Sistema immunitario e infiammazione

GLUCOCORTICOIDI

• Cortisolo • 6𝛂-metilprednisolone
• Cortisone • Triamcinolone
• Fludrocortisone • Parametasone
• Prednisone • Betametasone (Gentalyn beta)
• Prednisolone • Dexametasone


Produzione endogena di glucocorticoidi

La corticale del surrene sintetizza a partire dal colesterolo due classi principali di ormoni a struttura steroidea:
gli androgeni surrenalici e i corticosteroidi.

I corticosteroidi possono essere distinti in:

• mineralcorticoidi → prodotti nella zona glomerulare, regolano la concentrazione degli elettroliti; un esempio di
mineralcorticoide è l’aldosterone.

• glucocorticoidi → prodotti nella zona fascicolata.

La produzione di glucocorticoidi è sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. L’ipotalamo produce il

CRH, cioè l’ormone rilasciante la corticotropina, che nell’adenoipofisi promuove il rilascio di ACTH, cioè di
ormone adrenocorticotropo. L'ACTH ha come bersaglio la corticale del surrene, dove stimola la formazione di
glucocorticoidi. L’aumento dei glucocorticoidi circolanti inibisce la sintesi e gli effetti di CRH e ACTH mediante
un meccanismo a feedback negativo su ipotalamo e adenoipofisi.

I glucocorticoidi non vengono immagazzinati all’interno del surrene, pertanto la quantità prodotta equivale alla
quantità secreta nel circolo sanguigno. Inoltre, la produzione non è costante, ma segue dei ritmi circadiani: è
massima nelle prime ore del mattino e dopo i pasti, per poi ridursi e raggiungere il valore minimo durate il tardo
pomeriggio.

I principali glucocorticoidi sono il cortisolo o idrocortisone, il cortisone e il corticosterone.

Meccanismo d’azione
I glucocorticoidi entrano nelle cellule bersaglio per diffusione passiva, e si legano ai recettori citoplasmatici GR.

In seguito al legame con il glucocorticoide, il recettore cambia conformazione, e si distacca dalle heat shock
proteins HSP-90 e HSP-56 che, in assenza di ligando, lo tengono ancorato e inattivo.

Il complesso ligando-recettore forma degli omodimeri che traslocano nel nucleo, dove interagiscono con le
sequenze consenso di DNA, situate nelle regioni promotrici di specifici geni.

Tale interazione altera la trascrizione dell’mRNA del gene interessato, a cui segue un cambiamento nella
traduzione proteica. Infatti, il legame del complesso legando-recettore alla sequenza consenso può causare
l’induzione o la repressione della trascrizione genica.

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Effetti antinfiammatori ed immunosoppressivi

I glucocorticoidi hanno un’azione antinfiammatoria e immunosoppressiva grazie alla loro capacità di inibire la
sintesi di proteine proinfiammatorie e immunostimolanti, e di indurre la sintesi di proteine antinfiammatorie e
immunosoppressive.

PROTEINE LA CUI SINTESI VIENE AUMENTATA

• Lipocortina-1 → inibitore della fosfolipasi A2, enzima che libera l’acido arachidonico dai fosfolipidi di
membrana. L’acido arachidonico dà il via alla via ciclossigenasica e alla via lipossigenasica del processo
infiammatorio, per cui, la sua mancata produzione fa sì che non vengano sintetizzati prostaglandine,
prostacicline e trombossani, lipossine e leucotrieni. In questo modo i glucocorticoidi agiscono da
antinfiammatori.

• Recettori β2, la cui stimolazione, tra altri effetti, induce:

- vasodilatazione;
- broncodilatazione;
- aumento della glicogenolisi e della gluconeogenesi.

PROTEINE LA CUI SINTESI VIENE INIBITA

• Citochine → mediatori dell’infiammazione che fungono da segnali di comunicazione fra le cellule del sistema
immunitario e fra queste e diversi organi e tessuti.
N.B. le citochine includono la famiglia delle chemochine, delle interleuchine e dei TNF𝝰, cioè tumor
necrosis factor.

• Endotelina-1 → proteina ad azione vasocostrittrice.

• Fosfolipasi A2 → per via dell’aumento della sintesi della lipocortina-1. Diminuirà la liberazione di acido
arachidonico.

• Ciclossigenasi-2 (COX 2), per via dell’aumento della sintesi della lipocortina-1. Diminuirà la liberazione di
prostaglandine, prostacicline e trombossani.

• Lipossigenasi → Diminuirà la liberazione di lipossine e leucotrieni.

• Selectine → molecole di adesione collocate sulla superficie cellulare coinvolte nel legame con altre cellule,
necessarie nel corso dell’infiammazione per il reclutamento di cellule immunitarie e non, come leucociti
neutrofili ed eosinofili e piastrine. Da ciò consegue:

- un aumento dei neutrofili circolanti per via della loro riduzione nel sito d’infiammazione;
- una riduzione degli eosinofili, ma anche di linfociti, basofili e monociti (da cui derivano i macrofagi) in
circolo, perché dal sangue passano al tessuto linfatico.

Inoltre i glucocorticoidi riducono anche l’attività dei macrofagi, che sono cellule fagocitarie che producono
citochine, e la proliferazione dei fibroblasti.

Grazie a tali meccanismi i glucocorticoidi sono i più potenti farmaci antinfiammatori ed immunosoppressori
attualmente disponibili. Sono farmaci immunosoppressivi perché sono in grado di indurre l’apoptosi linfocitaria.

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Effetti metabolici
METABOLISMO DEI GLUCIDI

• Aumento della gluconeogenesi e della glicogenolisi → dovuto al fatto che i glucocorticoidi:

- inducono la sintesi di enzimi epatici coinvolti in questi due processi metabolici;

- aumentano la sintesi di recettori adrenergici β2, che, una volta attivati, contribuiscono a ciò.

• Inibiscono la captazione di glucosio da parte dei tessuti, in quanto riducono l’espressione di proteine
trasportatrici del glucosio (GLUT).

• Insulinoresistenza → i glucocorticoidi diminuiscono l'affinità dei recettori insulinici con l'insulina stessa.
L’aumento della glicemia funge da stimolo per la secrezione di insulina, tuttavia se questa non venisse
limitata si andrebbe incontro a ipoglicemia per eccessivo assorbimento di glucosio. Pertanto i glucocorticoidi
sia endogeni che di sintesi antagonizzano l'azione insulinica diminuendo l’affinità recettoriale per il suo
ligando. Inoltre i glucocorticoidi inducono un aumento della secrezione di glucagone, ormone con funzioni
metaboliche opposte a quelle dell’insulina, da parte delle cellule α del pancreas.

Il risultato netto è una maggiore tendenza all’iperglicemia e un maggior rischio nella somministrazione protratta
di glucocorticoidi nei diabetici.

METABOLISMO DELLE PROTEINE

A livello muscolare aumenta la proteolisi, in modo da produrre glucosio a partire dagli amminoacidi L'azoto
liberato viene convertito in urea nel fegato e questo può portare ad atrofia muscolare, osteoporosi, atrofia
cutanea.

METABOLISMO DEI LIPIDI

I glucocorticoidi stimolano la lipolisi e inducono la ridistribuzione dei lipidi in particolari distretti, quali l’addome, il
viso e le scapole.

BILANCIO IDRO-ELETTROLITICO

I glucocorticoidi aumentano l’escrezione renali di H2O e di Ca2+, e riducono l’assorbimento intestinale di Ca2+.
Ciò può causare osteoporosi.

Effetti sul metabolismo osseo

I glucocorticoidi sono responsabili dell’alterazione dell’equilibrio tra riassorbimento e formazione delle ossa,
portando a uno sbilanciamento a favore dell’azione degli osteoclasti.

Gli effetti di questi farmaci che contribuiscono all’attività osteoporotica sono numerosi.

I glucocorticoidi determinano una maggiore escrezione renale e un minor assorbimento gastrointestinale di

Ca2+. La diminuzione della calcemia porta alla liberazione di paratormone (PTH) da parte delle parotidi, che
aumenta la mobilizzazione del Ca2+ dall’osso intervenendo sugli osteoblasti e sugli osteoclasti.

L’aumento del riassorbimento osseo coinvolge il RANKL, una proteina appartenente alla famiglia TNF delle
citochine, e il recettore solubile osteoprotegerina (OPG), entrambi prodotti dagli osteoblasti. Il RANKL viene
secreto in seguito alla stimolazione da parte del paratormone (PTH).
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Normalmente il RANKL lega il recettore RANK, presente sulla superficie dei monociti, e ne induce il
differenziamento in osteoclasti.

Per bilanciare la formazione di nuovi osteoclasti, gli osteoblasti secernono anche l’OPG, che si lega alla
proteina RANKL impendendone l’interazione con il recettore RANK.

I glucocorticoidi aumentano la produzione di RANKL e decrementano quella di OPG. Il risultato è un aumento

della formazione di osteoclasti, e di conseguenza del riassorbimento dell’osso.

In aggiunta a ciò, i glucocorticoidi riducono il numero di osteoblasti funzionalmente maturi prevenendo la

differenziazione dei preosteoblasti e favorendone l’apoptosi.

I glucocorticoidi non si limitano a ridurre la quantità di osteoblasti, ma ne alterano anche le funzioni.

Infatti, attraverso un meccanismo d’inibizione della trascrizione genica, inibiscono la sintesi di collagene di tipo
I, che è la principale componente della matrice extracellulare ossea.
La conseguenza è il decremento della matrice ossea disponibile per la mineralizzazione.

Oltre a questi effetti diretti sulle cellule dell’osso ci sono altri meccanismi implicati nella perdita di osso:

• i glucocorticoidi riducono la produzione di gonadotropine, che può determinare un aumento del

riassorbimento osseo per deficit di estrogeni;

• la riduzione della massa muscolare indotta dai glucocorticoidi contribuisce a ridurre la densità ossea,
considerando il rapporto armonico che lega osso e muscolo scheletrico.

Sindrome di Cushing

Sindrome causata da un’eccessiva produzione di glucocorticoidi endogeni, talvolta in seguito a una neoplasia
della corticale del surrene o dell’adenoipofisi, che porta a una secrezione sregolata di ACTH.

Può essere causata anche da terapie protratte con glucocorticoidi.

I sintomi corrispondono agli effetti collaterali di tali farmaci.

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Parametri farmacocinetici

Farmaco Attività Attività Durata d’azione*

antinfiammatoria mineralcorticoide

Cortisolo 1 1 Breve

Cortisone 0,8 0,8 Breve

Prednisone 4 0,8 Intermedia

Prednisolone 4 0,8 Intermedia

6𝛂-metilprednisolone 5 0,5 Intermedia

Triamcinolone 5 0 Intermedia

Parametasone 10 0 Lunga

Betametasone 25 0 Lunga

Dexametasone 25 0 Lunga

* Durata d’azione:
- breve = 8-12h
- intermedia = 12-36h
- lunga = 36-72h

Indicazioni terapeutiche
• Terapia sostitutiva nell’insufficienza cortico-surrenale acuta e cronica.

• Terapia antinfiammatoria ed immunosoppressiva → trattamento di gravi sindromi immuno-infiammatorie

spesso su base autoimmune; terapia immunosoppressiva per trapianto d’organo.

• Uso topico → trattamento di sintomatologie cutanee in cui l’infiammazione ha un ruolo preponderante:

eczemi, dermatiti (atopica, da contatto, seborroica), psoriasi, lupus eritematoso.

• Reazioni allergiche → i glucocorticoidi inducono l’apoptosi dei linfociti B, quindi prevengono la produzione di
IgE. Normalmente le IgE, una volta venute a contatto con l’antigene specifico per il quale sono state prodotte,
stimolano la degranulazione dei mastociti, con conseguente liberazione di istamina e di prostaglandine,
leucotrieni e trombossano, scatenando la reazione allergica.

• Asma → perché i glucocorticoidi aumentano l’espressione di recettori β2 a livello bronchiale potenziando la

broncodilatazione, prevengono la produzione di IgE e di citochine. Inoltre aumentano le secrezioni delle
ghiandole mucose.

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Effetti collaterali
• RENALI

- Ritenzione idrosalina → i glucocorticoidi naturali come il cortisolo causano la ritenzione di Na+ e

l’aumento dell’escrezione di K+. Ciò è dovuto alla loro interazione con i recettori per i mineralcorticoidi
MR. Sono stati sviluppati farmaci con una maggiore selettività per il recettore per i glucocorticoidi GR
rispetto a quello MR, ma in realtà l’attività sul metabolismo idrosalino rimane comunque.

- Ipokaliemia → per azione sul tratto finale del tubulo contorto distale e sul dotto collettore, come i
mineralcorticoidi (aldosterone).

- Ipocalcemia
- Calciuria

• CARDIOVASCOLARI

- Ipertensione → dovuta alla ritenzione idrosalina

- Edema → dovuto alla ritenzione idrosalina e all’aumento della pressione
- Vasculite
- Tromboembolia
- Aterosclerosi → per aumento della lipolisi e per l’aumento pressorio

• GASTROINTESTINALI

- Ulcera peptica, emorragia gastrica, perforazione intestinale, pancreatite → non danneggiano la mucosa
gastrointestinale come i FANS, ma possono aggravare un’ulcera preesistente per aumento della
secrezione cloro-peptica e riduzione della produzione di muco.

• OFTALMICI (in soggetti predisposti)

- Cataratta
- Aumento della pressione endoculare
- Glaucoma
- Infezioni oculari

• CUTANEI

- Cute sottile → i glucocorticoidi inibiscono la proliferazione di endotelio e fibroblasti, determinano fragilità

cutanea e assottigliamento del tessuto sottocutaneo.

- Acne
- Strie rossastre
- Ritardata guarigione delle ferite

• METABOLICI

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- Intolleranza al glucosio, iperglicemia, insulinoresistenza, diabete
- Obesità del tronco, buffalo humps, facies lunaris → per via della ridistribuzione del grasso corporeo.
- Miopatia → a causa degli effetti catabolici dei glucocorticoidi sul tessuto muscolare.

• ENDOCRINI

- Soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene → dovuto al meccanismo di feedback negativo sul

rilascio di CRH e ACTH da parte di ipotalamo e adenoipofisi, rispettivamente. Può seguire atrofia
surrenale con conseguente insufficienza surrenale, caratteristiche della sindrome da sospensione del
trattamento. Per evitare questi effetti, in caso di terapia prolungata è buona norma somministrare il
glucocorticoide in una dose unica mattutina, cioè quando l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è già
fisiologicamente inibito dal feedback negativo endogeno. Inoltre, in caso di sospensione del trattamento
farmacologico, questa dev’essere graduale, in modo da ripristinare progressivamente la secrezione di
CRH e ACTH.

- Ritardo o arresto della crescita nei bambini → per diminuzione della secrezione di GH e TSH.
- Amenorrea → perché i glucocorticoidi riducono i livelli di estrogeni.
- Oligospermia, impotenza → perché i glucocorticoidi riducono i livelli di testosterone.

• OSTEOMUSCOLARI

- Miopatia → a causa degli effetti catabolici dei glucocorticoidi sul tessuto muscolare.
- Osteoporosi → associata quasi sempre a terapie protratte ad alti dosaggi.
- Osteonecrosi asettica → a carico delle teste di omero e femore.

• IMMUNOLOGICI

- Aumento del rischio d’infezioni

• NEUROPSICHICI

- Iperattività psicomotoria, euforia, insonnia, sindromi depressivo-maniacali, psicosi schizofreniche → Il

meccanismo d’azione è legato all’inibizione dell’espressione dei recettori 5-HT1A.

Controindicazioni
• Diabete

• Osteoporosi

• Psicosi gravi

• Immunodeficienza

• Infezioni in atto

• Ulcera peptica

• Ipertensione arteriosa grave

• Insufficienza renale
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