) y en la bilis
(5 a 10%).
!  Atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche

Pediatr Infect Dis J 2003; 22: S138-48, MEDICINA (Buenos Aires) 2008; 68: 65-74

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Amoxicilina-ácido clavulánico

!  Ampliamente indicada especialmente en los servicios de urgencia

!  Implicancias negativas en la resistencia antibiótica
!  Es de uso oral, de amplio espectro
!  Dosificada en base a la amoxicilina
!  Indicada especialmente en infecciones respiratorias, mordedura de
animales, infección urinaria e infecciones de piel y partes blandas
!  Se dosifica en base a la amoxicilina dividido cada 8 horas
!  No pasar de 375 mg/día de ácido clavulánico por riesgo de
hepatotoxicidad
!  Disponible presentaciones para su uso dos veces al día

Indicaciones de amoxicilina-ácido
clavulánico
!  Infecciones en las que se sospecha una etiología mixta (aerobios/
anaerobios)
!  Infecciones en las que están implicados patógenos respiratorios
habitualmente productores de β-lactamasas (Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis)
!  Infecciones en las cuales es posible el pasaje a vía oral de
tratamientos parenterales
!  Infecciones intrahospitalarias por determinados microorganismos,
asociadas o no a cirugía

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Presentaciones

!  Comprimidos
"  Amoxicilina 875/ácido clavulánico 125 mg
"  Amoxicilina 500 mg/ácido clavulánico 125 mg
!  Suspensión
"  Amoxicilina 600 mg/ácido clavulánico 42.9 mg
"  Amoxicilina 400 mg/acido clavulánico 57 mg
"  Amoxicilina 250 mg/ácido clavulánico 62.5 mg
"  Amoxicilina 200 mg/ácido clavulánico 28.5 mg

Infecciones respiratorias

!  En infecciones del tracto respiratorio superior producidas por

Haemophilus influenzae y Moraxella catharralis (30-80% de posibilidad
de β-lactamasas positivas)
!  Neumonías adquiridas de la comunidad
!  Exacerbaciones de bronquitis crónica
!  Considerar que si H influenzae es resistente a ampicilina sin
producción de β-lactamasa será resistente a amoxicilina-ácido
clavulánico por modificación de las PBP
!  En infecciones por neumococo resistentes igual mecanismo

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Uso en mordeduras

!  La profilaxis en mordeduras está indicada en presencia de

heridas profundas, localizadas en mano y en aquellas que
requieren cirugía
!  El tratamiento de estas mordeduras debe ser dirigido a agentes
tanto aerobios como anaerobios estrictos y que incluya P.
multocida
!  Amoxicilina/ácido clavulánico por 3 a 5 días, dependiendo de las
condiciones y evolución de la herida.
!  En caso de una celulitis debe tratarse por 10 a 14 días

Rev Chil Infect 2006; 23 (1): 20-34

Ampicilina-sulbactam

!  Uso endovenoso
!  Proporción de 2:1
!  El sulbactam es activo frente a Neisseria gonorrhoeae, Neisseria
meningitidis, algunas especies de Acinetobacter y Burkhorlderia
cepacia
!  Uso en infecciones graves por Enterobacterias y otros bacilos
Gram negativos productores de β-lactamasas de clase A
!  No induce cefalosporinasas cromosómicas AmpC, a diferencia
del ácido clavulánico

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Piperacilina-tazobactam

!  Es de uso hospitalario
!  Presentación endovenosa
!  Proporción 8.1
!  El tazonam posee cierta actividad frente a algunas β-
lactamasas cromosómicas de clase I
de Acinetobacter sp, Citrobacter sp, Proteus sp,
Morganella morganii y Providencia sp
!  No es activo frente a Enterobacter sp y Pseudomonas sp
!  Indicada en sepsis, neutropenia febril, neumonía asociadas a la
atención de salud
!  No licenciada para uso en RN, pero alternativa en caso de
infecciones grabes por agentes multirresistentes

Ticarcilina-ácido clavulánico

!  Efecto antipseudomónico
!  No tiene un espectro tan amplio como piperacilina tazobactam
!  Sinergia con aminoglicósidos
!  Indicada en sepsis, bacteriemia por agentes susceptibles y en
infecciones intraabdominales

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Impacto uso amoxicilina-ácido

clavulánico

!  Resistencia antibiótica
!  Diarrea asociada a antibióticos
!  Impacto en la microbiota intestinal

Diarrea asociada a antibióticos (DAA)

!  Puede variar desde una diarrea leve a colitis
!  2% de diarrea en niños por Clostridium difficile
!  Mecanismos:
!  Alteración de la función de la flora normal
"  Disminución de la fermentación de carbohidratos por bacterias colónicas, los
que no se digieren y se produce una diarrea osmótica
"  Disminución de los metabolitos de cadena corta de ácidos grasos que estimula
la reabsorción de agua y sal
!  Impacto en la motilidad intestinal
"  Aumento del peristaltismo por ácido clavulánico, a menor proporción menor
efecto
!  Sobre desarrollo de agentes patogénos
"  C difficile, Clostridium perfringens, Salmonella, S. aureus y Klebsiella

Pediatr Pharmacol Ther 2015; 20: 90-104

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Porcentaje de diarrea

Pediatr Pharmacol Ther 2015; 20: 90-104

Factores de riesgo DAA

!  Dosis usada, la relación con ácido clavulánico ha variado de 4:1 a 14:1

!  La frecuencia de DAA es de 20%, disminuye con el aumento de la
relación, pero aumenta con la amoxicilina a una relación 14:1
"  Se produce un aumento del peristaltismo
!  Disminuye al administrarlo con las comidas
!  No asociada a tratamiento de una determinada enfermedad
!  Es de mayor frecuencia en < 2 años (18%), RR de 3.5 vs cualquier
edad 2.43
!  2 a 7 años (4%) y >7 años (2%)
!  Duración del tratamiento: a mayor duración, mayor probabilidad de
diarrea

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Manejo y prevención de DAA

!  Suspensión de antibiótico o cambio de antibiótico

!  El uso racional es la mejor medida de prevención
!  Uso de probióticos:
"  Lactobacillus rhamnosus
"  Saccharomyces boulardii
!  Precaución en niños inmunocomprometidos o riesgo de
efectos adversos (fungemia)

Resistencia

!  Aparición de β-lactamasas resistentes a inhibidores

derivadas de TEM y SHV
!  Hiperprodución de otras β-lactamasas
!  Asociación de dos β-lactamasas
!  Producción de cefalosporinasas AmpC

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Nuevos inhibidores

!  Ceftalozona/tazobactam
"  Pseudomonas aeruginosa hiperproductoras de
cefalosporinas AmpC
"  Enterobacterias productoras de cefotaximasas
!  Ceftzadima/avibactam
"  Klebsiella pneumoniae productoras de
carbapenemasas
"  Pseudomas aeruginosa resistente a meropenem

Alergia a β-lactámicos

!  10% de los pacientes hospitalizados tienen antecedente de alergia

!  2% por tratamiento y las reacciones anafilácticas secundarias a su utilización
se producen en 1 de 5.000 a 10.000 tratamientos
!  Mortalidad de 1 en 50.000 a 100.000 tratamientos
!  Hijos de padres con antecedente de alergia, mayor posibilidad de tener una
reacción con respecto a la población general
!  0.45% de personas no expuestas previamente y con test cutáneo negativo
harán una reacción
!  No se relacionan con un HLA determinado ni atopia
!  Amoxicilina y amoxicilina-ácido clavulánico son los más frecuentes (64.9%),
seguido de las cefalosporinas de tercera generación (21.5%)

Rev Chil Infect 2004; 21: 285-98, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014, 14:278–85

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Alergia a β-lactámicos
!  Las reacciones alérgicas a β-lactámicos son mediadas inmunológicamente, se producen
a través de la haptenación directa de proteínas orgánicas transportadoras, por parte de
los fármacos o metabolitos involucrados
!  Los haptenos son sustancias de bajo peso molecular (< 1.000 D), que requieren unirse a
una proteína transportadora, para que el complejo hapteno-transportador sea presentado
por una célula presentadora de antígenos a un linfocito, en el contexto de una molécula
del complejo mayor de histocompatibilidad-HLA
!  Todos los β-lactámicos tienen la posibilidad tener reacciones inmunológicas cruzadas
entre sí
!  La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas de primera generación es alta,
hasta 50%. Promedio de 10%, es mayor si presenta una reacción inmediata vs las
tardías (76% vs 14.7%)
!  La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas de segunda y tercera
generación es progresivamente menor, se acerca en algunas series a 0%.
!  La reactividad entre pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas con la misma
cadena lateral, se puede duplicar y alcanzar cifrar entre 10 y 38%

Rev Chil Infect 2004; 21: 285-98, Rev Esp Quimioter 2008;21:60-82, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014, 14:278–285

Rev Chil Infect 2004; 21: 285-98

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Rev Chil Infect 2004; 21: 285-98

Diagnóstico

!  Antecedentes clínicos
!  IgE específica, en reacciones recientes. 6 semanas post reacción, para
permitir la recarga de mediadores (histamina, leucotrienos y otros) en
las células efectoras involucradas (células cebadas y basófilos).
"  Para penicilinas, aminopenicilinas y cefalosporinas
!  En reacciones de larga data: test cutáneos o test de provocación

Rev Chil Infect 2004; 21: 285-298

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Programa de optimización de uso de

inhibidores β-lactámicos

!  Revisión de la prescripción
!  Revisión de la duración de los tratamiento (5-7-10 días)
!  Trabajar en forma coordinada con los Farmacólogos
!  Programas de prescripción de antimicrobianos
!  Normas de uso de antimicrobianos

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