Lipoproteínas aterogénicas

LIPOPROTEINAS ATEROGENICAS

• LDL típica
• LDL oxidada
• LDL pequeña y densa
• LDL rica en TG Lipoproteínas
• LDL glicada modificadas

• LDL carbamilada
• LP(a)
• HTG-VLDL
• ß-VLDL
• IDL
• IDL con apoC Remanentes lipoproteicos
• Remanentes de quilomicrones
 PLASMA PARED ARTERIAL

HDL

LDL

IDL
?
VLDL Pequeñas

VLDL Grandes

QUILOMICRONES
Diferencias en el destino de lipoproteínas modificadas

Lipoproteína TÍPICA
Lipoproteína MODIFICADA

LDL
SRA LDL SRA

MACROFAGO
MACROFAGO

B:E
B:E
EFECTOS BIOLÓGICOS QUE PRODUCE LA LDL OXIDADA
•Es quimiotáctica para los monocitos y es un inhibidor potente de la movilidad de los macrófagos,.

•Pueden afectar negativamente la cascada de la coagulación induciendo la síntesis y expresión del

factor tisular y del inhibidor del activador del plasminógeno-1, reduciendo la función fibrinolítica y
favoreciendo el estado protrombotico.

•Pueden alterar la expresión de genes inducibles tales como el gen que controla la síntesis del
factor tumoral de necrosis y el del factor de crecimiento derivado de plaquetas.

•Inhibe el factor de relajación derivado del endotelio.

•Es citotóxica y forma nuevos epítopos en las LDL desencadenando la reacción inflamatoria
mediada por los linfocitos T que las reconocen como extrañas. Esto puede promover la disfunción
endotelial y la evolución de la estría grasa hacia una lesión más avanzada.

•La formación de O2(-) inducida por las LDL oxidada tiene un fuerte impacto en el remodelado de
los tejidos, produciendo crecimiento celular (proliferación celular o hiperplasia o muerte celular
apoptótica).

•El colesterol oxidado también produce daño en las células endoteliales. LDL
De qué depende la oxidacion de LDL ?

- Contenido en ác. grasos

FACTORES poliinsaturados
LDLox QUE DEPENDEN
DE LA
- Anti-ox liposolub.(Vit E, b-car
LIPOPROTEINA - Grado de glicosilación
- Estructura

FACTORES - Radicales libres

QUE DEPENDEN - Metales: Cu2+, Fe2+, Se2+,
DEL MEDIO - Anti-ox plasmát, Vit C,
- SuperoxidoD
- Producción de NO
- Efecto antioxidante de HDL
 OXIDACION DE LIPOPROTEINAS
DONDE ? = En un microambiente de la pared arterial

POR QUE? = No se encuentra protegida por antioxidantes

plasmáticos

COMO? = Por acción de Sustancias Reactivas del

Oxígeno ó enzimas como 15-lipoxigenasa

QUIEN? = Tanto los lípidos como las proteínas están

sujetos a oxidación.
Ac. grasos Poliinsat.: lipoperóxidos, hidroperóxidos
y aldehidos; Colesterol: oxisteroles
Proteínas: fragmentos de apo B 100
 Pasos en la oxidación de LDL

1º fase ( inicial)
especies reactivas de oxígeno sustraen un hidrogenión (H+) de un
doble enlace en AG poli insaturados dienos conjugados

2º fase (de propagación)

abstracción de otro hidrogenión (H+) por el radical peroxyl (LOO.) de
otro AG poli insaturados hidroperóxidos lipídicos

3º fase (de descomposición o degradación)

se rompen los dobles enlaces formándose aldehidos (malonaldehído, 4
hidroxinoneal y hexanal)
reaccionan con los grupos amino de apo B100 formando bases
de Schiff incrementando la carga negativa de las LDL (LDL -)
receptores scavenger de los macrófagos
 Medición del estrés oxidativo

Anticuerpo monoclonal que reaccionaba específicamente con LDL oxidada.

(Toshima y colaboradores desarrollaron un método ELISA).

Medida de antioxidantes (alfa tocoferol, retinol y carotenoides). Puede llevarse a

cabo mediante HPLC en fase reversa

Medición de la actividad de enzimas antioxidantes: como superóxido

dismutasa, catalasa y glutation peroxidasa.

Medición de F2 Isoprostanos (espectrometría de masas-inmunoensayos)

• Son químicamente estables.
• Son productos específicos de peroxidación.
• Se forman in vivo.
• Están presentes en cantidades detectables en todos los tejidos normales
y fluidos biológicos, por lo que podemos conocer un rango de normalidad.
• Aumentan con la injuria oxidativa.
• No se afectan por el contenido lipídico de la dieta.
• Se considera el mejor método para determinar el estrés oxidativo
SUSCEPTIBILIDAD DE LDL A LA OXIDATION “IN VITRO”

Medida de TBARS

TBARS (nmol MDA/mg prot. LDL)

140 *
160
120
DL=25
140
100
120
80
nmol MDA/mg Prot LDL

100
80 60

60 40

40 CVD 20

20 Controls 0
CONTROLES PACIENTES
NL=25
0 Controles ECV
0 30 60 90 120 150 180 210
Time (min) P<0.01
Cu+LDL
 LDL
LDL sd LDL

TG
TG

CE - Estrógenos

VLDL CETP
Lipasa
Hepática Insulina
CE + Andrógenos
Triiodotironina
TG Progesterona
TG
HDL3
HDL2
 Hipertrigliceridemia Moderada HDL
(TG>130 mg/dl)
LDL glicosilada
 ERC y LDL modificadas

Enfermedad Renal Crónica (hemodiálisis)

Colesterol-LDL menor de 100 mg/dL Epidemiología
TG ligeramente aumentados inversa
Colesterol-HDL ligeramente disminuido
Alto riesgo CV

Modificación cualitativa de LDL:

Oxidación
Glicación
Carbamilación
LDL pequeñas y densas
Acta Bioquím Clín Latinoam 2013; 47 (1): 95-100
B:E

LDL

LDL carbamilada Macrófago

 Lipoproteína (a)

34 alelos diferentes codifican a otro tanto de isoformas de apo(a)

Tamaño: 300 a 800 kD.
Efectos de la Lp(a): · persistencia de depósitos de fibrina
· acumulación de colesterol
· estimulación de la proliferación de las células musculares lisas dentro de la íntima
Se observa mayor afinidad por la fibrina de las isoformas cortas de la apo(a)
Relación inversa entre el tamaño de las isoformas de la apo(a) y el efecto antifibrinolítico
 HTG-VLDL

riñon
Fig 1: Hypothetical scheme for the relation of altered metabolism of triglyceride-rich lipoproteins to the development of
an atherogenic lipoprotein phenotype. CETP, cholesterol ester transfer protein; Chol, cholesterol; HL, hepatic lipase; LDLR,
LDL receptor; LPL, lipoprotein lipase; TG, triglyceride.

KRAUSS RONALD M., Lipids and Lipoproteins in Patients With Type 2 Diabetes
Diabetes Care 27:1496–1504, 2004
 Es aterogénica la VLDL grande ??

VLDL
LDL

endotelio LOX-1 R LOX-1 R LOX-1 R

VLDL-R

LDL
VLDL IDL

HSPG macrofagos

LPL

FFA
 Beta-VLDL
IDL
Qr E
LRP
E
(apoE)
VLDL
E
E
VLDLr

LDL
ß- VLDL MACROFAGO

TOMA POR RECEPTORES TIEMPO DE CIRCULACION

REMOCION POR MACRÓFAGOS CEL. ESPUMOSAS

 QMr VLDLr

TRL remnants can contribute either directly to plaque formation following penetration of the arterial wall at sites of enhanced endothelial
permeability, or potentially indirectly following liberation of lipolytic products (such as FFA and lysolecithin) which may activate pro-inflammatory
signalling pathways in endothelial cells.

Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease:
evidence and guidance for management European Heart Journal Advance Access published April 29, 2011
 La identificación de remanentes lipoproteicos es
difícil:
• Son difíciles de diferenciar de sus precursores
• Debido a su rápido catabolismo, existen en baja concentración
plasmática
• Son marcadamente heterogéneos en tamaño y composición

• El mecanismo aterogénico propuesto:

• aumento de liberación de moléculas de adhesión y retención de
monocitos en el subendotelio.
• aportan ácidos grasos poli-insaturados,
• promueven el estrés oxidativo
• promueven la trombogénesis a través del factor tisular
 BIOMARCADORES DE
RIESGO CARDIOVASCULAR
BIOMARCADOR Indicador de un proceso fisiológico, patológico
o de una respuesta farmacológica.

Biomarcador de riesgo Biomarcador de diagnóstico Biomarcador de pronóstico

BIOMARCADOR EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Fácil de medir usando métodos estandarizados y automatizados de

laboratorio

Límites de referencia definidos

Aplicables universalmente, idealmente a cualquier sexo, etnia o edad

 Biomarcadores en la práctica clínica

Consideraciones:
Si agregará información a la obtenida del
establecimiento de los principales factores de riesgo.
Si hay consistencia entre poblaciones de que ese factor
predice riesgo de enfermedad futura.
Costo del test.
Exactitud y precisión del ensayo.
 BIOMARCADOR DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Debe reflejar la biología subclínica de la pared arterial y en

particular del proceso aterosclerótico y/o sus secuelas.

COLESTEROL COL-LDL
TOTAL

Col-No HDL Lipoproteína a (Lpa)

Biomarcadores  Apo-B Fosfolipasa A2
emergentes
PCR-us
PROTEÍNA C- REACTIVA (PCR)

Descubierta en 1930

Proteína formada por 5 subunidades

idénticas asociadas no covalentemente

Vida media : 19 hs

En ausencia de inflamación < 1 mg/l

Puede aumentar 1000x luego de un
estímulo inflamatorio agudo

C-reactive Protein. Minireview

THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
Vol. 279, No. 47, Issue of November 19, pp. 48487–48490, 2004
 CITOQUINAS
IL-6, TNF-α

Lesión aterosclerótica

PCR

Otros tejidos
Tejido adiposo
 Efectos pro-aterogénicos

Endotelio Monocito- macrófago

Célula muscular lisa

Moléculas de adhesión Citoquinas

Proliferación
eNOS Receptor LDL ox
Receptor Angiotens1
Metaloproteasas
Prostaciclinas
Factor tisular
PCR
Valores en distintas patologías

Inflamación media Inflamación activa Infección severa

Infección viral Infección bacteriana y trauma

10-50 mg/l 50-200 mg/l > 200 mg/l

PCR por método ultrasensible

(PCR-hs o PCR-us)

Riesgo Cardiovascular

1 mg/l bajo 1-3 mg/l intermedio >3 mg/l alto

¿ La medida de PCR-hs agrega valor predictivo a
otros marcadores de riesgo definidos?

PCR-hs es mejor predictor de

eventos cardiovasculares que el
col-LDL

Ridker P, et al. N Engl J Med 2002;347:1557

JUPITER: Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention
Trial Evaluating Rosuvastatin

Fue detenido en marzo 2008, dada la evidencia positiva

VENTAJAS

Proteína de vida media larga: no se requiere ayuno

No presenta ritmo circadiano, nos independizamos de la

hora de recolección de la muestra

Proteína de alta estabilidad: conservación a 4ºC hasta 2 meses y

hasta 20 años a -70ºC
¿La incorporación de la medida de PCR aumenta el valor predictivo de
un primer evento coronario?

Algunos estudios han demostrado un importante valor predictivo,

mientras que otros han reportado que la incorporación de la
medida PCR no aumenta el valor predictivo de los biomarcadores
convencionales
 Lp(a). ESTRUCTURA

 Sus concentraciones plasmáticas están condicionadas

principalmente por factores genéticos

Kare Berg, 1969

Apo a

LDL
Apoproteína a
 Lp(a) es ATEROTROMBOTICA

• POTENCIAL ACTIVIDAD TROMBOGENICA

•MAYOR CAPTACION POR LOS MACROFAGOS

EN LA PARED ARTERIAL

Valor de corte < 30 mg/dl

 Lp (a) y Enfermedad cardiovascular

 El aumento plasmático de Lp (a) es un factor independiente de

enfermedad coronaria aguda y IAM

 Niveles aumentados de Lp (a) plasmático se asocia a mayor daño tisular

La determinación periódica de los niveles de Lp (a) en individuos

con EC sería de utilidad para predecir eventos futuros.
 LpPLA2

VLDL-LpPLA2 LDL-LpPLA2 HDL-LpPLA2

6% 83 % 11 %
PLA2 como biomarcador de riesgo

2000-2009: 11 de 13 estudios demostraron

una asociación positiva entre el aumento en
los niveles plasmáticos de Lp-PLA2 y riesgo
cardiovascular
 LpPLA2 y RCV
4,480 adultos no diabéticos seguidos durante 10 años. (Malmö Study)

2.0 1.97†
Hazard Ratio for CV Events

1.5 1.46~
1.40*

1.00
1.0
*p = 0.034
~ p = 0.095
†p = 0.001

0.5

0.0
- SM y - SM y + SM y + SM y
Bajo Lp-PLA2 Alto Lp-PLA2 Bajo Lp-PLA2 Alto Lp-PLA2

Persson M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007.

 Recomendaciones por el American College of Cardiology para incorporar
la det. de Lp-PLA2 a las guías de riesgo.

• ¿Qué debería medirse?

-Masa de Lp-PLA2 (ELISA)/ Actividad (enzimático
colorimétrico o radioactivo)
-Expresión de los resultados: ng/ml
• En quienes?
En individuos con riesgo intermedio o alto riesgo según
FRS para la reclasificación y modificación de la meta de
C-LDL:
- Riesgo intermedio: Lp-PLA2 >200ng/ml, col-LDL<100mg/dl
- Alto riesgo : Lp-PLA2 >200ng/ml, col-LDL<70 mg/dl
Davidson y col. Am J Card Suppl 2008;101:51F–57F