Curs nr.

14

ANTIBIOTICE BETALACTAMICE

PENICILINE CU ACTIUNE PRELUNGITA (DEPOZIT, DEPOT, RETARD)

Unul din dezavantajele penicilinelor naturale este reprezentat de rapiditatea cu care ele
sunt eliminate din organism.
Eliminarea rapida a benzilpenicilinei dupa administrare injectabila, pe cale renala prin
secretie tubulara si necesitatea mentinerii unei concentratii optime terapeutice la nivel
sanguin, au canalizat cercetarile spre gasirea unor noi modalitati de prelungire a actiunii prin:
- micsorarea vitezei de eliminare - realizata prin administrarea concomitenta de
antibiotic si de substante inhibitoare ale transportului tubular renal, ca de exemplu
Probenicid sau Caronamid
COOH COOH

SO 2N(C3H7)2 NHSO 2 CH2 C6H5

Acid p-(di-n-propilsulfamoil)-benzoic Acid N-benzilsulfonil-p-aminobenzoic

Probenecid Caronamid
- scaderea vitezei de resorbtie, prin utilizarea unor uleiuri sau stearati.
Solutia gasita si utilizata in tratamentele de lunga durata cu penicilina, a fost obtinerea
unor forme de suspensii apoase sau uleioase prin asocierea sarurilor de sodiu sau de potasiu
ale benzilpenicilinei cu diferite substante organice care formeaza depozite la locul injectarii si
care permit o resorbtie si o difuzare lenta a antibioticului. Acest tip de peniciline sunt
cunoscute sub denumirea de peniciline depôt, retard sau de depozit.

PROCAIN BENZILPENICILINA
BENZYLPENICILLINUM PROCAINICUM (DCI)

Sinonime: Benzilpenicilina procainica, procain penicilina G.

S CH3
CH2 CO NH H5C2
CH3 HN+ CH2 CH2 O CO NH2
N
O - H5C2
COO

Penicilina G - procaina
Sarea acidului 3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo heptan-2-carboxilic
cu 4-aminobenzoatul de 2-dietil-aminoetil

Este o sare a benzilpenicilinei cu procaina (amina aromatica).

1
Obtinere: prin tratarea penicilinei G-sodice cu clorhidrat de procaina.
Proprietati fizice: pulbere cristalina alba sau slab galbuie cu miros slab caracteristic, gust
amar, putin solubila in apa, solubila in alcool si cloroform.
Contine in jur de 1000 U.I./mg.
Are acelasi spectru de activitate ca si sarurile de sodiu si de potasiu ale benzilpenicilinei.
din cauza slabei sale solubilitati in apa se utilizeaza sub forma de suspensii in apa distilata.
Se recomanda in infectii cu germeni sensibili la penicilina, atunci cand nu sunt necesare
nivele crescute si imediate de penicilina, in forme usoare sau de gravitate medie ale infectiilor
sistemice sau localizate.
Se utilizeaza in tratarea infectiilor cronice cu germeni sensibili, infectii streptococice,
faringiene, gonococice, sifilis.
Administrare: sub forma de suspensii apoase, i.m. profund la interval de 12 h in doze de
600.000 pana la 1.200.000. U.I./zi.
Avantaj: prezenta procainei inlatura durerea la locul administrarii datorita proprietatilor
anestezice ale acesteia.
Produse farmaceutice
EFITARD: flacoane cu pulbere sterila, resuspendabila de 800.000 U.I. din care 600.000 U.I.
benzilpenicilina procainica si 200.000 U.I. benzilpenicilina potasica (SC Antibiotice SA).
ABBOCILLIN (Abbott).

BENZATIN BENZILPENICILINA
BENZATHINI BENZYLPENICILLINUM (DCI)
Sinonim Moldamin

O CH3
S
CH2 C NH CH3
- CH2 CH2
N COO + +
O H N CH2CH2 N H
2 H H
Sarea acidului 3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo heptan-2-carboxilic cu N, N’-
dibenziletilendiamina

Proprietati fizice: pulbere microcristalina alba sau slab galbuie cu miros slab caracteristic,
gust amar,foarte putin solubila in apa, putin solubila in alcool, insolubila in cloroform si eter.
Solutia apoasa are pH 5-7,5. Are o buna stabilitate si o durata de actiune prelungita.
Actiunea antimicrobiana este similara benzilpenicilinei, avand aceleasi utilizari terapeutice.
Spectrul de activitate: streptococul beta-hemolitic si treponema pallidum.
Utilizari: in scarlatina, gonoree, sifilis, angina streptococica, profilaxia recurentelor de
reumatism poliarticular acut, profilaxiaendocarditei bacteriene.
Administrare: injectabila, i.m. profund, sub forma de suspensii apoase in doze de 600.000
U.I. la intervale de 3-5 zile, 1.200.000 U.I. la intervale de 6-10 zile, si 2.400.000 U.I. la 12-20
de zile.
Prezentare: MOLDAMIN flacoane cu pulbere sterila de 600.000 U.I. si 1,2 mil U.I. (SC
Antibiotice SA) Penicillin G Benzatin
2
RETARPEN de 1,2-2,4 mil U.I. (Biochemie).

CLEMIZOL BENZYLPENICILLINUM
CLEMIZOL BENZIPENICILINA
Sinonim clemizol

Este sarea benzilpenicilinei cu 1-p-clorbenzil-2-pirolidil-metil-benzimidazol.

Proprietati fizice: pulbere cristalina greu solubila in apa.
Utilizare: -tratamentul de lunga durata a gonoreei, lues
- actiune antifungica- inhiba cresterea speciilor de Tricophyton, Microsporon
-proprietati antihistaminice si antialergice, contribuind la diminuarea alergiilor
produse de peniciline.
Administrare: sub forma de suspensie apoasa, i.m. profund 1 mil U.I. /zi.

B. PENICILINE DE SEMI-SINTEZA

Clasificare:
1. peniciline stabile in mediu acid (rezistente fata de sucul gastric)
2. peniciline stabile fata de penicilinaza (enzimo-rezistente)
3. peniciline cu spectru larg de actiune

1. PENICILINELE STABILE IN MEDIU ACID

1.1. PHENOXYMETHYLPENICILLINUM (DCI)-FRX

Sinonim: Penicilina V
S CH3
O CH2 CO NH
N CH3
O COOH

Penicilina V
Obtinere
- A fost obtinuta pentru prima data prin biosinteza dirijata de Behrens, folosind ca precursori
in mediul de cultura acid fenoxiacetic sau alcool β-fenoxietilic.

3
 -O alta metoda de obtinere prin semisinteza dar cu randamente mai mari, porneste de la
acidul 6-aminopenicilanic (6APA) prin tratare cu clorura acidului fenoxiacetic in prezenta
unei amine tertiare (trietilamina).
S CH3
H2N O
N(C2H5)3
+ O CH2 C Cl
N CH3
- NH+(C 2H5)3Cl-
O COOH

6-APA

S CH3
O CH2 CO NH
N CH3
O COOH

Penicilina V

- Obtinerea prin sinteza totala nu prezinta interes din cauza randamentelor scazute.

Proprietati fizice:
-pulbere alba, cristalina, miros slab caracteristic, gust amar, foarte greu solubila in apa,
solubila in alcool, cloroform si glicerina.
Spectrul de activitate:
- asemanator benzilpenicilinei
Farmacocinetica :
- se absoarbe in intestinul subtire, asigurand concentratii sanguine aproape egale cu cele
obtinute prin administrarea injectabila de benzilpenicilina, care desi sunt relativ scazute, sunt
uniforme si se ating rapid.
Administrare:
- datorita rezistentei la hidroliza acida a sucului gastric se administreaza oral.
Dozele sunt mai mari decat cele de Penicilina G (1,2mil U.I./zi) – 500.000 U.I. la 4 ore.
Produse farmaceutice
- PENICILINA V- comprimate
- OSPEN –comprimate filmate de 500, 1000,1500 mg/cp
- sirop - 400.000 UI/5ml – uz pediatric

1.2. PHENETHYCILLINUM (DCI)

Sinonim: Feneticilina
Este prima penicilina obtinuta prin semisinteza de Y.C.Perron in 1959, prin acilarea 6-APA
cu acid 1-fenoxipropionic ( fenetidina).

4
 S CH3
H2N O
+ N(C 2H5)3
CH3 O CH C Cl
N +
- NH (C 2H5)3Cl
-
O COOH CH3
Clorura acidului
6-APA alfa -fenoxipropionic

S CH3
O CH CO NH
N CH3
CH3
O COOH

FENETICILINA
- Atomul de carbon metilenic situat intre grupa carbonil si oxigenul de la gruparea acil a
moleculei fenetidinei, este asimetric, ceea ce explica existenta izomerilor optici, fara ca o
forma sa fie mai activa terapeutic decat cealalta. Din acest motiv in practica medicala se
utilizeaza amestecul racemic.
- Gruparea CH3- de la fragmentul acil imprima:
- o stabilitate ridicata in solutii acide
- o rezistenta buna la actiunea penicilinazelor
- atingerea unei concentratii plasmatice superioare Penicilinei V dupa administrarea
orala.
Spectrul antibacterian: Diplococcus pneumoniae, Neisseria si Staphylococcus Aureus.
Administrare: orala 125 mg (200000 U.I.) la 4-8 ore, dozele putand fi crescute pana la 250
mg sau chiar 500 mg la 4-8 ore.
Prezentare: comprimate cu un continut de 125 mg/cpr. si sub forma de sirop 2,5% - sub forma
de sare de K.

1.3. PROPICILLINUM (DCI)

Sinonim: Propicilina
1-Fenoxipropil- penicilina
Se utilizeaza sub forma unui amestec de stereoizomeri ai sarii de potasiu.

Obtinere: Pornind de la 6-APA prin acilare cu clorura acidului alfa –fenoxibutiric

5
 S CH3
H2N O
N(C2H5)3
+ O CH C Cl
N CH3
CH2 - NH+(C2H5)3Cl-
O COOH
CH3
6-APA
Clorura acidului
alfa-fenoxibutiric

S CH3
O CH CO NH
N CH3
CH2
O COOH
CH3

PROPICILINA
Prezinta avantajul unei absorbtii mai bune, realizeaza concentratii serice maxime in timp
scurt.
Administrare
Oral in doze de 200.000 UI (125mg) si mai mari in functie de gravitatea infectiei la interval
de 8 ore.

1.4. PHENBENICILLINUM (DCI)

Sinonim: Fenbenicilina
Este α fenoxibenzil-penicilina.
Obtinuta prin acilarea 6-APA cu clorura acidului alfa-fenoxi-fenil-acetic.
S CH3
H2N O
N(C2H5)3
+ O CH C Cl
N CH3
C6H5 - NH+(C 2H5)3Cl-
O COOH
Clorura acidului
6-APA
alfa-fenoxi-benzilacetic

S CH3
O CH CO NH
N CH3
C 6H5
O COOH

FENBENCILINA
Administrare
Este o penicilina acido-rezistenta, poate fi administrata oral, la intervale de 6-8 ore, in doze
de 125 mg realizand concentratia plasmatica maxima dupa ½ ora de la administrare.

6
1.5. CLOMETOCILLINUM (DCI)
Sinonim: Clometocilina
O CH3
S
Cl CH C NH CH3
OCH3 N COOH
Cl O
3,4-dicloro-alfa –metoxibenzil-penicilina
Se utilizeaza sub forma de sare de K, usor solubila in apa.
Activa fata de germeni gram pozitivi.
Atinge concentratii plamatice mai ridicate decat celelalte peniciline din aceasta categorie
Are o durata lunga de actiune fata de fenoximetilpenicilina.

2. PENICILINELE STABILE FATA DE PENICILINAZA

2.1. PENICILINE REZISTENTE LA PENICILINAZA SI INSTABILE LA
ACIDITATEA GASTRICA

2.1.1. METHICILLINUM NATRICUM (DCI)

Sinonim: Meticilina sodica

Obtinere:
A fost prima penicilina rezistenta la penicilinaza obtinuta prin semisinteza (1960) prin reactia
dintre clorura acidului 2,6-dimetoxibenzoic cu 6-APA cand se formeaza acidul 6-(2,6-
dimetoxibenzamido)-penicilanic. Reactia are loc in mediu anhidru in prezenta trietilaminei ca
acceptor de protoni.
OCH3
S CH3
CO NH
N CH3
OCH3 O COO-Na+
Sarea de sodiu este f. solubila in apa formand solutii neutre incolore.
S-a constatat ca absenta radicalului acil din Penicilina G si prezenta gruparilor metoxi in
pozitiile 2,6 (care confera o protectie sterica) fac ca acest compus sa fie in mod special
rezistent la hidroliza enzimatica.
Se administreaza in infectii stafilococice grave (septicemii, endocardite ) deoarece are
actiune si asupra suselor cu rezistenta dobandita.
Poate induce producerea de penicilinaza, de aceea nu se recomanda ca dupa un tratament cu
peniciline rezistente la penicilinaza sa se continue cu un tratament cu penicilina G, deoarece
aceasta va fi inactivata.
Administrare
Nu se administreaza oral.
Se administreaza parenteral, i.m si i.v dar si intraarticular si intrapleural. Se poate administra
si sub forma de aerosoli.

7
Dozele administrate pot ajunge pana la 2g la 3-4 ore in infectiile grave.
Nu se asociaza cu alte antibiotice beta-lactamice.
Reactii adverse: nefrotoxicitate reversibila la intreruperea tratamentului.
Reactii hematologice: anemie, leucopenie
Produse farmaceutice
METICILINA (SC Antibiotice SA) – flacoane continand 1g pulbere sterila
STAPHCILLIN (Bristol)
AZAPEN (Pfizer)

2.2. PENICILINE REZISTENTE LA PENICILINAZA SI STABILE LA ACIDITATEA

GASTRICA

2.2.1. PENICILINE IZOXAZOLICE

A) OXACILLINUM NATRICUM (DCI)-FRX

Sinonim: Oxacilina
O CH3
+ S
Na C NH CH3 . HO
2
-
N N COO
O CH3 O

(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-penicilina

- Se foloseste sub forma de sare de sodiu monohidrat

- Are o rezistenta crescuta la actiunea penicilinazelor;
- Degradarea inelului beta –lactamic este impiedicata de prezenta radicalilor sterici 3-fenil si
5-metil ale nucleului izoxazolinic;
- Este rezistenta la hidroliza acida motiv pentru care poate fi administrata si pe cale orala;
- Este bine absorbita dupa administrare orala la nivelul tractului gastro-intestinal atingand
niveluri plasmatice ridicate dupa numai o ora de la administrare;
- Poate fi administrata si i.m sau i.v, in functie de gravitatea infectiei;
- Este mai activa asupra stafilococilor si mai putin activa asupra pneumococilor si
streptococilor;
- Dozele administrate sunt in functie de gravitatea infectiei intre 250 mg si 500 mg, sau 1g la
interval de 6 ore.
- Indicatii: infectii ale tesuturilor moi (furuncule, abcese), infectii respiratorii, septicemii cu
stafilococ).
Produse farmaceutice
OXACILINA – flacoane injectabile continand pulbere sterila de 250mg, 500mg.
- capsule pentru administrare orala de 250mg si 500mg.

8
B) CLOXACILLINUM NATRICUM (DCI) FRX
(3-o-clorofenil-5-metil-4-izoxazolil)- penicilina
O CH3
S
+
C NH CH3 . H2O
Na
N N COOH
O CH3 O
Cl

Cloxacilina sodica se prezinta ca o pulbere cristalina alba, sau aproape alba, higroscopica,
usor solubila in apa si metanol, solubila in etanol.
- Atomul de clor din pozitia orto pe ciclul aromatic determina o crestere a activitatii acestui
compus comparativ cu oxacilina prin cresterea nivelului sanguin.
- Este mai rezistenta decat oxacilina fata de penicilinaza si la aciditatea sucului gastric.
Se administreaza oral sau parenteral, i.m. sau i.v., in doze de 250-500 mg la 4 ore,
pentru tratamentul infectiilor cu stafilococi penicilinazo-secretori sensibili la cloxacilina
(stafilococii cutanate si ale tesuturilor moi, plagi si arsuri infectate, stafilococii respiratorii si
altele); infectii mixte produse de streptococi si stafilococi penicilinazo-secretori.
Ca reactii adverse pot aparea in unele cazuri: greata, senzatie de greutate in epigastru,
flatulenta, diaree; rareori se pot inregistra cresteri ale transaminazelor.
Produse farmaceutice
ORBENIN (SmithKline Beecham) – capsule 250 si 500 mg ; sirop 125 mg / 5 ml; pulbere
pentru solutie injectabila (250 mg si 500 mg);

c) DICLOXACILLINUM NATRICUM (DCI)

Dicloxacilina

Sarea de sodiu a acidului 6 -3-(2’6’-diclorofenil)- 5-metil -4-izoxazolil ]-penicilina

Cl
O CH3
S
+ C NH CH3 . H2O
Na
N N COOH
O CH3 O
Cl

- Actiune superioara oxacilinei si cloxacilinei, datorita prezentei a doi atomi de Cl pe nucleul

fenilic in pozitia orto fata de locul de legare a acestui nucleu de inelul izoxazolil. Acest fapt
asigura o mai mare stabilitate antibioticului si obtinerea unor concentratii plasmatice ridicate.
- Administrata oral se absoarbe mai bine decat Cloxacilina.

9
d) FLUCLOXACILLINUM NATRICUM (DCI)
Sinonim: Floxacilina
Sarea de sodiu a acidului 6-3-(2-cloro-6-fluorofenil) -5-metil-4-izoxazolil]-penicilina
F
O CH3
S
C NH CH3
N N COOH
O CH3 O
Cl
Flucloxacilina sodica se prezinta ca o pulbere cristalina alba sau aproape alba, higroscopica,
usor solubila in apa si metanol, solubila in etanol.
- De zece ori mai activa decat Meticilina fata de stafilococii rezistenti la
benzilpenicilina.
- La doze echivalente realizeaza concentratii plasmatice de doua ori mai mari decat
Cloxacilina.
- Se elimina din organism f. repede necesitand administrarea la intervale scurte de timp
pentru mentinerea unei concentratii plasmatice optime (3 ore), ceea ce nu-i confera o
buna complianta.
- Se administreaza oral sau parenteral (i.m.) in doze de 250-1000 mg repartizate in prize
la 3 ore.
Produse farmaceutice
FLOXAPEN (GlaxoSmithKline, UK; Australia; Austria; Elvetia; Irlanda; Africa de
Sud) - capsule 250 si 500 mg; sirop (125 mg/5 ml); pulbere pentru solutie injectabila
(250 mg, 500 mg si 1000 mg).

e) NAFCILLINUM NATRICUM (DCI)

Nafcilina sodica
Sarea de sodiu a acidului 6- (2-etoxi -1- naftil)-penicilina
OC2H5
O CH3
S
Na
+ C NH CH3 . H2O
-
N COO
O

- Radicalul etoxi si cel de al doilea ciclu condensat al nucleului naftil contribuie la cresterea
rezistentei antibioticului la actiunea penicilinazelor.
- Este eficient si asupra pneumococilor si streptococilor beta-hemolitici.
- Dupa administrare orala se absoarbe lent din intestin dar realizeaza niveluri plasmatice
satisfacatoare dupa 1 ora de la administrare.
- Pentru obtinerea de niveluri plasmatice ridicate este necesra administrarea i.m sau i.v.
Se administreaza pe cale orala si parenterala, i.m. sau i.v., in doze de 250 mg-1,5 g la
4-6 ore.
10
UNIPEN (Wyeth Ayerst, SUA) – capsule 250 si 500 mg; pulbere pentru solutie injectabila
(1000 mg si 2000 mg).

PENICILINELE CU SPECTRU LARG DE ACTIUNE

Sunt peniciline semisintetice, foarte active atât asupra germenilor G-pozitivi, cât si a
unor germeni G-negativi. Nu sunt rezistente la penicilinaza, dar sunt acido-rezistente. In
aceasta categorie intra:
- Aminopeniciline
- Amidinopeniciline
- -Carboxipeniciline
- Ureidopeniciline

1. AMINOPENICILINE
Spectrul de activitate antibacteriana a aminopenicilinelor este superior penicilinelor
naturale, fiind extins si pe enterococii rezistenti la benzilpenicilina (Haemophilus influenzae,
Salmonella, Shigella, E. coli, unele tulpini de Proteus mirabilis).
Sunt inactivate insa de catre betalactamaze.

AMPICILINA SODICA
AMPICILLINUM NATRICUM (DCI, FR X)
Sinonim: Aminobenzilpenicilina.
Acid 6 (D-α-aminofenilacetamido)-penicilanic
S CH3
CH CO NH
NH2 N CH3
O COOH
- Prezenta gruparii amino da posibilitatea antibioticului sa traverseze peretele celulei
bacteriene impenetrabila pentru alte peniciline.
- Se presupune ca forma dextrogira, obtinuta din (-)-fenilalanina este mai activa decat forma
levogira.
- Este rezistenta la actiunea acida a sucului gastric si mai stabila decat Penicilina V.
- Tolerabilitate buna indiferent de doza administrata, nu este toxica, nu distruge flora
intestinala.
- Se absoarbe in proportie de 40-65%. Concentratia plasmatica maxima se atinge dupa doua
ore de la administrarea orala; se leaga in proportie de 15% de proteinele plasmatice.
Eliminarea se face prin urina, sub forma neschimbata.
In stare anhidra este o pulbere microcristalina alba, fara miros sau cu miros slab
caracteristic, cu p.t. = 199-202C (cu descompunere); sarea de sodiu este higroscopica, usor
solubila in apa (mai solubila decat forma trihidrat), insolubila in alcool, cloroform, acetona,
parafina lichida si uleiuri grase. O solutie apoasa 10% are un pH = 8-10.
Spectrul de activitate
11
- activa asupra germenilor gram-negativi – fiind chiar bactericida;
- asupra germenilor gram pozitivi are o activitate inferioara Penicilinei G, dar superioara altor
antibiotice.
Utilizari:
- Antibiotic de electie in tratamentul infectiilor produse de Haemophilus influentzae si in
gonoree (Neisseria gonorrhoeae) – asociata cu Probenicid pentru inhibarea excretiei
tubulare. In ultimul timp se constata o crestere a rezistentei bacteriene la ampicilina
prin aparitia de tulpini producatoare de β-lactamaze ceea ce pune in pericol tratamentul
pentru infectiile cu H.influenzae si Neisseria gonorrhoeae pentru care nu exista
tratamente alternative.
- Activa asupra diferitelor specii de Schigella si Salmonella - fiind utilizata in
tratamentul febrei tifoide.
- Utilizata in tratamentul infectiilor urinare provocate de E.Coli, Proteus mirabilis.
- Se utilizeaza pentru tratamentul infect
- iilor acute ale tractului respirator: faringite, traheite, pneumonii, bronsite, infectii ale
aparatului urogenital: pielonefrite, cistite, prostatite, gonoree, infectii ale pielii si
tesuturilor moi, endocardite, meningite, septicemia.
- Inactiva pe Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter.
Dezavantaje
- Ampicilina nu este rezistenta la actiunea penicilinazelor.
- Absorbtie intestinala redusa - in proportie de 40-50%.
- Risc crescut de reactii alergice.
Administrare
- Se administreaza oral, in doze de 250mg- 750mg la interval de 6 ore, atingand concentratii
plasmatice ridicate la 2 ore de la administrare.
- Sarea de sodiu se administreaza i.m, sau i.v. sub forma de perfuzii, in cazuri de urgenta.
Incompatibilitati
- cu unele antibiotice: cloramfenicolul, gentamicina, polimixine, clortetraciclina, sulfafurazol
Reactii adverse
Apar in mod frecvent manifestari alergice (capacitatea alergizanta este de 5 ori mai mare
decât la benzilpenicilina, frecventa eruptiilor cutanate fiind mare), tulburari digestive (greata,
voma, diaree, etc.), tulburari hematologice reversibile (anemie, leucopenie, trombocitopenie),
nefrita interstitiala acuta.
Produse farmaceutice
AMPICILINA – capsule cu 250 mg si 500 mg ampicilina anhidra, pulbere pentru suspensie
orala (125 mg si 250 mg / 5 ml), flacoane cu 250 mg, 500 mg si 1000 mg pulbere uscata
sterila ampicilina sodica pentru administrare parenterala;
STANDACILLIN- (Biochemie, Austria) - capsule cu 250 mg si 500 mg ampicilina trihidrat;
granule pentru suspensie orala (125 mg si 250 mg / 5 ml), pulbere pentru solutie injectabila
(500 mg, 1000 mg si 2000 mg).

12