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Biodisponibilidad- Bioequivalencia

El estudio de la magnitud de estos fenómenos, dio lugar a dos conceptos


que si bien difieren en sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos son los
de biodisponibilidad y bioequivalencia, comparten en común el estudio de la ma
gnitud y la velocidad de la absorción de un fármaco a partir de su liberación
desde la forma farmacéutica.
 Biodisponibilidad: La biodisponibilidad de un fármaco se define como la
cantidad de fármaco que ingresa a la circulación sistémica y la velocidad a
la cual este ingreso se produce. Como sinónimos podemos mencionar los
términos: biodisponibilidad biológica y fracción biodisponible.
El estudio de la biodisponibilidad de un fármaco se basa en que cuando
este es administrado por una vía extravascular, existe siempre el riesgo de
que una fracción de la dosis administrada no ingrese a la circulación
general, al tiempo que la velocidad de ingreso del fármaco a la circulación
sistémica difiera de una formulación a otra o de una vía de administración a
otra.
 Bioequivalencia: es un término utilizado en farmacocinética para evaluar
comparativamente la equivalencia terapéutica, in vivo, entre dos
formulaciones de un medicamento que contiene el mismo principio activo o
fármaco. Para que dos medicamentos sean bioequivalentes deben ser
equivalentes farmacéuticos (igual dosis y forma farmacéutica) y su
biodisponibilidad, en magnitud y velocidad, debe ser similar en tal grado
que sus efectos, en términos de eficacia y seguridad, serán esencialmente
los mismos.

Importancia de la biodisponibilidad
Uno de los principales objetivos de las ciencias farmacéuticas es asegurar la
calidad de los productos farmacéuticos durante todo su ciclo de vida, calidad que
se evalúa mediante estudios de laboratorio, tales como identificación, potencia,
pureza, disolución, estabilidad de la forma farmacéutica, entre otros.
Adicionalmente, en el caso de medicamentos que para lograr su distribución en el
organismo requieren una etapa previa de absorción, se deben realizar estudios de
biodisponibilidad para garantizar que el fármaco alcanza la circulación sistémica a
una velocidad y cantidad adecuadas para lograr su efecto terapéutico

Relación con el efecto terapéutico


Dos formas farmacéuticas de un mismo principio activo que presenten igual
biodisponibilidad producirán el mismo efecto farmacológico. Sin embargo, para
que tengan un efecto terapéutico, no basta con que la sustancia activa penetre en
el organismo. La sustancia activa necesita estar disponible en la dosis correcta en
el lugar específico del organismo en el que debe actuar. Ese lugar específico se
denomina “lugar de acción”. Además, la sustancia activa necesita alcanzar el lugar
de acción en un periodo de tiempo determinado, y estar disponible allí durante un
periodo de tiempo determinado.
Determinación de la biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayoría durante la fase de
desarrollo farmacéutico, a los fines de obtener una forma farmacéutica que
garantice una cantidad de fármaco biodisponible y una velocidad de ingreso a la
circulación general de tal magnitud que aseguren el efecto terapéutico. En este
sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad absoluta (BA) y
biodisponibilidad relativa (BR).

Biodisponibilidad absoluta: esta se estima a partir de la comparación de los


valores del ABC obtenidas tras las administraciones intravascular y extravascular
de un mismo fármaco a la misma dosis equimolar.

Se asume que tras la administración intravascular, la totalidad de la dosis ingresa


a la circulación general, de manera que el ABC obtenida corresponde al máximo
valor que se puede obtener para este parámetro con la administración de una
dosis determinada.
Por el contrario, tras una administración extravascular, siempre existe el riesgo de
que una fracción de la dosis administrada no sea biodisponible, por lo que el valor
del ABC puede ser igual o menor al obtenido tras la administración intravascular.

El procedimiento para estimar la fracción de la dosis biodisponible (F) absoluta es


el siguiente:

F = (ABCev /ABCiv) x 100

En donde ABCev es el área bajo la curva obtenida tras la administración


extravascular y ABCiv es el área bajo la curva obtenida tras la administración
intravascular. El valor así obtenido es el porcentaje de la dosis administrada que
ingresó a la circulación general tras su administración por vía extravascular.

Biodisponibilidad relativa: esta se estima a partir de la comparación entre los


valores de las ABC, Camx y Tmax obtenidas de un mismo fármaco que fuera
administrado por vía extravascular a una misma dosis equimolar.

En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R) el
comportamiento farmacocinético (ABC, Cmax y Tmax) de una formulación o una
vía de administración determinada, de
manera que los resultados se
expresarán en porcentaje de fracción
biodisponible respecto de estos valores.

Este tipo de estudio se realiza durante la


fase de desarrollo de un fármaco como
también para cumplimentar ciertos
aspectos regulatorios referidos a la
comercialización del mismo, pudiendo
citar los siguientes ejemplos:
Figura 1. Perfiles plasmáticos obtenidos tras la administración de un principio activo a idéntica dosis equimolar
por vía oral, intramuscular y subcutánea. La absorción en los tres casos fue completa difiriendo solamente en la
velocidad de absorción, lo que dio lugar a perfiles de concentración plasmática diferentes.

 Selección de una vía de administración: una misma formulación se


administra a idéntica dosis por diferentes vías extravasculares parenterales
(intramuscular, subcutánea). En otra situación se puede comparar una
administración oral con una administración intramuscular o subcutánea.

 Selección de un sitio de administración: una misma formulación se


administra por una vía extravascular parenteral determinada en diferentes
sitios (por ejemplo vía intramuscular en tabla del cuello o músculos
gastrocnemios).

 Selección de diferentes formulaciones: en este caso, diferentes


formulaciones conteniendo el mismo principio activo son administradas a la
misma dosis equimolar empleando la misma vía y/o sitio de administración.
En todos los casos, se selecciona la vía de administración que presentan la
mayor fracción biodisponible y una velocidad de ingreso adecuada que
garanticen el efecto terapéutico deseado.

Formulación A
100 Formulación B
Formulación C
Figura 2. Se representan tres perfiles de
80 concentración plasmática obtenidos tras la
administración de tres formas farmacéuticas
diferentes de un fármaco a idéntica dosis equimolar
60
ug/ml

y empleando utilizando la misma vía de


administración. En todos los casos la absorción del
40 principio activo fue completa difiriendo solamente
en la velocidad de absorción. Solo la formulación B
20 logró que las concentraciones del principio activo
fluctúen dentro de la ventana terapéutica.
0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)

El procedimiento para estimar la fracción de la dosis biodisponible (F) relativa es el


siguiente:

F = (ABCT /ABCR) x 100

En donde ABCT es el área bajo la curva obtenida tras la administración


extravascular en el grupo que se desea estudiar o test y ABC R es el área bajo la
curva obtenida tras la administración intravascular en el grupo se considera de
referencia.
Modelos “in vitro”, “in situ” e “in vivo” para determinar la biodisponibilidad

En los estudios de desarrollo de fármacos suele prescindirse de la consideración


de los problemas de biodisponibilidad que pueden presentar las nuevas moléculas
al administrarse por vía oral, la más fisiológica y extendida. Algunos de los
candidatos seleccionados resultan inactivos porque su absorción gastrointestinal -
insuficiente, irregular o nula- impide que se alcancen niveles eficaces en el
organismo. Diferentes autores se han hecho eco de la necesidad de incluir algún
criterio predictivo de la biodisponibilidad oral en estas fases del desarrollo, pero no
se ha propuesto ninguna solución satisfactoria y unificada para su consecución.

En general, se suelen utilizar dos tipos de modelos para el estudio de la


absorbabilidad: modelos “in situ” e “in vitro”. Los modelos animales "in situ" se
basan en aislar el segmento intestinal de interés en el animal anestesiado,
administrar el fármaco en su interior y medir la desaparición del mismo desde el
citado segmento y/o su aparición en la sangre del animal.

La alternativa habitual "in vitro" consiste en aislar completamente el segmento


intestinal y utilizarlo como una membrana semipermeable en un dispositivo
adecuado, de manera que se dispone en un lado la disolución del fármaco y se
mide su aparición en el lado opuesto.

Ambos procedimientos poseen claros inconvenientes (Doluisio y col 1969,


Fargerholm y col 1996). Implican la utilización de animales de experimentación y
desde un punto de vista ético, resulta difícil justificar el sacrificio de los mismos si
se encuentran métodos alternativos. Por último, en el caso del modelo "in vitro",
aún se discute sobre la integridad y viabilidad de la membrana intestinal durante
todo el experimento si éste se prolonga excesivamente (Artursson y col. 1997).
Otro factor a considerar es que la determinación de permeabilidad se realiza sobre
células no humanas.

Recientemente, se ha propuesto como modelo "in vitro" alternativo la utilización de


cultivos celulares para los ensayos de permeabilidad (Artursson y col. 1991). Los
cultivos celulares presentan diversas ventajas para el estudio de la absorción
intestinal de xenobióticos; entre ellas, la reducción del tiempo, coste y
controvertida experimentación animal (Audus y col. 1990) y, por otra parte, la
posibilidad de realizar dichos estudios en células humanas.

Las células del epitelio gastrointestinal humano no pueden utilizarse directamente


para la realización de estos estudios puesto que se obtienen fácilmente, pero no
son susceptibles de formar monocapas celulares, imprescindibles para realizar
ensayos de absorción (Moyer y col. 1983).

Como alternativa se utilizan células humanas procedentes de cáncer de colon


(células Caco-2). Estas células dan lugar a monocapas celulares y presentan
características morfológicas y bioquímicas similares a las de los enterocitos
diferenciados (Pinto y col. 1983, Artursson 1990), y algunas diferencias puntuales.
Por ello constituyen un buen modelo, especialmente para xenobióticos
susceptibles de absorberse únicamente por difusión pasiva. De hecho, se ha
demostrado la existencia de una excelente correlación entre los coeficientes de
permeabilidad en células Caco-2 y la biodisponibilidad oral en humanos de este
tipo de fármacos (Audus y col 1990, Artursson y col 1991, Camenisch y col 1998,
Chiou 1998).

A tenor de estos resultados, la FDA ha propuesto en la actualidad la utilización de


los resultados obtenidos con Caco-2 para la clasificación biofarmacéutica de
principios activos (Artursson y col 1997).

Por otra parte, nuestro grupo de investigación tras un estudio profundo del
problema y en base a nuestra larga experiencia en el estudio de los mecanismos
de absorción de fármacos y xenobióticos en general, ha propuesto y validado la
utilización de un modelo biofísico de absorción, que permite predecir la
biodisponibilidad “in vivo” a partir de constantes de velocidad de absorción
determinadas "in situ" en animales de laboratorio. En la actualidad se llevan a
cabo estudios encaminados a comprobar si este modelo, convenientemente
adaptado, puede utilizarse con datos provenientes de estudios de permeabilidad
en monocapas de Caco-2.

Obviamente resulta de gran interés disponer de un método "in vitro" que permite
realizar de manera rápida un barrido exhaustivo de un gran número de
compuestos en las primeras fases de desarrollo a fin de seleccionar los candidatos
con garantías de éxito antes de abordar el ensayo en animal completo, por otra
parte inevitable en la fase preclínica.

Finalmente esta metodología es útil no sólo en la fase de desarrollo preclínico sino


también a posteriori, puesto que permite supervisar la influencia en la
absorbabilidad de cambios en la formulación por presencia de cosolventes o
promotores de absorción, de manera relativamente rápida y sencilla.

Reglamentos para el estudio en humanos


Se encuentra vigente la Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012, Que
establece los criterios para la ejecución de proyectos de investigación para la
salud en seres humanos, la cual establece los criterios normativos de carácter
administrativo, ético y metodológico, que en correspondencia con la Ley General
de Salud y el Reglamento en materia de investigación para la salud, son de
observancia obligatoria para solicitar la autorización de proyectos o protocolos con
fines de investigación. A efecto de solicitar la autorización de una investigación
para la salud en seres humanos, de conformidad con el objetivo y campo de
aplicación de esta norma, los interesados deberán realizar el trámite ante la
Secretaría, utilizando el formato correspondiente.
Métodos analíticos utilizados

La necesidad de estar cada vez más cerca del método de análisis óptimo, con el
objeto de hacer un seguimiento de la calidad del medicamento como indicador de
su eficacia y su seguridad, exige que continuamente se esté investigando,
actualizando y revalidando la metodología experimental y documentada sobre la
consistencia y funcionalidad del método para las aplicaciones propuestas, lo cual
exige un diseño experimental apropiado y un tratamiento estadístico de los
resultados.

El método debe ser validado respecto a la especificidad, la cantidad mínima


detectable, la cantidad mínima cuantificable, la sensibilidad, la precisión, la
linealidad, la exactitud y la robustez. El método validado para un medicamento, un
fármaco, un producto de degradación o de biotransformación en una muestra no
garantiza que pueda ser utilizado indiscriminadamente para cualquier clase de
muestra.

 Especificidad o selectividad: la especificidad de la muestra puede


ejemplificarse con el análisis de una muestra constituida por dos fenoles,
timol, y eugenol. Si la muestra se hace reaccionar con 2.6-dicloroquinon
cloramida a pH básico, se produce una reacción entre el fenol sustituido en
posición para (timol) y la 2,6-dicloroquinon clorimida. El producto de la
reacción es un complejo de color azul y su intensidad puede cuantificarse a
620mn.
 Cantidad mínima detectable o limita de detección: la cantidad mínima
detectable de un compuesto por un método de análisis, hace referencia a la
concentración más baja del compuesto en estudio, que es posible detectar
con certeza. El límite de detección es generalmente determinado en función
de la media de la respuesta dada por el blanco cuando se le aplica el
método completo y por desviación estándar o variabilidad del método
cuando se le aplica al blanco.
 Cantidad mínima cuantificable o límite de cuantificación: La cantidad
mínima cuantificable es igual a la concentración del compuesto cuya
respuesta, cuando se aplica el método completo, corresponde al valor de la
media + 10 desvariaciones estándar. La respuesta dada por este valor de
concentración debe cumplir con los criterios de exactitud y de precisión.
 Sensibilidad del método: es una característica independiente de la
concentración y muchas veces ha sido considerada como similar a la
cantidad mínima detectable. Esta dada por la pendiente de la curva de
calibración y corresponde al cociente o respuesta instrumental y la
diferencia de los respectivos valores de concentración o variable
independiente.
Farmacocinética clínica
La Farmacocinética Clínica constituye una ciencia de carácter multidisciplinar y de
un gran interés sanitario, cuyo principal objetivo en la práctica asistencial es la
individualización posológica u optimización de los tratamientos farmacológicos, a
fin de alcanzar la máxima eficacia terapéutica con la mínima incidencia de efectos
adversos. Los fármacos habitualmente se utilizan partiendo de criterios
preestablecidos y ayudándose de la estrategia de “acierto-error”. Este empirismo
basado en la respuesta clínica o bioquímica en relación con la presencia del
fármaco.
Importancia de la farmacocinética clínica: comprende el conjunto de acciones
que abarca el uso de concentraciones plasmáticas de fármaco y/o metabolito,
principios farmacocinéticos y farmacodinámicos, así como la situación clínica del
paciente, a fin de optimizar la terapia medicamentosa en un paciente individual.
Con base en esta descripción, cabe puntualizar que el primer objetivo de la
farmacocinética clínica es la individualización de la dosis en el paciente, con el
objetivo de obtener el mayor beneficio del tratamiento farmacoterapéutico
instaurado.
Para algunos pacientes, la individualización persigue, de manera fundamental,
minimizar la probabilidad de toxicidad; sin embargo, para la mayoría de los
pacientes, de lo que se trata es de incrementar la probabilidad de conseguir los
efectos terapéuticos deseados.
Relación concentración plasmática/respuesta farmacología
La forma de la curva que relaciona la concentración plasmática con la intensidad
de la respuesta (curva Cp/respuesta) viene determinada por factores
farmacodinámicos. Las curvas Cp/respuesta reflejan los resultados obtenidos en
varios individuos, que se llamarán “población”. Si la concentración plasmática es
inferior al nivel en el que se comienza a ver un efecto en la curva de la figura 10,
experimentará efecto farmacológico un 0% de la población. En este contexto
(curva cuántica) un efecto del 50% significa, que responde a esta dosis de
fármaco un 50% de la población.

Desafortunadamente, para la mayoría de fármacos también se establece una


relación parecida para los efectos adversos. La curva correspondiente debería
interpretarse de la misma manera que las curvas Cp/respuesta. Las dos curvas
juntas definen las concentraciones plasmáticas mínimas y máximas. La
concentración que produce un efecto útil mínimo es el umbral terapéutico,
mientras que la concentración plasmática con la que aparecen los efectos
adversos máximos tolerados se denomina techo terapéutico. Recuerde que las
curvas Cp/respuesta representan la dinámica en un grupo de pacientes, y son sólo
una guía cuando se piensa en un paciente individual.

Índice terapéutico: Es la relación que existe entre una dosis que produce
toxicidad y la que genera la respuesta clínica deseada o efectiva en una población
específica de individuos, constituye una medida de la seguridad de un fármaco.
Mientras mayor sea el índice terapéutico, más separadas son las dosis
terapéuticas y las dosis tóxicas.
Relación entre concentración y la duración e intensidad del efecto
La concentración que tiene un fármaco en un sitio de acción determinado es
proporcional a su concentración plasmática. A su vez la intensidad de los efectos
que tendrá el fármaco está relacionada con la concentración presente en el sitio
de acción y la duración que tenga el efecto del fármaco se relaciona con el tiempo
en el que la molécula del fármaco se encuentre presente en el sitio de acción ,es
decir , el tiempo que la molécula se encuentre unida al receptor en el sitio de
acción será la duración del efecto, la intensidad del efecto se deberá a la cantidad
del fármaco que se esté uniendo a los receptores y esta cantidad de fármaco
presente se deberá a la concentración plasmática que se encuentre del fármaco
en el sitio de acción.

Régimen de dosificación
Se entiende como la pauta sistematizada de administración de la dosis. Por
ejemplo, cada ocho horas, una vez al día inmediatamente después del desayuno,
etc. Se va llegando más y más al convencimiento de que cada paciente debería
tener sus propias dosis y su régimen de dosificación.
En el medio hospitalario debería determinarse la semivida de los medicamentos
potentes que poseen estrechos márgenes de seguridad en cada paciente,
administrando a este las dosis de acuerdo con ella. Una regla general muy
razonable consiste en administrar una dosis inicial de ataque equivalente al doble
de la dosis de mantenimiento que se desea y administrar luego dosis de
mantenimiento a intervalos iguales a la semivida que el medicamento presenta en
el paciente

Dosis inicial y dosis de mantenimiento


La dosis inicial es la primera dosis de un tratamiento multidosico o de régimen
terapéutico. La dosis de carga es la dosis inicial de medicamento mayor que las
dosis posteriores que se administra para obtener con una o pocas
administraciones las concentraciones orgánicas deseadas del medicamento. No
debe de utilizarse como sinónimo dosis inicial, ya que no siempre las dosis
iniciales tienen la magnitud de la dosis de carga.
La dosis de mantenimiento es la cantidad del medicamento que se administra para
mantener el efecto farmacológico una vez obtenida una concentración plasmática
o una respuesta clínica determinada, dosis administrada durante el estado
estacionario por unidad de tiempo o por intervalo de dosificación. Dicha dosis
permite mantener concentraciones del principio activo dentro de determinado
límites o sea en intervalo de concentraciones terapéuticas del medicamento.
ACUMULACIÓN DE FÁRMACOS
Siempre que Las dosis se repiten, el fármaco se acumula en el cuerpo hasta que
la administración se interrumpe. Esto se debe a que toma un tiempo infinito (en
teoría) eliminar toda la dosis administrada. En términos prácticos, esto significa
que si el intervalo de administración es más cortó que cuatro semividas, la
acumulación es detectable.
La acumulación es inversamente proporcional a la fracción de la dosis que se
pierden cada intervalo de administración. La fracción perdida es 1 menos la
fracción restante justo antes de la siguiente dosis. La fracción restante puede
predecirse a partir del intervalo de administración y la semivida. Un índice
conveniente de acumulación es el factor de acumulación:
1
Factor de acumulación= fraccion perdida en un
𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑎𝑙𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛
1
=
1 − fraccion restante
Para un fármaco que se administra una vez cada semivida, el factor de
acumulación es 1/0.5, o 2. El factor de acumulación predice la proporción de la
concentración en el estado de equilibrio y la observada al mismo tiempo después
de la primera dosis. Por lo tanto las concentraciones máximas después de las
dosis intermitentes en estado de equilibrio son iguales a la concentración máxima
después de la primera dosis multiplicada por el factor de acumulación.
Efectos acumulativos
Algunos efectos farmacológicos tienen una relación más evidente con una acción
acumulativa y menos con un efecto reversible rápido. La toxicidad renal de los
antibióticos aminoglucósidos (p. ej. gentamicina) es mayor cuando se administran
en infusión continua en comparación con la administración intermitente, se cree
que es la acumulación del aminoglucósidos en la corteza renal la que causa daño
renal. Aunque ambos esquemas de administración producen la misma
concentración en estado de equilibrio, el esquema con dosis intermitentes genera
concentraciones máximas mucho mayores, lo cual satura el mecanismo de
captación en la corteza; en consecuencia la acumulación total de aminoglucósidos
es menor. La diferencia en la toxicidad es una consecuencia predecible de los
distintos patrones de concentración y el mecanismo de captación saturable.
El efecto de muchos fármacos usados en el tratamiento del cáncer también refleja
una acción acumulativa; por ejemplo la magnitud de unión de un fármaco con el
DNA es proporcional a l concentración farmacológica y casi siempre es
irreversible. Por lo tanto el efecto en el crecimiento tumoral es una consecuencia
de la exposición acumulativa al fármaco.

DISFUNCIÓN HEPÁTICA Y RENAL Y SUS ALTERACIONES EN LA


FARMACOCINÉTICA
UTILIZACIÓN DE LOS FARMACOS EN EL ENFERMO HEPATICO

Factores que alteran la respuesta a los fármacos


El hígado es el órgano donde se metabolizan la mayoría de los fármacos y donde
tiene lugar su excreción biliar, por lo que es previsible que las alteraciones
hepáticas reduzcan su eliminación, además, n el enfermo hepático pude hacer
también alteraciones renales que reducen la excreción renal de los fármacos. Así
mismo, esta aumentado el riesgo de toxicidad de algunos fármacos, como los
depresores SNC o lo diuréticos perdedores de K que pueden provocar una
encefalopatía, así como el riesgo de hemorragia por anticoagulantes. Aunque es
frecuente que en lo enfermos hepáticos deban usarse dosis más bajas de
numerosos fármacos, el hecho de que la eliminación hepática dependa de
múltiples factores que se alteran de forma distinta, en cada enfermedad hepática
hace más difícil prever la dirección e intensidad de los cambios que se van a
producir y, por tanto el ajuste de la dosis que se debe realizar, en el enfermo renal.
Las alteraciones en la respuesta a los fármacos en el enfermo hepático pueden
deberse a factores farmacocinéticas o farmacodinámicos.
Factores farmacocinético
Las alteraciones hepáticas incluyen principalmente en el metabolismo y la
excreción biliar de los fármacos pero pueden afectar también su absorción,
distribución y excreción renal. El tipo de cambio farmacocinético y su intensidad
depende de las características de los fármacos y de la enfermedad hepática.
Características del fármaco. El aclaramiento hepático de los fármacos depende
de su fracción de extracción y de su unión a las proteínas del plasma. En función
de estos dos parámetros los fármacos pueden clasificarse en dos grupos:
dependientes del flujo sanguíneo hepático, dependientes de la capacidad
metabólica y de la unión a las proteínas de la pasma, y dependientes de la
capacidad metabólica:
 Los fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático tienen una alta
fracción de extracción hepática (mayor de 0.7). su aclaramiento hepático
depende de críticamente de los factores que alteran el flujo sanguíneo
hepático, pero es independiente del mayor o menor unión a las proteínas,
por lo que se les denominan “de eliminación no restrictiva”.
 Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a
proteínas tienen una baja fracción hepática (menor de 0.3) y una alta unión
a las proteínas del plasma (mayor del 70%). Su aclaramiento hepático
depende de la capacidad metabólica del hepatocito, pero también de la
mayor o menor unión a las proteínas del plasma, por lo que se les
denomina “de eliminación restrictiva”.
 Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica tienen una baja
fracción de extracción hepática (menor de 0.3) y una escasa a unión a las
proteínas del plasma (menor del 30%). Su aclaramiento hepático depende
críticamente de la capacidad metabólica del hepatocito, por lo que algunos,
como la anti piridina, se utilizan como marcadores farmacológicos de la
función hepática.

UTILIZACIÓN DE LOS FARMACOS EN EL ENFERMO RENAL


Factores que alteran la respuesta a los fármacos
Los riñones intervienen en la eliminación de muchos fármacos en ocasiones con
carácter preferente e incluso exclusivo, por lo que es previsible que en la
enfermedad renal este reducida su eliminación. Además los fármacos que se
excretan por el riñón alcanzan concentraciones en este que pueden ser
neurotóxicos lo que puede reducir aún más su eliminación. Por consiguiente al
utilizar los fármacos en la enfermedad renal, se debe: a) evitar los neurotóxicos; b)
ajustar las dosis de los fármacos con un índice terapéutico pequeño para evitar su
acumulación y c) vigilar la posible aparición de efectos tóxicos.
La alteración en la respuesta a los fármacos en el enfermo renal puede deberse a
factores farmacocinético y farmacodinámicos.
Factores farmacocinético
Las alteraciones renales afectan principalmente a la excreción de los fármacos
también es habitual que disminuya su unión a las proteínas del plasma,
especialmente a la albumina. En algunos casos se han descrito alteraciones en su
absorción y metabolismo.
Absorción
No suele estar afectada en los enfermos renales, pero las náuseas, vómitos,
diarrea y edemas pueden reducir la absorción de algunos fármacos por vía oral.
Los antiácidos y las resinas de intercambio iónico que se utilizan a veces en estos
pacientes pueden tener mayor influencia sobre la absorción que la propia
enfermedad renal. No obstante es frecuente que la influencia de una menor
absorción sobre las concentraciones plasmáticas sea neutralizada por la menor
eliminación renal. La absorción intestinal del calcio esta indirectamente reducida,
porque hay una menor forma ion de metabolitos activos de la vitamina D en el
riñón. También esta reducida la biodisponibilidad de la furosemida.
Distribución
En los enfermos renales puede haber alteraciones funcionales de la albumina,
acidosis, aumento de competidores e hipoalbuminemia que reducen la fijación de
los fármacos y, como consecuencia, aumenta la concentración libre. Cuando se
administran dosis únicas de fármacos que actúan con rapidez a un enfermo renal
por ejemplo diazoxido o tiopental, puede producirse un efecto excesivo. Cuando
se administran dosis múltiples de fármacos con baja fracción de extracción como
el diazepam, la fenitoina o el ácido valproico, la concentración libre puede
aumentar inicialmente incluso producir algunos efectos tóxicos, pero después
vuelve a su valor inicial, por lo que no es preciso de mantenimiento.
Excreción renal
Los fármacos se filtran en el glomérulo y pueden segregarse de forma activa o
reabsorberse en el túbulo. L insuficiencia renal afecta sobre todo, a los fármacos
que se excretan preferentemente por la orina en forma inalterada (por ejemplo, los
aminoglucósidos) y actúa menos a los que tienen otros vías de excreción (por
ejemplo, rifampicina). La influencia de la enfermedad renal es particularmente
intensa cuando el fármaco es nefrotoxico, ya que, al reducir aún más la función
renal, multiplica la acumulación y la toxicidad del fármaco.

Metabolismo
La disminución del metabolismo puede ser directa (por ejemplo, la del
metabolismo de algunos fármacos, como la vitamina D, la insulina o el imipenem
en el parénquima renal) o indirecta (por ejemplo, secundaria a la acumulación de
metabolitos activos o inactivos que inhiban el metabolismo hepático del fármaco
original). Así mismo, esta disminuida la excreción renal de metabolitos activos, que
pueden producir toxicidad aunque el metabolismo y las concentraciones séricas de
fármaco original no estén alterados.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS QUE MODIFICAN LA
FARMACOCINETICA
Factores de entrada
Vía y forma de administración
La administración parenteral de un medicamento por vía intravenosa, intraarticular,
intraespinal e intracerebral no implica absorción.
Cuando un medicamento se administra por vía oral subcutánea, intramuscular,
intradérmica, hipodérmica, intraarticular, intrapleural o intraperitoneal, se forma
siempre algún tipo de depósito que el medicamento debe abandonar para
alcanzar, mediante algún proceso o procesos, el sistema sanguíneo o linfático ello
supone "absorción" puesto que el medicamento debe atravesar una membrana,
por ejemplo, una pared capilar.
Algunos medicamentos no se absorben en absoluto después de la administración
oral o lo hacen en proporción tan escasa que la cantidad de los mismos que llega
a la circulación general es nula o muy pequeña cuando se utiliza esta vía. Son
ejemplos de estos medicamentos el sulfato de espectinomicina.
Algunos medicamentos se biotransforman en tan elevada proporción en la pared
gastrointestinal durante el proceso de su absorción, que sólo alcanza la circulación
general una pequeña parte del medicamento inalterado, por lo menos después de
la administración de dosis relativamente bajas. La salicilamida, que se
biotransforma considerable mente en la pared intestinal, pasando a sus
conjugados glucurónido y sulfato, constituye un buen ejemplo.
La mayoría de los medicamentos, administrados por vía oral, pasan al hígado a
través de la vena porta, de forma que todo el medicamento que se absorbe se
halla expuesto a los enzimas metabólicos hepáticos. Cuando se administra
intravenosa mente un medicamento, en cambio, en cada paso sólo atraviesa el
hígado alrededor del 20 al 30 por ciento de la sangre. Esta diferencia se refleja
frecuentemente en las áreas bajo la curva de concentración hemática (plasmática
o sérica) halladas después de administración intravenosa y oral en el mismo
individuo o paciente. El fenómeno en cuestión se denomina efecto de primer
paso". Por ejemplo, si se administra ácido acetilsalicílico por vía intravenosa y oral
en distintos períodos de tiempo, el área bajo la curva de concentración plasmática
en función del tiempo, después de la administración oral, totaliza sólo alrededor de
los dos tercios del área obtenida después de la administración intravenosa. Esta
diferencia no es más que la consecuencia del efecto de primer paso. Para l
difenhidramina, el área oral es sólo aproximadamente la mitad del área
intravenosa.

FACTORES FARMACOCINETICOS Y DE FORMULACIÓN IMPLICADOS EN


FORMAS DE DOSIFICACION PARA ADMINISTRACION PARENTERAL,
TOPICA Y RECTAL
FACTORES FARMACOTECNICOS Y DE FORMULACION (formas de
dosificación parenterales)
(A) Volumen de la formulación inyectada.
(B) Concentración de medicamento en el ve- culo (soluciones) sólido/vehículo
(suspensiones).
(C) Presencia o ausencia de enzimas tales como hialuronidasa.
(D) Tonicidad
(E) Viscosidad.
(F) Tamaño de partícula y distribución de tamaños (suspensiones).
(G) Coberturas de partículas.
(H) Tipo y cantidad de coadyuvantes, como agentes suspensores y otros.
(I) Presencia o ausencia de vasoconstrictores, como adrenalina.
(J) Propiedades reológicas de la formulación y tipo de depósito formado después
de la inyección.
(K) Vehículos que pueden ceder plastificantes y otros agentes químicos
procedentes de los tapones y tubos de plástico, que pueden degradar el
medicamento y/o originar efectos indeseados.
(L) Tubos de plástico y envases que pueden adsorber medicamento y reducir la
dosis recibida por el paciente.
(M) fluidos en gran volumen para administración endovenosa que contienen
partículas vidrio, metal, gomas, mohos, etc.) Susceptibles de originar granulomas
pulmonares

FACTORES FARMACOTECNICOS Y DE FORMULACION (formas de


administración tópica)
(A) Actividad termodinámica (concentración efectiva) del medicamento en el
vehículo.
La naturaleza del vehículo y la formación de complejos con otros ingredientes pue-
den alterar la citada actividad tenmodinámica
(B) Coeficiente de difusión del medicamento en el vehículo y en la barrera
cutánea.
(C) Area, tiempo de contacto y frecuencia de la aplicación.
(D) Tipo y cantidad de coadyuvantes y vehículo.
-Las grasas y aceites son vehículos oclusivos e inducen la hidratación del estrato
córneo por acumulación de la transpiración en la interfase piel-vehículo.
-Los humectantes tienden a reducir la magnitud de la hidratación del estrato
córneo interfiriendo con la formación de una película continua sobre la superficie
cutánea.
-Los polvos hidrófobos aumentan el área superficial y la velocidad de evapo-
ración de agua.
(E) Los apósitos oclusivos aumentan la hidratación del estrato córneo y también la
velocidad y la magnitud de la absorción del medicamento.

FACTORES FARMACOTECNICOSY DE FORMULACION (formas de


administraciónrectal)
(A) Las soluciones y microenemas presentan habitualmente mayor
biodisponibilidad que los supositorios.
(B) El punto de fusión y la dispersabilidad del excipiente del supositorio muy
importante. (C) Los agentes tensoactivos tienen efectos variables; a veces
disminuyen y a veces aumentan la absorción.
(D) La constante dieléctrica del excipiente del supositorio es importante cuando se
utilizan medicamentos ácidos o básicos, ya que un cambio en la constante
dieléctrica alteran del medicamento y por tanto su pKa, etc.
FACTORES FISIOLOGICOS
En la tabla 1-2 se enumeran los factores fisiológicos bajo el epígrafe absorción y
se les divide en los siguientes grupos: factores implicados en la absorción
gastrointestinal, factores implicados en la absorción parenteral, factores implicados
en la absorción percutánea, y factores implicados en la absorción rectal. Algunos
de estos factores se citan más adelante. La tabla 1-2 también indica que puede
haber reacciones entre los factores fisiológicos y los factores mecanísticos. Por
ejemplo, un factor fisiológico implicado en la absorción gastrointestinal es la
presencia o ausencia de alimentos en el tracto digestivo. El efecto cuantitativo de
la presencia de alimento en el tracto sobre la absorción de un medicamento,
después de la administración oral de una forma sólida del mismo, depende de las
propiedades de esta determinada forma de dosificación, pudiendo presentarse
entonces un efecto de interacción.

FACTORES FISIOLOGICOS
Factores implicados en la absorción gastrointestinal
1. Tiempo de tránsito (actividad segmental y peristaltismo).
2. Velocidad de vaciado gástrico.
3. Lugar de absorción (a) estómago; (b) gradiente de absorbabilidad en intestino.
4. Área superficial efectiva en los diferentes puntos.
5. Grado de actividad vellosa y vascularidad.
6. velocidad de flujo sanguíneo hacia el pun-to de absorción.
7. pH del contenido del lumen
8. Actividad enzimática-hidrólisis y degradación en el tracto.
9. Concentración de electrolitos en el lumen y en la superficie de la barrera
10. Tensión superficial e interfacial.
11. Mucus y glucocáliz.
12. Agentes emulsificantes y agentes complejantes tales como sales biliares etc.
13. Posición corporal anatómica general y actividad corporal relativa.
14. Temperatura.
15. Integridad de la membrana gastrointestinal.
16. Presión hidrostática e intraluminar.
17. Capacidad reguladora o tampón.
18. Tonicidad.
19. Presencia o ausencia de alimentos en el tracto digestivo.
20. Ayuno.
B. Factores implicados en la absorción parenteral
1. Reacciones locales en el punto de inyección.
-Aquellos evidenciados por dolor inmediatamente después o poco después de la
inyección.
-Reacciones inflamatorias, algunas ve ces con formación de abscesos, que
pueden no aparecer hasta unos días después de la inyección.
-Reacciones tardías con respecto al tiempo de inyección, tales como el granuloma
de parafina.
-Schou ha indicado que la liberación de histamina en el punto de inyección, debida
a trauma, disminuye la velocidad de absorción, en especial poco después de la
inyección.
2. Los disolventes no acuosos usados en algunas formulaciones parenterales
pueden demostrar efectos farmacológicos por sí mismos si están presentes a
concentraciones suficientemente altas
3. La fagocitosis puede ser importante con algunos inyectables en forma depot.
C. Factores implicados en la absorción percutánea
(A) Tipo de piel y su localización.
(B) Estado de la piel, ya sea normal, descamada o enferma.
(C) Lugar de absorción: transfolicular, transepidérmica o ambos.
(D) Actividad termodinámica (concentración efectiva) de agua en la fase de la
barrera cutánea.
(E) Grado de vascularización y caudal de sangre
(F) Espesor efectivo de la fase de la barrera cutánea.
D. Factores implicados en la absorción rectal
(A) La cantidad de material fecal en el recto afecta a la absorción.
(B) Algunos excipientes de supositorio, tales como los Carbowax, irritan la mucosa
rectal y tienden a acelerar la expulsión de par te de la dosis.
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