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FISIOPATOLOGIA DA DIABETES MELLITUS

Maria Cristina Marques


Lab. Fisiopatologia da FFUL
DIABETES MELLITUS

Doença metabólica crónica, caracterizada por uma


Hiperglicémia.

Pode provocar a longo prazo lesões tecidulares


graves, nos olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos.

6ª Causa de morte por doença.


Dados estatísticos
A diabetes tipo 2 é cerca de 8 a 10 vezes mais comum que
a tipo 1

Actualmente, 80 a 90 % dos doentes diabéticos tipo 2 sofre,


de obesidade

Nos países ditos ricos, a incidência de diabetes tipo 2 tem


vindo a aumentar (2000 - 135.000.000  2025 -
300.000.000)

90% dos casos de diabetes podem ser prevenidos com uma


dieta e estilo de vida saudável

A diabetes é a sexta causa de morte a nível mundial


ILHÉU DE LANGERHANS FACTORES QUE INTERFEREM
NA SECREÇÃO DO ILHÉU DE
LANGERHANS

Células α, glucagon

Células β, insulina

Células δ, somatostatina
ESTRUTURA MOLECULAR DA INSULINA

PÉPTIDO C
INSULINA
PÂNCREAS ENDÓCRINO
EFEITO DA

INSULINA NO

METABOLISMO

( período pos-
prandial )
JEJUM (↓ INSULINA ↑GLUCAGON)
Ligação da insulina ao receptor de membrana
RELAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS PLASMÁTICOS
DE INSULINA E DE GLUCOSE
HORMONAS QUE INTERFEREM NO
METABOLISMO DA
GLUCOSE

INSULINA

GLUCAGON

CATECOLAMINAS
H. DO CRESCIMENTO
CORTISOL
CLASSIFICAÇÃO DA DIABETES

Diabetes tipo I – doente jovem, magro, não


arteriosclerótico com pressão arterial normal e
manifestação súbita e aguda da doença

Diabetes tipo II -Doente idoso, obeso,


arteriosclerótico, hipertenso, manifestação
insidiosa dos sintomas

(Lister et al. Constitution and insulin sensitivity


in diabetes mellitus. Br.Med.J.376-379,1951)
CLASSIFICAÇÃO DA DIABETES (1979)
A) PRIMÁRIA (sem outra patologia associada)
1) Diabetes tipo I – dependente da insulina
2) Diabetes tipo II – independente da insulina
a) não obeso
b) obeso

B) SECUNDÁRIA (a outra patologia)


1) Doença pancreática crónica (ex: alcoolismo)
2) Patologias hormonais
Feocromocitoma
Acromegália
Cushing
Stress (ex:queimaduras extensas, pós-operatório etc)
3) Induzida por medicamentos (diuréticos, estrogénios,cortisona)
4) Anomalias no receptor para a insulina ou auto-anticorpos
5) Síndromes genéticos (ex:lipodistrofia)
6) Diabetes gestacional
CLASSIFICAÇÃO ACTUAL DA DIABETES (2002)
Quatro tipos clínicos etiológicamente distintos

Diabetes tipo 1 Autoimune


Idiopática

Diabetes tipo 2 – (A) – Não obeso


(B) - Obeso
Devida à existência de insulinopenia relativa, com maior
ou menor grau de resistência à insulina

Diabetes Gestacional - Qualquer grau de intolerância


à glucose registada na gravidez

Outros tipos específicos de Diabetes – ex: tipo MODY


(Maturity-onset-diabetes in the young)
ETIOLOGIA DIABETES TIPO I
Insulinopénia absoluta por destruição das células Beta

-AUTOIMUNE:

FORMA RÁPIDA: crianças e adolescentes

FORMA LENTA: adultos (LADA- Diabetes latente


autoimune do adulto)

- IDIOPÁTICA
Sem autoanticorpos detectáveis
CARACTERÍSTICAS DA DIABETES TIPO 1

-Afecta 5-10% dos diabéticos

-Ausência de produção de insulina e aumento do


glucagon

-Manifesta-se nos jovens (12-14 anos nos rapazes, 10 a 12 nas raparigas)

-Presença de anticorpos ou não

-Associado ao HLA DR3 e DR4 ??

-Quadro clínico inicial- polidipsia, poliúria, polifagia, perda de peso

-Complicação mais frequente – coma cetoacidótico

-Insulinoterapia imprescindivel
Autoanticorpos Diabetes tipo 1
• Ac anti-células dos ilhéus (ICAS)
+ em 70% dos casos ínicio
+ em 2-3 % parentes em 1ºgrau
+ em <0.5% da população normal

• Ac. Anti-insulina
+ antes do aparecimento da DM
+ sobretudo em crianças

• Ac. Anti-GAD
Subgrupo dos ICAS
+ em 3-5% dos parentes em 1ºgrau
Fisiopatologia da Diabetes tipo 1
Genes de susceptibilidade ligados ao
HLA DR

agente ambiental
Virus, toxinas

Insulinite
Lesão células β

Células β alteradas Activação de auto-anticorpos anti-


Células β
Lesão imunitária da células β
Mediada por AC e linfócitos ↓ Síntese de insulina

Diabetes mellitus

Com destruição de mais de 80% da células β


Sem alteração das células α
ALTERAÇÕES METABÓLICAS E SINTOMATOLOGIA
Falta insulina
Lipólise
Proteólise
↓ glucose ↑glicogenólise
↑gluconeogénese ↑cetogénese
hiperglicémia
COMPLICAÇÕES ↑amoniémia
cetonémia
Glicosúria e diurese
↑ N urinário
AGUDAS DA Perda água e iões Acidose
metabólica
desidratação
DIABETES
hemoconcentração Saída K+
das células
MELLITUS tipo 1 Hipotensão, hipoperfusão

Ins. renal
Coração
disritmias ou infarto
Coma

Morte
CARACTERÍSTICAS DA DIABETES TIPO 2
-Afecta 90 a 95% dos diabéticos (EUA – 2% dos ind. com mais de 45 anos)

-Niveis séricos de insulina, normais, baixos ou elevados

-Aumento dos níveis séricos de glucagon

-Manifesta-se nos adultos (45 anos)

-Doença de carácter familiar – transmissão poligénica

-Quadro clínico inicial-podem apresentar hiperglicémia sem sintomatologia

-Complicação mais frequente – coma hiperosmolar

-Não necessitam inicialmente de insulinoterapia (podem transitar de um


estado ao outro)

- Associada à obesidade (factor ambiental)


Patogénese
Duas deficiências metabólicas da DM Tipo II:

Resistência à insulina ⇒ diminuição dos tecidos em responder à insulina

Disfunção das células β ⇒ inadequada secreção de insulina (muitas vezes,


consequência da resistência à insulina)

Resistência à Insulina:
• Resistência aos efeitos da
insulina na mobilização,
metabolismo e
armazenamento da glucose.
Hiperglicémia
Patogénese
Factores responsáveis pela ⇓ da sensibilidade à
insulina:
Mutações nos genes do receptor e da sua via de sinalização:
- Evidenciado pelo knockout dos genes que codificam para as proteínas de
sinalização

RARO

Obesidade:
- Um dos principais fenómenos causadores da doença;
- O risco de contrair DM Tipo II para com IMC elevados (>30)
- A obesidade abdominal tem maior efeito sobre a resistência á insulina
Patogénese
PORQUÊ?

 Adipocinas
- Hormonas proteicas que os adipócitos libertam para a circulação sistémica em
resposta a alterações metabólicas.

A sua desregulação pode levar à Resistência à Insulina

Ex.:
- Adiponectina
- Resistina
- Leptina Actua ao nível dos receptores do SNC com vista a induzir a
saciedade ⇒ induz sensibilidade à insulina

Concentrações reduzidas
podem originar resistência
Patogénese
PORQUÊ?
 Ácidos gordos livres (FFAs – free fatty acids)
Nível de triglicéridos intracelular muito aumentado no músculo e no
fígado

Triglicéridos intracelulares e produtos do metabolismo dos Ácidos


Gordos são potentes inibidores da sinalização pela insulina

RESISTÊNCIA

- A Resistência à Insulina na DM Tipo II é um fenómeno complexo e multifactorial -


Patogénese

Disfunção das células β:

Em estados de Resistência:

- ⇑ secreção de insulina devido à elevada necessidade das células


periféricas em glucose

Hiperinsulinémia (compensação)
pode manter-se durante anos
Inadequação: DM Tipo II
Patogénese
Disfunção das células β:

 Disfunção qualitativa:

Perda do padrão normal de secreção da insulina. Com o passar do tempo,


ela deixa de ser adequada ⇒ DM Tipo II

 Disfunção quantitativa:

Degenerescência dos Ilhéus de Langerhans e formação de ilhéus amilóides


- AMILOIDOSE
FISIOPATOLOGIA DA DIABETES TIPO 2
(multifactorial)
Resistência à insulina Redução do nº
(niveis plasm. de Ins. ↑ ) de células β

Lesão das células beta Toxicidade da


glucose
Intolerância à glucose
Deposição de
amiloide nos ilhéus
Diabetes tipo 2

Síndrome de diabetes tipo 1 – like


(diabetes insulino-dependente)
FISIOPATOLOGIA DO COMA HIPEROSMOLAR

DESIDRATAÇÃO Ausêcia de
cetoacidose
Perda de água
Diabetes intracelular
Desidratação
intracelular

Aumento da Diminuição ác.


osmolaridade Gordos livres
HIPERGLICÉMIA

Perda de água Desidratação


Diminuição Diurese
e sódio extracelular
Da insulina osmótica
plasmática Aumento Diminuição ác.
da ADH Gordos
Desidratação
celular
Manifestações
Aumento do gradiente Cerebral
neurológicas
Gp/G LCR Desidratação
LCR
>Na do LCR
Manifestações multisistémicas da Diabetes
D. Vascular Retinopatia
cerebral 49% Cataratas
glaucoma

Isquémia do
Manifestações
miocárdio mais graves:
nefropatia
aterosclerose • Doença
35%
Neuropatia
40% Cardiovascular (43%)
Periférica
Infecções Doença renal
parestesias
cutâneas • Doença ocular
Claudicação
intermitente
Necrobiose
Neuropatia lipoidica
Periférica com
ulceração
Isquémia dos memb.
inferiores(gangrena)
Patologias Associadas
 A DM Tipo II é a causa de diversas patologias associadas. Estas advêm do
excesso de glicose que vai entrar em alguns processos metabólicos, dos
quais se destacam:

Glicosilação não enzimática

- A glicose liga-se ao grupo amino de proteínas intra ou


extracelulares. Esta reacção vai formar produtos terminais de
glicosilação avançada (AGE).

- Os AGE provocam o cross-linking do colagénio tipo I (diminui a


elasticidade dos vasos) e do tipo IV (diminui a adesão celular).

- Proteínas plasmáticas como a albumina ligam-se às membranas


basais glicosiladas provocando enrigecimento.
Patologias Associadas
Activação da proteína cinase C
(PKC)
(estimula síntese)
Iões cálcio DAG (diacilglicerol)

(activação)
Hiperglicemia
PKC

• Produção de VEGF (vascular endothelial growth factor)


- Actividade ⇑ de Endotelina-1 (vasoconstritor) e
actividade ⇓ de eNOS – sintetase de monóxido de azoto
endotelial (vasodilatador) Microangiopatia e
- Produção de moléculas pró-fibrinogénicas como TGF-β Retinopatia Diabética
- Produção da molécula pró-coagulante PAI-1

- Produção de citocinas pró-inflamatórias


Patologias Associadas
Hiperglicémia com distúrbios na via do poliol
• Nos tecidos que não necessitam de
insulina para transportar a glucose
(células nervosas, rins, vasos sanguíneos)

HIPERGLICÉMIA

⇑ Glucose intracelular

⇓ GSH

⇑ Susceptibilidade da célula
ao stress oxidativo
Patologias Associadas
Doença macrovascular:
• Característica de vasos sanguíneos como a aorta e outras
artérias de grande e médio calibre.

• A hiperglicémia tende a aumentar as concentrações de


lípidos no sangue que provocam uma aterosclerose
acelerada, causando:
-hipertensão arterial;
-insuficiência cardíaca;
-infarto do miocárdio;
-gangrena;
-claudicação intermitente.
Patologias Associadas
Microangiopatia:
• Ocorre um espessamento difuso da membrana basal,
principalmente nos capilares, por deposição de colagénio,
sobretudo do tipo IV.

• As paredes dos vasos ficam danificadas, podendo romper-


se e criar hemorragias. Os capilares ficam mais permeáveis
às proteínas plasmáticas.

• É especialmente evidente nos capilares da pele, músculo


esquelético, retina, glomérulos renais e medula renal.
Patologias Associadas
Complicações
oculares:
• Os vasos sanguíneos da
retina ficam lesados. Surge a
retinopatia

- Na retinopatia pré-proliferativa existem muitas vezes


microaneurismas. Caracteriza-se também por haver maior
permeabilidade dos capilares, originando edemas.

- Já a retinopatia proliferativa é caracterizada por existir proliferação


de vasos sanguíneos à superfície do nervo óptico e da retina.

- Outras consequências podem ser o glaucoma e as cataratas.


Patologias Associadas

Nefropatia diabética:
• Podem ocorrer lesões glomerulares, vasculares renais ou
pielonefrite.

Espessamento da membrana basal Aterosclerose renal e a pielonefrite


dos capilares glomerulares, ao (inflamação aguda ou crónica dos
aumento difuso da matriz mesangial rins) também surgem com maior
e a depósitos de matriz laminar na frequência nos diabéticos.
periferia dos glomérulos.

A função renal é afectada, perdendo-se proteínas pela urina - proteinúria.


Patologias Associadas
Neuropatia diabética:

• Quer os nervos motores quer os receptores sensoriais distais


e os nervos do sistema nervoso autónomo são afectados pela
reduzida quantidade de açúcar disponível para as suas células.

• Os doentes diabéticos sofrem assim de:


-perda de sensibilidade nas extremidades;
-alteração da função motora;
-oscilações na pressão arterial;
-alterações no funcionamento gastrointestinal
Quem deve fazer o teste da glicémia ?

-Todas as pessoas com mais de 45 anos


(se o teste for normal repetir de 3 em 3 anos)

- Deve ser feito a pessoas mais jovens quando:


Obesas
Tenham um parente em 1º grau com diabetes
Tenham tido diabetes gestacional ou um bébé com
mais de 4 Kg
Sejam hipertensas (>140/90)
Tenham um valor de triglicéridos ≥ a 250 mg/dl
Num teste anterior tenham demonstrado I.G.
DIAGNÓSTICO DE DIABETES
(plasma venoso)

I- Glicémia em jejum ≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l)


ou
II- Sintomas clássicos mais glicémia ocasional ≥ 200 mg/dl
ou
III- Glicémia ≥ 200 (11.1 mmol/l), na PTOG

Anomalia da Glicémia em jejum (AGJ) - ≥ 110 e ≤ 126 mg/dl

Tolerância oral à glucose diminuída (TDG) quando os


valores do jejum são < 126 mg/dl e às 2h estão entre 140 e
200 mg/dl
TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLUCOSE

• Administração oral de 75g


de glucose

• Colheitas de sangue aos 60 e


120 min.

O diabético apresenta valores


no jejum > a 126 mg/dl e às
2 h valores > a 200 mg/dl
MONITORIZAÇÃO LABORATORIAL DO
DOENTE DIABÉTICO

Quantificação da hemoglobina A1c (V.N. < 6%)


Traduz a glicémia nos 120 dias anteriores

Quantificação da microalbuminúria (valores de


albumina na urina inferiores a 30 mg/24h)

Pesquisa de acetona urinária (Diabetes tipo 1)

Triglicéridos, colesterol, LDL e HDL


FISIOPATOLOGIA DA DIABETES GESTACIONAL
(semelhante à da diabetes tipo 2)

Prevalência -4%

- Aumento da resistência à Insulina no final do 2º


trimestre e durante todo o 3ºdevido à presença
de hormonas anti-insulínicas (cortisol, prolactina,
Progesterona) que diminuem o nº de receptores e
Afectam os mecanismos intracelulares.

-Aumento da secreção de insulina

-Esgotamento das células β

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