Association between statin use and ischemic stroke or major hemorrhage in

patients taking dabigatran for atrial fibrillation

(Hubungan antara penggunaan statin dan stroke iskemik atau perdarahan besar
pada pasien yang memakai dabigatran untuk fibrilasi atrium)

LATAR BELAKANG: etexilate Dabigatran adalah prodrug yang penyerapan menentang

oleh usus P-glikoprotein dan yang diubah oleh carboxylesterase menjadi bentuk aktifnya, dabigatran.
Tidak seperti statin lainnya, simvastatin dan lovastatin berpotensi menghambat P-glikoprotein dan
carboxylesterase, dan mungkin baik meningkatkan risiko perdarahan dengan dabigatran etexilate atau
mengurangi efektivitasnya.

Peneliti melakukan studi berdasarkan, bersarang kasus-kontrol 2 populasi yang melibatkan warga
Ontario 66 tahun dan lebih tua yang mulai dabigatran etexilate antara 1 Mei 2012, dan 31 Maret, 2014.
Dalam studi pertama, kasus adalah pasien dengan stroke iskemik ; kedua, kasus adalah pasien dengan
perdarahan besar. Setiap kasus disesuaikan dengan sampai 4 kontrol oleh usia dan jenis kelamin. Semua
kasus dan kontrol menerima statin tunggal dalam 60 hari sebelum tanggal indeks. Kami menentukan
hubungan antara setiap hasil dan penggunaan simvastatin atau lovastatin, relatif terhadap statin
lainnya.

HASIL: Di antara 45 991 pasien yang memakai dabigatran etexilate, kami mengidentifikasi 397 kasus
stroke iskemik dan 1.117 kasus dengan perdarahan besar. Setelah penyesuaian multivariabel,
penggunaan simvastatin atau lovastatin tidak berhubungan dengan peningkatan risiko stroke (adjusted
odds ratio [OR] 1,33, 95% confidence interval [CI] 0,88-2,01). Sebaliknya, penggunaan simvastatin dan
lovastatin dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari perdarahan besar (OR 1,46, 95% CI 1,17-1,82).

INTERPRETASI:Pada pasien yang menerima dabigatran etexilate, simvastatin dan lovastatin dikaitkan
dengan tinggi risiko perdarahan besar relatif terhadap statin lainnya. penggunaan preferensial statin
lainnya harus dipertimbangkan dalam pasien ini.

Dabigatran etexilate adalah antikoagulan langsung bertindak digunakan untuk pencegahan stroke
pada pasien dengan atrial nonvalvular 0,1 atrium Setelah diserap, dabigatran etexilate
dimetabolisme untuk aktif secara farmakologi langsung dabigatran trombin inhibitor oleh
carboxylesterase enzymes.2,3 Ketersediaan hayati dabigatran rendah (6,5%), sebagian karena
penyerapan usus prodrug yang ditentang oleh P-glikoprotein, sebuah multidrug penghabisan
transporter.4 penting, P-glikoprotein dan carboxylesterase tunduk penghambatan oleh obat lain
dalam cara yang sama seperti enzim sitokrom P450 hati. 5,6 Oleh karena itu dibayangkan bahwa
pemberian bersamaan obat yang menghambat baik P-glikoprotein atau carboxylesterase bisa
meningkatkan penyerapan dabigatran etexilate dan / atau mencegah bioaktivasi untuk dabigatran,
sehingga meningkatkan risiko perdarahan atau mengurangi efektivitas obat.
3'-Hydroxymethylglutaryl-koenzim A reduktase, umum disebut sebagai statin, adalah salah obat yang
paling banyak diresepkan di seluruh dunia. Tidak seperti statin lainnya, simvastatin dan lovastatin
diberikan sebagai prodrugs lakton yang kemudian dimetabolisme untuk bentuk hidroksi farmakologi
aktif mereka. Sebaliknya, statin dipasarkan tersisa diberikan sebagai asam hidroksi aktif. Muncul bukti
dari penelitian in vitro menunjukkan bahwa statin diberikan dalam bentuk lakton mereka (yaitu,
simvastatin dan lovastatin) berpotensi menghambat Pglycoprotein dan aktivitas enzim carboxylesterase,
sedangkan statin lainnya not.7-10 Karena konsentrasi usus hipotetis simvastatin dan lovastatin
kemungkinan melebihi yang dibutuhkan untuk menghambat usus P-glikoprotein, 11 coadministration
dengan dabigatran etexilate dapat meningkatkan penyerapan dabigatran dan risiko yang dihasilkan dari
perdarahan. Sebaliknya, penghambatan karboksi yang enzim esterase akan menurunkan efektivitas
dabigatran etexilate dalam praktek klinis.

Namun, terlepas dari penelitian farmakokinetik kecil yang melibatkan relawan sehat yang menemukan
bahwa penggunaan atorvastatin mengurangi eksposur dabigatran sistemik sebesar 18% tanpa
mempengaruhi sifat farmakodinamik obat, 12 data yang kurang pada interaksi potensial antara statin
dan dabigatran etexilate pada pasien dengan atrial fibrilasi. Hal ini penting karena keamanan dan
kemanjuran dari dabigatran etexilate terkait dengan konsentrasi plasma, polimorfisme nukleotida
tunggal dalam gen pengkodean P-glikoprotein berhubungan dengan peningkatan 12% dalam konsentrasi
dabigatran puncak per alel minor dilakukan, studi dengan P lainnya glikoprotein inhibitor telah
menemukan peningkatan paparan dabigatran berkisar antara 30% sampai 171%, dan kemungkinan
penggunaan statin bersamaan antara pasien tersebut adalah tinggi.

Kami meneliti hubungan antara penggunaan statin dan penerimaan rumah sakit berikutnya atau gawat
darurat kunjungan untuk stroke iskemik atau perdarahan besar pada pasien dengan atrial fibrilasi
diobati dengan dabigatran etexilate. Karena efek penghambatan terhadap P-glikoprotein, kita hipotesis
bahwa simvastatin dan lovastatin akan meningkatkan risiko perdarahan besar pada pasien yang
memakai dabigatran. Kami juga beralasan bahwa penghambatan enzim carboxylesterase oleh
simvastatin atau lovastatin akan mencegah bioaktivasi dari dabigatran etexilate, sehingga meningkatkan
risiko stroke dibandingkan dengan statin lainnya. Karena konsentrasi usus bentuk lakton simvastatin dan
lovastatin akan diperkirakan akan melebihi konsentrasi hati obat ini, kami mengantisipasi bahwa
penghambatan P-glikoprotein dan peningkatan risiko yang dihasilkan dari perdarahan besar akan
menjadi interaksi yang lebih penting.

metode
pengaturan
Kami melakukan 2 berbasis populasi, studi kasus-kontrol melibatkan warga Ontario 66 tahun
dan lebih tua yang mulai dabigatran etexilate antara 1 Mei 2012, dan 31 Maret 2014. Orang-
orang ini memiliki akses universal terhadap layanan dokter, rumah sakit peduli dan cakupan obat
resep.

Sumber data

Kami menggunakan data dasar kesehatan Ontario, yang diadakan aman di file linkable tanpa pengenal
pribadi langsung. Kami mengidentifikasi catatan resep obat menggunakan database Ontario Obat
Benefit, yang berisi catatan yang komprehensif dari obat resep dibagikan ke warga Ontario berusia 65
tahun dan lebih tua. Pasien yang menerima obat di bawah program Ontario Obat Manfaat dapat
memperoleh maksimal 100 hari pengobatan untuk setiap resep. Kami memperoleh masuk rumah sakit
dan data gawat darurat dari Institut Kanada untuk Discharge Kesehatan Informasi ini Abstrak Database
dan National Ambulatory Perawatan Sistem Pelaporan, masing-masing. Kami menggunakan database
Ontario Rencana Asuransi Kesehatan untuk mengidentifikasi klaim untuk jasa dokter, dan kami
menggunakan divalidasi pendaftar penyakit untuk memastikan kehadiran diabetes komorbiditas,
hipertensi, infark miokard dan failure.17-20 jantung kongestif Kami memperoleh data demografi dasar
dari Orang Terdaftar database, registry dari semua warga Ontario memenuhi syarat untuk asuransi
kesehatan. database ini terkait dengan cara anonim menggunakan nomor kartu kesehatan terenkripsi,
dan secara rutin digunakan untuk mempelajari konsekuensi obat interactions