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Sous la direction de

Sous la direction de

Pierre Thomas
Pierre Thomas

Collection Psychiatrie dirigée par le Professeur Jean-Pierre OLIÉ

Le développement des antipsychotiques a marqué


une nouvelle ère thérapeutique après la découverte du premier neuro-
leptique dans les années 1950. Si leur principale indication demeure les

les antipsychotiques
symptômes psychotiques, ils offrent de nouvelles perspectives de traite- les
ment pour certains troubles de la personnalité ou du comportement.
médicaments
antipsychotiques
les
Cependant, l’image négative qu’ont longtemps eue les neuroleptiques
n’est pas totalement effacée, et cet ouvrage a pour but d’apporter tou- psychotropes
tes les informations nécessaires aux prescripteurs pour rationaliser leur Collection Psychiatrie
choix thérapeutique et favoriser le meilleur usage possible des antipsy- dirigée par le Professeur
chotiques : Jean-Pierre OLIÉ, Professeur
• les bases fondamentales : pharmacologie, pharmacogénétique, effets de Psychiatrie à l’université
métaboliques et cognitifs ; Paris-Descartes, Chef de
• les aspects cliniques : épisodes aigus de schizophrénie, troubles bipo- service à l’hôpital
laires, troubles affectifs non bipolaires, TOC et affections neurologiques, Sainte-Anne, Paris.
tolérance des antipsychotiques et molécules à action prolongée ;
• les spécificités liées aux populations : enfants et adolescents, période
périnatale, personnes âgées, situations d’urgence ;
• le bon usage et l’éducation thérapeutique du patient.
Réunissant une quarantaine de spécialistes reconnus, riche d’une cin-
quantaine de tableaux et schémas explicatifs et d’un index détaillé, cet
ouvrage est la référence indispensable pour tous les praticiens devant
prescrire des antipsychotiques.

Pierre Thomas est Professeur des Universités, Praticien hospitalier, pôle de Psychiatrie,
Médecine Sciences

Médecine légale et Médecine en milieu pénitentiaire, CHRU, Lille.


Publications

www.editions.lavoisier.fr

-:HSMCPH=WUZYVY:
978-2-257-20541-4
Médecine Sciences
Publications

20541-Thomas-170x240.indd 1 29/11/13 10:15:26


L es antipsychotiques
Dans la même collection
Les thymorégulateurs, par H. Verdoux
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Les troubles anxieux, par J.-Ph. Boulenger et J.-P. Lépine
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Dans la collection « Cahiers Sainte-Anne »


Troubles d’apprentissage chez l’enfant, par É. Lenoble et D. Durazzi
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L’accueil familial thérapeutique pour adulte. Des familles qui soignent ?, par P. Barreau, O. Dupuy, B. Gadeyne,
B. Garnier et A. Velasco
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J. Loscalzo
Traité de médecine, par P. Godeau, S. Herson et J.-Ch. Piette
La petite encyclopédie médicale Hamburger, par M. Leporrier
Guide du bon usage du médicament, par G. Bouvenot et C. Caulin
Le Flammarion médical, par M. Leporrier
Dictionnaire français-anglais/anglais-français des termes médicaux et biologiques et des médicaments, par G.S. Hill
L’anglais médical : spoken and written medical english, par C. Coudé et X.-F. Coudé
Avec la collaboration de
Jean-Luc Bouillot
Karine Clément
Collection Psychiatrie dirigée par le Professeur Jean-Pierre Olié
Jean-Michel Oppert
Professeur de Psychiatrie à l’université Paris-Descartes
Chef de service à l’hôpital Sainte-Anne, Paris
Patrick Tounian

Traité Pierre THOMAS

médecine et
chirurgie de
L es antipsychotiques

l’obésité

Médecine Sciences
Publications
http://www.medecine.lavoisier.fr
http://www.editions.lavoisier.fr
Direction éditoriale : Fabienne Roulleaux
Édition : Béatrice Brottier
Couverture : Isabelle Godenèche
Fabrication : Estelle Perez

Composition : Softwin, Bucarest


Impression et brochage : EMD, Lassay-les-Châteaux

ISBN : 978-2-257-20541-4
© 2014, Lavoisier, Paris
L iste des collaborateurs
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Amar Gilles, Praticien hospitalier, service universitaire de Psychiatrie de l’adulte et du sujet âgé, hôpitaux uni-
versitaires Paris Ouest, hôpital Corentin-Celton, Issy-les-Moulineaux.
Bellivier Frank, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie, hôpital Lariboisière-
Fernand-Widal, Paris.
Bonnot Olivier, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie de l’enfant et de l’ado-
lescent, CHU, Nantes.
Bordet Régis, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, université Lille  2  ; service de Pharmacologie
médicale, CHRU, Lille.
Camus Vincent, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, Inserm U930, université François-Rabelais ;
Clinique psychiatrique universitaire, CHRU, Tours.
Charpeaud Thomas, Chef de clinique-Assistant, service de Psychiatrie B, CHU, Clermont-Ferrand.
Cottencin Olivier, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Addictologie, CHRU, Lille.
Desmidt Thomas, Praticien hospitalier, Inserm  U930, université François-Rabelais  ; Clinique psychiatrique
universitaire, CHRU, Tours.
Drapier Dominique, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, pôle hospitalo-universitaire de Psychiatrie
adulte, centre hospitalier Guillaume-Régnier, Rennes.
Garnier Marion, Psychiatre, service de Psychiatrie B, CHU, Clermont-Ferrand.
Gautier Bérénice, Praticien hospitalier, pôle hospitalo-universitaire de Psychiatrie adulte, centre hospitalier
Guillaume-Régnier, Rennes.
Geoffroy Pierre Alexis, Interne des Hôpitaux, service d’Addictologie, CHRU, Lille.
Guillaume Agnès, Praticien hospitalier, CMP/CATTP Villeurbanne, centre hospitalier Le Vinatier, Bron.
Haffen Emmanuel, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, CIC-IT  808 Inserm, EA481 Neurosciences  ;
Centre expert dépression résistante, Fondation FondaMental ; service de Psychiatrie de l’adulte, CHU, Besançon.
Jardri Renaud, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie de l’enfant et de
l’adolescent, CHRU, Lille.
Kaladjian Arthur, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie des adultes, CHU, Reims.
Lançon Christophe, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, pôle universitaire de Psychiatrie, hôpital Sainte-
Marguerite, Marseille.
Limosin Frédéric, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité ;
service de Psychiatrie de l’adulte et du sujet âgé, hôpitaux universitaires Paris Ouest, hôpital Corentin-Celton,
Issy-les-Moulineaux.
Llorca Pierre-Michel, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie  B, CHU,
Clermont-Ferrand.
Manetti Aude, Praticien hospitalier, service de Géronto-psychiatrie, hôpitaux universitaires Paris Ouest, hôpital
Corentin-Celton, Issy-les-Moulineaux.
Maurel Murièle, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie des adultes, hôpital Sainte-Marguerite, Marseille.
Méary Alexandre, Praticien hospitalier, pôle de Psychiatrie, hôpital Albert-Chenevier, Créteil.
Millet Bruno, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, pôle hospitalo-universitaire de Psychiatrie adulte,
centre hospitalier Guillaume-Régnier, Rennes.
Nicolier Magali, PhD, Ingénieur de recherche clinique, CIC-IT 808 Inserm, EA481 Neurosciences ; Centre expert
dépression résistante, Fondation FondaMental ; service de Psychiatrie de l’adulte, CHU, Besançon.
Olié Jean-Pierre, Professeur de Psychiatrie, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité ; service hospitalo-univer-
sitaire de Santé mentale et de Thérapeutique, hôpital Sainte-Anne, Paris.
Padovani Romain, Praticien hospitalier contractuel, pôle universitaire de Psychiatrie, hôpital Sainte-Marguerite, Marseille.
Poulet Emmanuel, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie des Urgences, hôpital
Édouard-Herriot, Lyon.
L e s A n t i p s y c h ot i qu e s

Quillerou Bluenn, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie, hôpital Saint-Antoine, Paris.


Rebola Muriel, Praticien hospitalier, pôle de Pédiatrie, hôpital Pellegrin, Bordeaux.
Richieri Raphaëlle, Praticien hospitalier, pôle universitaire de Psychiatrie, hôpital Sainte-Marguerite, Marseille.
Rolland Benjamin, Praticien hospitalier, service d’Addictologie, CHRU, Lille.
Samalin Ludovic, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie B, CHU, Clermont-Ferrand.
Schürhoff Franck, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, pôle de Psychiatrie, hôpital Albert-Chenevier,
Créteil.
Sechter Daniel, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, CIC-IT 808 Inserm, EA481 Neurosciences ;
Centre expert dépression résistante, Fondation FondaMental  ; service de Psychiatrie de l’adulte, CHU,
Besançon.
Sutter-Dallay Anne-Laure, Praticien hospitalier, Docteur en Psychologie, Inserm U657, université Bordeaux-
Segalen  ; pôle de Psychiatrie universitaire de l’adulte-réseau de Psychiatrie périnatale, centre hospitalier
Charles-Perrens, Bordeaux.
Thomas Pierre, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie, Médecine légale et
Médecine en milieu pénitentiaire, CHRU, Lille.
Vaiva Guillaume, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie adulte, CHRU, Lille.
Vandel Pierre, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, CIC-IT 808 Inserm, EA481 Neurosciences ;
Centre expert dépression résistante, Fondation FondaMental  ; service de Psychiatrie de l’adulte, CHU,
Besançon.
Verdoux Hélène, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Psychiatrie universitaire de l’adulte,
centre hospitalier Charles-Perrens, Bordeaux.
Vidailhet Pierre, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, Inserm, fédération de Médecine translation-
nelle ; service de Psychiatrie, CHU, Strasbourg.

VI
T able des matières
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Chapitre 1. Neuroleptiques et antipsychotiques, par J.-P. Olié . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1


La naissance d’une classe thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
La clozapine, une nouvelle étape. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Bases fondamentales

Chapitre 2. Pharmacologie des antipsychotiques : acquis, diversité et perspectives,


par R. Bordet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Antipsychotiques ou neuroleptiques ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Typiques ou atypiques ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Système dopaminergique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
L’acteur central du traitement symptomatique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Récepteur D2 : une cible commune des antipsychotiques actuels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Autres récepteurs dopaminergiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Modulation du métabolisme de la dopamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Vers d’autres cibles pour le traitement symptomatique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Système sérotoninergique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Système noradrénergique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Système cholinergique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Système histaminergique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Système glutamatergique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Autres systèmes de neuromodulation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Pour une approche symptomatique multidimensionnelle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Du risque médicamenteux à l’individualisation thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Quelles cibles pharmacologiques pour une modification du cours évolutif ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Médicament antipsychotique ou stratégie antipsychotique ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Chapitre 3. Pharmacogénétique des antipsychotiques, par F. Schürhoff et A. Méary . . . . . . . . 23


Critères prédictifs de l’efficacité des traitements antipsychotiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Critères prédictifs cliniques de l’efficacité des traitements. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Critères prédictifs génétiques de la réponse aux traitements. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Critères prédictifs de la tolérance des traitements antipsychotiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Critères prédictifs cliniques de la tolérance des traitements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
Critères prédictifs génétiques de la tolérance des traitements. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Limites méthodologiques des études de pharmacogénétique en psychiatrie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
L e s A n t i p s y c h ot i qu e s

Chapitre 4. Effets métaboliques des antipsychotiques, par G. Amar, A. Manetti et F. Limosin. . . . 40


Généralités. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Des prescriptions en constante progression. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Une surmortalité prématurée encore très préoccupante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Des anomalies métaboliques préexistantes ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Rôle des co-prescriptions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Physiopathologie du syndrome métabolique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Insulinorésistance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Rôle du tissu adipeux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Processus inflammatoires impliqués. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Pharmacologie des effets métaboliques des antipsychotiques atypiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Mécanismes en jeu dans la prise de poids liée aux antipsychotiques atypiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Mécanismes en jeu dans la dysrégulation de la glycémie liée aux antipsychotiques atypiques . . . . . . . . . . 43
Mécanismes en jeu dans les effets dyslipidémiants liés aux antipsychotiques atypiques . . . . . . . . . . . . . . 43
Pharmacogénétique des effets métaboliques des antipsychotiques atypiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Pharmacogénétique de la prise de poids liée aux antipsychotiques atypiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Pharmacogénétique des anomalies métaboliques liées aux antipsychotiques atypiques. . . . . . . . . . . . . . . 44
Profils métaboliques des différents antipsychotiques atypiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Prise de poids liée aux antipsychotiques atypiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Anomalies métaboliques liées aux antipsychotiques atypiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Hyperglycémie liée aux antipsychotiques atypiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Dyslipidémie liée aux antipsychotiques atypiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Hypertension artérielle liée aux antipsychotiques atypiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Prise en charge des effets métaboliques sous antipsychotiques atypiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Dépistage et suivi des effets métaboliques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Prise en charge des effets métaboliques iatrogènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Chapitre 5. Antipsychotiques et cognition, par P. Vidailhet. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52


Troubles cognitifs dans les pathologies traitées par antipsychotiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Schizophrénie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Troubles bipolaires de l’humeur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Troubles démentiels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Bases neurobiologiques des effets cognitifs des antipsychotiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Études précliniques des effets des antipsychotiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Modèles animaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Effets cognitifs des antipsychotiques chez le sujet sain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Effets cognitifs des antipsychotiques chez les patients. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
Effets des antipsychotiques de première génération . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
Effets des antipsychotiques de deuxième génération . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Biais méthodologiques des études. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Pertinence clinique des travaux et perspectives pour l’avenir ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Conclusion et perspectives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Aspects cliniques

Chapitre 6. Les antipsychotiques dans les épisodes aigus de schizophrénie, par P. Thomas. . . . . 77
Objectifs généraux du traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

VIII
TA B L E D E S M AT I È R E S

Prise en charge d’une rechute. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78


Les premiers jours. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Les premières semaines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Réponse au traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Surveillance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Patients agités. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Les premiers jours. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Poursuite du traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Particularité du premier épisode psychotique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Les premiers jours. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Poursuite du traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Patients à risque élevé de suicide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Les premiers jours. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Poursuite du traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Patients présentant une addiction associée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Les premiers jours. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
Poursuite du traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
Différences hommes/femmes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

Chapitre 7. Les antipsychotiques d’action prolongée,


par L. Samalin, T. Charpeaud, M. Garnier et P.-M. Llorca . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Aspects pharmacologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Pharmacodynamie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Pharmacocinétique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Données d’efficacité. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Premiers épisodes psychotiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Traitement de maintenance de la schizophrénie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Traitement de maintenance du trouble bipolaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Données de tolérance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Neuroleptiques à libération prolongée. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Antipsychotiques de seconde génération d’action prolongée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Données de comparaison par rapport aux formes orales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Syndrome post-injection. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Aspects médico-économiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Pratiques de prescription des antipsychotiques retard et facteurs limitant leur utilisation . . . . . . . . . 97
Pratiques de prescription des antipsychotiques à libération prolongée. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Facteurs explicatifs de la faible utilisation des antipsychotiques d’action prolongée. . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Indications et modalités d’utilisation en pratique clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Pour qui ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Quand instaurer un antipsychotique à libération prolongée ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Quel antipsychotique à libération prolongée ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Comment favoriser l’acceptation des patients à un antipsychotique à libération prolongée ? . . . . . . . . . 101
Comment instaurer, optimiser ou changer d’antipsychotique à libération prolongée ? . . . . . . . . . . . . . 102
Quel suivi et quelle surveillance du traitement ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

Chapitre 8. Les antipsychotiques dans les troubles bipolaires, par B. Quillerou et F. Bellivier. . . 109
Les antipsychotiques dans les phases aiguës. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Manie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Dépression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

IX
L e s A n t i p s y c h ot i qu e s

Les antipsychotiques comme traitement de maintenance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112


Profil de tolérance des antipsychotiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

Chapitre 9. Tolérance des antipsychotiques atypiques,


par R. Richieri, R. Padovani et C. Lançon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
Neuroleptiques atypiques et syndrome métabolique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Neuroleptiques atypiques et prise de poids. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Neuroleptiques atypiques et dyslipidémie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Neuroleptiques atypiques et diabète de type 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Effets secondaires cardiaques liés à l’utilisation des neuroleptiques atypiques . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Neuroleptiques atypiques, hyperprolactinémie et troubles sexuels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Neuroleptiques atypiques et tolérance neurologique : des médicaments réellement atypiques ?. . . . 121
Les neuroleptiques atypiques lors des premiers épisodes :
mieux tolérés que les neuroleptiques classiques ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Le recours aux formes à action prolongée des neuroleptiques atypiques :
un gage de meilleure tolérance ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

Chapitre 10. Les antipsychotiques dans les troubles affectifs non bipolaires,
par E. Haffen, M. Nicolier, P. Vandel et D. Sechter. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
Troubles affectifs unipolaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
Dopamine et troubles de l’humeur unipolaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
Antipsychotiques dans le traitement de l’épisode dépressif majeur en phase aiguë. . . . . . . . . . . . . . 127
Antipsychotiques dans la prévention des rechutes et récurrences dépressives. . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Antipsychotiques dans le traitement des dysthymies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Populations spécifiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Enfants et adolescents. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Sujets âgés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Femmes enceintes ou allaitantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Guidelines : stratégies d’utilisation des antipsychotiques dans l’épisode dépressif majeur. . . . . . . . . 131
Tolérance des antipsychotiques dans le traitement de l’épisode dépressif majeur. . . . . . . . . . . . . . . 132
Antipsychotiques de deuxième génération. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .135
Amisulpride. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Aripiprazole. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Clozapine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
Olanzapine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
Quétiapine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Rispéridone. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Ziprasidone. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Palipéridone. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Asénapine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Ilopéridone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

Chapitre 11. Rationnel et maniement des antipsychotiques


dans le trouble obsessionnel-compulsif et les affections neurologiques,
par B. Gautier, D. Drapier et B. Millet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Les antipsychotiques dans le trouble obsessionnel-compulsif. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Hypothèses biologiques dans le TOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Place des antipsychotiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

X
TA B L E D E S M AT I È R E S

Place des antipsychotiques dans les affections neurologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147


Rationnel de l’utilisation des antipsychotiques dans les affections neurologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Utilisation des antipsychotiques dans les pathologies neurologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

Maniement des antipsychotiques en populations spécifiques

Chapitre 12. Maniement des antipsychotiques en population pédiatrique,


par R. Jardri et O. Bonnot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Rappels de psychopharmacologie pédiatrique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Pharmacocinétique développementale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Pharmacodynamie développementale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
À retenir en pratique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Conduite pratique d’un traitement antipsychotique chez l’enfant et l’adolescent . . . . . . . . . . . . . . 157
Principes généraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Bilan préthérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Initiation du traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Antipsychotique dans le contexte de l’urgence pédopsychiatrique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Évaluation et surveillance du traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Efficacité et indications des antipsychotiques en population pédiatrique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
Schizophrénie à début précoce et très précoce. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
Trouble bipolaire de l’enfant et de l’adolescent. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Troubles du comportement chez l’enfant et l’adolescent déficient intellectuel ou souffrant de TED. . . . 161
Autres indications des antipsychotiques chez l’enfant ou l’adolescent. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
Tolérance d’un traitement antipsychotique chez l’enfant et l’adolescent. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Données générales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Effets indésirables métaboliques et endocriniens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Effets indésirables cardiovasculaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Autres effets indésirables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Gestion de la résistance en période développementale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

Chapitre 13. Maniement des antipsychotiques en période périnatale,


par A.-L. Sutter-Dallay et M. Rebola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Antipsychotiques et grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Antipsychotiques de première génération. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
Antipsychotiques de deuxième génération . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
Antipsychotiques et allaitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Antipsychotiques de première génération. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Antipsychotiques de deuxième génération . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

Chapitre 14. Maniement des antipsychotiques chez la personne âgée,


par T. Desmidt et V. Camus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
Pharmacologie des antipsychotiques au cours du vieillissement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
Les données pharmacologiques définissent des principes généraux de prescription
des antipsychotiques chez la personne âgée. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
Effets thérapeutiques et effets indésirables des antipsychotiques chez le sujet âgé . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
Principales indications des antipsychotiques dans les pathologies du vieillissement. . . . . . . . . . . . . 178
Schizophrénie vieillie et troubles psychotiques tardifs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178

XI
L e s A n t i p s y c h ot i qu e s

Troubles de l’humeur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179


Troubles d’origine « organique » : troubles psychocomportementaux des pathologies démentielles
et syndrome confusionnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Principaux antipsychotiques et modalité d’utilisation chez le sujet âgé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Rispéridone. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Olanzapine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Aripiprazole. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Quétiapine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Clozapine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Amisulpride. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

Chapitre 15. Antipsychotiques et co-morbidités addictives,


par P. A. Geoffroy, B. Rolland et O. Cottencin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Dopamine et addiction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
Altérations neurobiologiques du système dopaminergique dans les addictions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
Rôle de la dopamine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
Tolérance, sensibilisation et neuroplasticité de l’addiction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
Antipsychotiques et pharmacodynamie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
Place des antipsychotiques dans la prise en charge des addictions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
Les antipsychotiques sont-ils des « addictolytiques » ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
Place et indications des antipsychotiques dans l’addiction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

Chapitre 16. Antipsychotiques en situation d’urgence,


par A. Guillaume, G. Vaiva et E. Poulet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Définitions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Agitation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Caractéristiques du médicament idéal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
Caractéristiques des différents médicaments. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
Recommandations sur l’utilisation des antipsychotiques dans l’urgence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
Agitation psychotique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
Agitation liée à un abus de substance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
Tableaux récapitulatifs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208

Bon usage des antipsychotiques et perspectives

Chapitre 17. Usage et mésusage des antipsychotiques : données pharmaco-épidémiologiques,


par H. Verdoux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
Études d’utilisation des antipsychotiques dans la population adulte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
Fréquence d’utilisation des antipsychotiques : données françaises. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
Fréquence d’utilisation des antipsychotiques : données internationales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
Études d’utilisation des antipsychotiques chez l’enfant et l’adolescent. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Fréquence d’utilisation des antipsychotiques : données françaises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Fréquence d’utilisation des antipsychotiques : données internationales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Études d’utilisation des antipsychotiques chez les personnes âgées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
Augmentation des prescriptions d’antipsychotiques : facteurs explicatifs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
Modalités de prescription et d’usage : antipsychotiques en médecine générale. . . . . . . . . . . . . . . . .225
Modalités de prescription et d’usage des antipsychotiques : associations médicamenteuses. . . . . . . 225

XII
TA B L E D E S M AT I È R E S

Associations d’antipsychotiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225


Anticholinergiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
Antidépresseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
Thymorégulateurs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .227
Études pharmaco-épidémiologiques évaluant la tolérance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
Mortalité. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
Risque vasculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
Risque métabolique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229

Chapitre 18. Antipsychotiques et éducation thérapeutique, par M. Maurel et A. Kaladjian. . . . 234


Définitions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
Méthodes d’éducation thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Orientation de l’éducation thérapeutique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Modalités de l’intervention thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Cibles de l’éducation thérapeutique relative aux antipsychotiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
Éducation thérapeutique et antipsychotiques injectables à action prolongée. . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
Exemple de programme de pharmaco-éducation individualisé :
medication management module. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
Limites de l’éducation thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239

Liste des principales abréviations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

Déclaration de conflits d’intérêt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

Index. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247

XIII
1
N euroleptiques et antipsychotiques
........
J.-P. Olié

La naissance d ’ une classe aux médicaments antihistaminiques. H. Laborit,


chirurgien des Armées, menait des recherches afin de
thérapeutique prévenir le choc opératoire qui demeurait une réa-
lité encore trop fréquente : il obtint des laboratoires
Des informations inexactes peuvent encore Rhône-Poulenc le 4560 RP, espéré meilleur outil que
aujourd’hui circuler à propos de la découverte en les molécules disponibles pour la pratique de l’anes-
1952 du premier traitement efficace dans le traite- thésie. Dans sa publication à la fin de l’année 1951,
ment des troubles psychotiques, la chlorpromazine H. Laborit notait que l’état d’indifférence induit par le
®
(Largactil ).
Jusqu’à cette date, le visage de la psychiatrie était
4560 RP pourrait être utile en psychiatrie. Divers psy-
chiatres dont les militaires Paraire, Hamon et Velluz
marqué par l’impuissance des soignants face aux agi- testèrent la molécule comme une nouvelle camisole
tations (susceptibles de conduire à un état de délire
aigu, c’est-à-dire de confusion mentale avec hyper­ ou à la sismothérapie.
®
associée à d’autres sédatifs (Dolosal , Phénergan )
®
azotémie et autres désordres métaboliques), au néga- Le génie de J. Delay et P. Deniker fut de mettre en
tivisme (jusqu’à la nécessité de placer une sonde place un protocole consistant en une monothérapie
alimentaire pour empêcher une mort par cachexie de de 4560 RP donné quotidiennement à une posologie
patients refusant de s’alimenter), aux hallucinations et de 75 à 150 mg. Après 4 semaines, la démonstration
au délire.
On aurait tort d’oublier ce qu’était la situation des
®
était faite, le Largactil , premier médicament capable
de réduire l’ensemble des symptômes psychotiques,
services de psychiatrie avant 1950 malgré tous les était né [2]. Cela marquait le départ de la psychophar-
efforts des soignants à l’aide de psychothérapies indi- macologie moderne. S’agissait-il d’une découverte de
viduelles ou de groupe, ou encore par l’organisation hasard comme on l’a dit ? On peut, sans risque de se
de la vie institutionnelle pour aider les patients à accé- tromper, retenir :
der à des interactions sociales dynamisantes. –– qu’il n’était pas évident en 1952 qu’un agent
J.-é.  Esquirol déjà considérait l’hôpital comme chimique puisse agir sur les hallucinations et le délire :
l’outil thérapeutique primordial. Après la douloureuse savoir imaginer cela fut le trait de génie de Delay et
période de l’occupation allemande aux dramatiques Deniker ;
conséquences dues à la pénurie alimentaire imposée –– qu’il n’y a pas eu un rationnel à partir d’une
aux malades mentaux hospitalisés, les psychiatres hypothèse physiopathologique pour appliquer une
français ont pertinemment eu le souci de développer thérapeutique choisie par la connaissance de son
les psychothérapies institutionnelles : ce furent les tra- impact neurobiologique.
vaux de L. Bonnafé, G. Daumézon, P. Koechlin et La thérapeutique des symptômes psychotiques est
bien d’autres. donc née d’une découverte clinique à l’aide d’une
L’histoire de la découverte des effets du Largactil
par J. Delay et P. Deniker à l’hôpital Sainte-Anne à
® méthodologie adaptée (monothérapie administrée
quotidiennement sur plusieurs semaines) et d’obser-
Paris en 1952 mérite d’être rapidement rappelée [1]. vations éclairées.
La médecine disposait jusqu’alors de camisoles phy-
siques (contention) ou chimiques en particulier grâce
®
À partir du Largactil allait naître une nouvelle
famille thérapeutique, la classe des neuroleptiques,

1
L e s a n t i p s y c h ot i qu e s

terme choisi par J. Delay et P. Deniker pour dire « qui hallucinations), davantage de type neurovégétatif avec
prend le nerf ». Les Anglo-Saxons préféraient l’appel- les molécules les plus sédatives (surtout efficaces sur
lation major tranquilizer ou antipsychotic. l’angoisse).
L’élaboration des cliniciens ne s’est pas arrêtée en L’histoire des neuroleptiques durant les 20 pre-
1952 : en 1957 les mêmes J. Delay et P. Deniker [4] mières années de mise à disposition de ces médica-
proposaient une définition des neuroleptiques jusqu’à ments ne fut pas un long fleuve tranquille :
ce jour non contredite : –– le choix du terme désignant cette catégo-
–– action psycholeptique sans action hypnotique ; rie n’était pas consensuel  : neuroleptiques pour les
–– action inhibitrice à l’égard de l’excitation, Européens major tranquilizers, antipsychotics pour les
de l’agitation, de l’agressivité, réduction des états Anglo-Saxons ;
maniaques ; –– les classifications thérapeutiques proposées par
–– action réductrice vis-à-vis de certaines psy- les Européens n’étaient pas admises outre-Atlantique
choses aiguës et chroniques et vis-à-vis des psychoses où se développait la notion d’équivalent-chlorproma-
expérimentales ; zine présupposant que, à condition d’ajuster la poso-
–– importances des manifestations psychomotrices, logie, une molécule est équivalente à une autre ;
neurologiques et neurovégétatives ; –– convaincus de la nécessité d’observer des effets
–– prédominance de l’action sur les centres secondaires extrapyramidaux pour espérer une effica-
sous-corticaux. cité thérapeutique, les psychiatres français réfutaient
Et c’est en 1962 qu’A. Carlsson, futur prix Nobel, l’intérêt de la clozapine pourtant disponible dès 1966.
montrait l’action antagoniste dopaminergique de ces Il n’est pas exagéré de dire que les neuroleptiques se
molécules parmi lesquelles figurait notamment l’ha- sont construits une image négative jusqu’aux années
®
lopéradol (Haldol ) à partir de 1957.
Diverses étapes avaient été rapidement franchies :
1970, amplifiée par l’usage de ces molécules (halopé-
ridol) en URSS pour réduire l’opposition de certains
–– dès 1956, les psychiatres lyonnais Broussole et déviants politiques… L’image de camisole leur collait
Dubor rapportaient le possible effet désinhibiteur de à la peau !
certains neuroleptiques ;
–– en 1960, Lambert proposait la première classi-
fication thérapeutique des neuroleptiques, utile pour
distinguer les agents les plus «  incisifs  » ou antipsy-
La clozapine , une nouvelle étape
chotiques versus les plus sédatifs ; d’autres classifica-
tions thérapeutiques ont ensuite été élaborées (Delay L’essor de la clozapine à la fin des années 1960 avait
et Deniker, Bobon…). été stoppé par la survenue de cas mortels d’agranulocy-
Dans le même temps, pharmacologues et biolo-
gistes progressaient dans la connaissance de la com-
®
tose. La clozapine (Leponex ) était cependant restée
disponible dans certains pays européens (Allemagne,
plexité des impacts biologiques des médicaments de la pays scandinaves) où des cliniciens avaient observé
classe des neuroleptiques. son efficacité chez des patients non répondeurs à
À la fin des années 1970, la conduite d’un traite- d’autres médicaments neuroleptiques ou antipsycho-
ment neuroleptique était devenue bien codifiée : tiques. Pourtant aucun essai thérapeutique n’avait
–– la molécule doit être choisie selon les symptômes montré chez des schizophrènes de tous types quelque
cibles les plus évidents au sein de l’entité psychopa- supériorité de cette molécule comparée à d’autres.
thologique de type psychotique ; Il fallut la clairvoyance d’un psychiatre new-yor-
–– un délai d’action doit être respecté avant de kais, J. Kane, pour que renaisse cette classe de médica-
mesurer l’efficacité de la molécule, ce délai pouvant ments désormais appelés neuroleptiques atypiques ou
aller jusqu’à 12 semaines s’agissant de l’action sur les antipsychotiques atypiques. J. Kane [3] eut l’initiative
symptômes dits négatifs de la schizophrénie ; d’un protocole décisif pour l’évolution du traitement
–– le traitement doit être administré de manière des schizophrènes en choisissant de tester l’action
continue, la stratégie consistant à administrer des
mégadoses ou à organiser des vacances thérapeutiques
®
du Leponex non plus chez les schizophrènes tout
venants mais dans le sous-groupe des patients schizo-
n’ayant pas fait la preuve de son intérêt ; phrènes non répondeurs aux chimiothérapies usuelles
–– les effets indésirables sont surtout neurologiques
®
encore dits résistants  : le Leponex allait s’avérer
de type extrapyramidal avec les molécules dites inci-
sives (efficaces sur l’autisme, le négativisme et les d’admettre :
®
significativement différent de Haldol ce qui impose

2
N E U RO L E P T I QU E S E T A N T I P S Y C H OT I QU E S

–– qu’une molécule induisant peu d’effets extra­ bipolaire. Les antipsychotiques atypiques s’avèrent
pyramidaux peut être particulièrement efficace là où donc capables de repousser les limites des indications
des agents inducteurs d’effets extrapyramidaux ont qui furent longtemps celles des neuroleptiques.
échoué ; Depuis l’arrivée des antipsychotiques atypiques,
–– qu’une molécule neuroleptique ou antipsycho- certains effets indésirables ont fait l’objet d’une plus
tique n’est décidément pas équivalente à une autre. grande attention que précédemment, à commencer
Cela rejoint l’observation, assez ordinaire, qu’un par le risque d’induction de torsades de pointes. Ce
patient peut réagir différemment à une molécule ou risque n’est pas spécifique aux antipsychotiques de
une autre tant au plan de l’efficacité que de la tolérance. nouvelle génération : il existait avec les neuroleptiques
La clozapine a donc ouvert la voie à une nouvelle classiques. Il s’agit d’un effet de classe tout comme
catégorie de médicaments, les antipsychotiques aty- les perturbations métaboliques observables dès les
piques parce qu’ils induisent peu d’effets extrapyra- premières semaines de traitement (excepté pour
midaux. Sur le plan pharmacologique, ces molécules l’aripiprazole).
ont en commun de produire une constellation d’ef- Malgré leur meilleure tolérance, les antipsycho-
fets neurobiologiques. Désormais, la recherche ne tiques atypiques n’ont pas résolu le douloureux pro-
porte plus tant sur des molécules n’agissant que sur blème de l’observance. La prise quotidienne d’un
le système dopaminergique, mais au contraire sur des médicament au long cours n’est jamais facilement
substances ayant divers impacts  : sérotoninergique, acquise : ce point est plus épineux encore s’agissant
cholinergique, noradrénergique, glutamatergique… de patients dont les caractéristiques sémiologiques
Les antipsychotiques de nouvelle génération venus sont l’ambivalence, la désorganisation ou le déni de
après la clozapine (rispéridone, olanzapine, aripipra- la maladie. Les neuroleptiques d’action prolongée
zole, quétiapine) ont apporté deux avancées : furent longtemps réservés aux malades réputés non
–– une action plus évidente sur l’ensemble des compliants et/ou agressifs, voire dangereux. Il n’a
symptômes psychotiques, y compris les symptômes jamais été démontré que le neuroleptique d’action
émotionnels ; prolongée améliore la compliance  : il a au moins
–– l’induction moins évidente d’effets extra­ l’avantage de la clarté quant à la situation thérapeu-
pyramidaux. tique du patient !
Cela justifie que les divers guidelines recommandent Les antipsychotiques atypiques d’action prolon-
ces molécules en première intention lorsqu’un traite-
ment antipsychotique doit être mis en œuvre.
® ®
gée (Risperdal Consta , Xeplion et Zypadhera )
ont l’avantage de proposer une thérapeutique mieux
®
Un effet dépressogène des neuroleptiques classiques tolérée que ne l’étaient les neuroleptiques classiques.
®
(en particulier avec l’Haldol ) a souvent été évoqué.
Les patients atteints de schizophrénie paient un lourd
Cela justifie que ce type de traitement soit largement
proposé dès les premières étapes de la maladie à des
tribut au suicide  : le risque d’un effet dépressogène patients qui vont devoir se soumettre à une théra-
est évidemment problématique. Des explications sur- peutique durant plusieurs années. Il importe que les
tout psychopathologiques ont été avancées. Il est au prescripteurs reconsidèrent la place à accorder aux
contraire établi que les antipsychotiques atypiques médicaments dits retard. Médecins et infirmier(ère)s
ont un effet favorable sur l’humeur : aussi bien l’hu- ont trop souvent encore, contrairement aux malades,
meur dépressive que maniaque, dans un but curatif une image négative des traitements à action prolongée.
ou prophylactique. Cela ne saurait pour autant faire
ignorer que, dès les premières publications concernant
®
le Largactil , les auteurs mentionnaient une remar-
quable amélioration de l’humeur dépressive chez cer-
P erspectives
®
tains patients. Néanmoins, Zyprexa , Risperdal ,
®
® ®
Abilify , Xeroquel ont été les premiers à apporter
la preuve d’un effet thymorégulateur similaire à celui
L’histoire des neuroleptiques a été pénalisée par
l’intensité des effets indésirables au point que ces
des sels de lithium et des autres médications réper- médicaments ont pu apparaître comme plus stigma-
toriées thymorégulatrices. La quétiapine (Xeroquel )
a même démontré son action antidépressive chez
® tisants que la maladie elle-même. Cette image a aussi
été façonnée par les croyances fondées sur les notions
les patients unipolaires. La quétiapine et l’aséna- de folie, aliénation, étrangeté, associées à la maladie
pine (encore non disponible en France) pourraient mentale. Les nouveaux antipsychotiques sont des
devenir le traitement de référence de la dépression outils utiles pour modifier ce constat.

3
L e s a n t i p s y c h ot i qu e s

Le meilleur usage possible d’une médication n’est


®
de l’Haldol quand il s’agit de réduire un syndrome
jamais totalement au rendez-vous. Et les neurolep-
®
hallucinatoire, du Nozinan ou du Tercian si l’an-
®
tiques n’ont pas guéri les troubles psychotiques, schi- goisse est le principal symptôme cible, du Piportil
®
zophrénies et autres états délirants. Beaucoup reste
®
ou du Largactil si l’on souhaite une molécule plus
donc à faire. Le prescripteur doit s’efforcer de rationa-
liser son choix thérapeutique à partir d’un inventaire
®
polyvalente, du Solian à petites doses si la cible est
le syndrome déficitaire des schizophrénies, à hautes
sémiologique attentif. posologies si la cible est un syndrome hallucina-
Les avancées des neurosciences n’ont pas encore toire. Pour les antipsychotiques atypiques, il n’existe
permis d’appréhender de manière certaine les méca- pas de classification consensuellement admise. La
nismes sous-tendant l’action de ces médicaments.
® ®
proximité entre le Risperdal et l’Haldol peut-elle
Demain les sciences cognitives et la neuro-imagerie
aideront à mieux comprendre les modalités d’ac-
®
être un guide ? Le Zyprexa peut-il être davantage
pertinent lorsque les symptômes émotionnels sont
tion sur les symptômes les plus visibles et comment
s’opèrent les actions de réorganisation de la vie psy-
®
intenses ? Abilify peut-il être choisi parce que non
sédatif et thymorégulateur ? La quétiapine peut-elle
chique et comportementale. être choisie si les symptômes émotionnels sont au
Les antipsychotiques atypiques marquent une premier plan ?
nouvelle ère thérapeutique dans le sillon de la clo- Rationaliser le choix de telle ou telle molécule anti-
zapine. Ils élargissent les possibilités de traitement psychotique atypique est une autre voie de progrès à
des symptômes psychotiques. Ils ont ouvert de construire.
nouvelles perspectives de traitements des troubles
de l’humeur. Ils peuvent s’avérer utiles dans le trai-
tement de troubles de la personnalité (personnalités
Références
dites limites) ou du comportement (conduites sui-
cidaires). Sans doute convient-il de ne point perdre 1. Delay J, Deniker P. Méthodes chimiothérapiques en
de vue que la classe des neuroleptiques et des anti- psychiatrie. Paris, Masson, 1961.
psychotiques regroupe des médicaments dont la 2. Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en théra-
première cible restent les symptômes psychotiques. peutique psychiatrique d’une phénothiazine d’action cen-
Sans doute convient-il d’être en quête des marges trale sélective (4560 PR). Ann Méd Psychol, 1952, 110 :
de progrès possibles par un meilleur usage de ces 112-117.
3. Kane J, Honigfeld G, Singer J et al. Clozapine for the
médicaments y compris chez les patients atteints de
neuroleptic-resistant schizophrenic  : a double-blind com-
schizophrénie. parison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry, 1988,
Une question non résolue sont les critères de choix 45 : 787-796.
d’un antipsychotique atypique. Les classifications 4. Olié JP, Ginestet D, Jolles G, Lôo H. Histoire d’une
thérapeutiques des neuroleptiques justifiant le choix découverte en psychiatrie. Paris, Doin, 1992.

4
B ases fondamentales
............
2
P harmacologie des antipsychotiques :
acquis , diversité et perspectives
........
R. Bordet

Les psychoses, et au premier rang d’entre elles la A ntipsychotiques


schizophrénie, constituent un groupe de maladies
mentales caractérisées par différentes dimensions ou neuroleptiques  ?
symptomatiques : symptômes positifs (hallucinations,
délire…) ; symptômes négatifs (repli…) ; symptômes Le traitement des psychoses a évolué par étapes
affectifs (émoussement affectif, indifférence…)  ; successives, permettant un enrichissement progressif
symptômes cognitifs [49]. Les antipsychotiques sont, de l’arsenal pharmacologique, qui regroupe actuelle-
par définition, des médicaments susceptibles de trai- ment une quinzaine de molécules différentes [22]. Ce
ter l’ensemble des dimensions symptomatiques de la développement thérapeutique a toutefois été émaillé
schizophrénie, même si leurs indications ou leur usage par deux faits pharmacologiques marquants qui ont
vont aujourd’hui au-delà du seul champ de la schizo- conduit à la conception actuelle de la classification
phrénie, en incluant notamment le trouble bipolaire des antipsychotiques disponibles : la découverte de la
ou les troubles psychocomportementaux émaillant chlorpromazine démontrant la possibilité de traiter
l’évolution des démences [25]. Si, initialement, l’éva- les symptômes productifs par des agents pharmacolo-
luation des antipsychotiques a privilégié l’effet vis- giques, nommés neuroleptiques en raison de la surve-
à-vis des symptômes positifs de la maladie qui sont nue d’effets moteurs extrapyramidaux simultanément
les plus spectaculaires, les attentes du traitement ne aux effets thérapeutiques ; l’introduction de la cloza-
sont plus limitées à la seule prise en charge des symp- pine qui a permis de montrer que les effets moteurs
tômes positifs, mais intègrent la pathologie dans son n’étaient pas nécessaires aux effets thérapeutiques
ensemble avec nécessité de traiter les symptômes néga- antipsychotiques, conduisant à la notion d’antipsy-
tifs, cognitifs et affectifs [19, 45]. De plus, le clinicien chotique atypique [23]. Ces deux événements ont
ne veut plus se contenter d’un traitement symptoma- conduit à distinguer deux types d’antipsychotiques :
tique, mais souhaite également disposer d’un traite- les antipsychotiques typiques ou de première généra-
ment modifiant le cours évolutif de la maladie (disease tion ; les antipsychotiques atypiques ou de deuxième
modifier), en agissant sur les anomalies neuropatho- génération.
logiques, neurochimiques et neurobiologiques obser- La découverte de la chlorpromazine en 1952 a
vées tant aux stades précoces qu’aux stades tardifs de la révolutionné la prise en charge de la schizophrénie,
maladie [28, 30]. Par ailleurs, ce souci d’efficacité doit comme en témoigne, à partir de cette date, la dimi-
se faire au prix d’une moindre induction d’effets indé- nution progressive des patients institutionnalisés [6].
sirables, afin d’optimiser le rapport bénéfice/risque L’intérêt thérapeutique de cette molécule, appartenant
[11, 18]. Ces évolutions thérapeutiques nécessitent à la famille des phénothiazines, issue de recherches
une meilleure connaissance et une meilleure utilisa- chimiques sur les colorants, a d’abord été reconnu à sa
tion des traitements actuels, en prenant en compte la capacité à induire une « indifférence psychique » chez
variabilité qui existe entre les antipsychotiques, mais le sujet non psychotique et à réduire les symptômes,
aussi le développement d’agents pharmacologiques en particulier hallucinatoires, chez le patient psycho-
nouveaux et aux profils pharmacologiques différents. tique. C’est donc bien comme un antipsychotique

7
B a s e s f o n da m e n ta l e s

qu’a été utilisée la chlorpromazine, premier repré- du profil pharmacodynamique des antipsychotiques
sentant d’une classe médicamenteuse qui aurait dû, de deuxième génération révèle que la dichotomie,
comme les autres classes thérapeutiques, être désignée concernant le blocage du récepteur D2, faite entre les
par sa propriété thérapeutique. L’observation que antipsychotiques de première et de deuxième généra-
ces médicaments antipsychotiques étaient associés à tion n’est peut-être pas aussi tranchée qu’il n’y paraît
la survenue de syndromes extrapyramidaux, en par- [23]. Des antipsychotiques « atypiques » (rispéridone,
ticulier une rigidité parkinsonienne, a, cependant, olanzapine) ont des constantes d’affinité pour le
conduit à désigner cette classe pharmacologique par le récepteur  D2 proches de celle de l’halopéridol, alors
terme de « neuroleptiques » (littéralement « qui prend que d’autres comme la clozapine ont une affinité
le nerf  »). La classe des antipsychotiques a donc été moindre pour le récepteur D2 (Ki compris entre 30 et
plus communément désignée par le terme correspon- 90 nM). La constatation de cette hétérogénéité dans
dant aux effets indésirables qu’ils induisaient plutôt les constantes d’affinité pour le récepteur D2 a conduit
que par le terme générique faisant référence à leur à explorer d’autres pistes pharmacodynamiques pour
propriété thérapeutique. Cette confusion s’expliquait expliquer l’atypie des antipsychotiques de deuxième
et même se justifiait, à l’époque, par les liens qui exis- génération [21].
taient entre les effets moteurs et les effets psychiques,
le traitement médicamenteux jouant le rôle de « cami-
sole chimique  » venant se substituer à la camisole
« textile ». La mise en évidence des liens entre d’une
T ypiques ou atypiques  ?
part le blocage du récepteur  D2 de la dopamine et
d’autre part les effets psychiques et moteurs, n’a fait Une dérive sémantique a conduit à opposer de
que renforcer la conception que les antipsychotiques façon manichéenne les « neuroleptiques » (« les mau-
étaient avant tout des neuroleptiques [23]. vais  »), représentant les médicaments de la première
Cette conception d’un lien entre effets psychiques génération, aux «  antipsychotiques  » («  les bons  »),
et effets moteurs n’a été battue en brèche qu’avec la regroupant les médicaments de deuxième génération
mise en évidence que la clozapine pouvait avoir des [34]. Cette distinction sémantique, le plus souvent
effets antipsychotiques, y compris dans des formes sous-tendue par des objectifs commerciaux ou de mar-
pharmacorésistantes de psychoses, sans exercer d’ef- keting, n’est pas fondée sur le plan pharmacologique,
fets moteurs extrapyramidaux [10]. Cette observa- sauf à nier que l’halopéridol, molécule longtemps
tion n’a malheureusement pas conduit à remettre en considérée comme le médicament antipsychotique
cause le terme de neuroleptiques pour l’ensemble de de référence, comme les autres molécules de première
la classe thérapeutique, mais a conduit à créer le cadre génération, a effectivement une efficacité dans le trai-
des antipsychotiques «  atypiques  » ou de deuxième tement des psychoses. De plus, les antipsychotiques
génération, défini à partir du profil pharmacologique de première génération étaient moins homogènes sur
de la clozapine, qui regroupe donc des produits (olan- le plan pharmacologique que ne le laisse à penser ce
zapine, rispéridone, amisulpride, quétiapine, zipra- qualificatif de typique. Une classification pharmaco-
zidone, sertindole) censés être moins pourvoyeurs logique ancienne de ces antipsychotiques de première
d’effets extrapyramidaux et être plus efficaces sur génération distinguait des antipsychotiques ayant des
les dimensions symptomatiques négatives, affectives effets plus sédatifs, d’autres ayant des effets plus inci-
et cognitives, en raison d’un moindre blocage des sifs, voire pour certains un effet désinhibiteur [38].
récepteurs  D2 de la dopamine [22]. Le blocage du Cette disparité des effets pharmacologiques pouvait
récepteur D2 de la dopamine par les antipsychotiques être dépendante de la dose utilisée. Une classification
de première génération étant responsable des signes des antipsychotiques en « première » et « deuxième »
extrapyramidaux, l’hypothèse la plus communément génération, même si elle reste imparfaite, eu égard à
avancée pour expliquer l’atypie en termes d’effets l’hétérogénéité pharmacologique de cette classe théra-
moteurs a été que les antipsychotiques de deuxième peutique, offre au moins l’avantage de ne pas donner
génération présentaient une moindre affinité pour les une vision trop réductrice de cette classe qui n’a pro-
récepteurs D2. Au-delà de l’effet moteur, cette hypo- bablement pas encore révélé tous ses secrets. En effet,
thèse remettait en cause la théorie selon laquelle il la classification des antipsychotiques en «  typiques  »
existait une corrélation entre l’antagonisme du récep- ou «  atypiques  » reste trop difficile à manipuler, la
teur  D2 et l’efficacité thérapeutique des antipsycho- définition du caractère «  atypique  » pouvant être
tiques de première génération. Cependant, l’analyse variable d’une molécule à l’autre, variable en fonction

8
P H A R M AC O L O G I E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

du paramètre considéré ou pour une même molécule, qui permettrait de prendre en charge les différentes
variable en fonction de la dose. dimensions symptomatiques de la schizophrénie.
Si la prescription a progressivement privilégié les
antipsychotiques de la deuxième génération, l’enthou-
siasme s’est changé en débat et en controverse avec
la publication de trois études (CATIE, CUtLASS et S ystème dopaminergique 
EUFEST) montrant que la comparaison entre anti-
psychotiques de première et de deuxième génération
était plus contrastée qu’on ne le pensait initialement L’acteur central du traitement
[36]. Des méta-analyses sont venues confirmer les symptomatique
données de ces études «  naturalistes  » [8]. Elles ont
conclu à une hétérogénéité entre les antipsychotiques Le système dopaminergique reste au cœur de la
en matière d’efficacité et d’effets indésirables sans que physiopathologie de la schizophrénie, même si l’hété-
cette hétérogénéité soit forcément en défaveur des rogénéité spatiale de son atteinte rend complexe sa
antipsychotiques de première génération. En termes modulation pharmacologique puisque, dans certaines
d’efficacité, des antipsychotiques de première généra- régions cérébrales, il est hyperactif, expliquant les
tion peuvent se révéler équivalents à des antipsycho- symptômes productifs et que, dans d’autres région,
tiques de deuxième génération. Ces études ont aussi il est hypoactif, rendant compte des symptômes
montré que, en matière d’effets indésirables extrapyra- négatifs ou cognitifs [39]. La place du système dopa-
midaux, les antipsychotiques de deuxième génération minergique dans l’approche pharmacologique du
sont susceptibles d’en induire, avec certes une inci- traitement des psychoses est connue de longue date,
dence moindre que les antipsychotiques de première depuis qu’Arvid Carlsson démontra que la réserpine,
génération. Cette observation a conduit plusieurs utilisée dans la pharmacopée indienne traditionnelle
auteurs à remettre en question le concept d’atypie qui vis-à-vis des désordres mentaux, agissait en inhibant
ne s’applique réellement que pour la clozapine qui lui la transmission dopaminergique. Les antipsychotiques
a servi d’étalon [1, 17, 27, 40]. Cette remise en ques- actuels sont tous des agents capables de moduler la
tion a été renforcée par l’observation que les atypies en transmission dopaminergique, en particulier via une
matière d’effets indésirables pouvaient être plus com- action sur le récepteur D2 qui reste la cible pharmaco-
plexes puisque certains antipsychotiques de deuxième logique commune à tous les antipsychotiques dispo-
génération se sont révélés pourvoyeurs d’anomalies nibles [37, 43, 48].
hématologiques ou métaboliques qui n’étaient pas
ou peu induits par les antipsychotiques de première
génération. Récepteur D2 : une cible commune
Les différences en termes de mécanisme d’action des antipsychotiques actuels
des différents antipsychotiques sont sans doute plus
contrastées qu’il n’y paraissait initialement. La mise L’action des antipsychotiques est de bloquer l’ac-
sur le marché de l’aripiprazole, qui se distingue par tion de la dopamine sur le récepteur  D2. Cela passe
son mode d’action, et le développement d’antipsycho- pour la quasi-totalité des antipsychotiques par un
tiques aux mécanismes d’action très différents de ceux effet antagoniste ou agoniste inverse du récepteur D2,
actuellement disponibles conduit à revisiter la phar- même si cet effet varie entre les antipsychotiques, en
macologie des antipsychotiques, en s’affranchissant de termes d’affinité, de pourcentage d’occupation, de
certaines visions manichéennes qui ont eu cours dans topographie, de vitesse de dissociation, expliquant des
un passé récent et en revenant à une approche plus profils pharmacodynamiques différents. Seul l’aripi-
neurobiologique des antipsychotiques. Les antipsy- prazole antagonise l’effet de la dopamine par ses pro-
chotiques actuels et futurs agissent essentiellement par priétés d’agoniste partiel qui lui confèrent un profil
le biais de la modulation des systèmes de neurotrans- pharmacologique particulier.
mission, qu’il s’agisse du système dopaminergique ou L’importance de ce blocage du récepteur  D2 dans
des systèmes non dopaminergiques. La modulation l’effet des antipsychotiques actuellement disponibles
différentielle de ces systèmes selon les antipsychotiques a été transitoirement remis en question avec l’hypo-
explique probablement l’hétérogénéité de la classe des thèse sérotoninergique de l’effet des antipsychotiques
antipsychotiques actuels et ouvrent des perspectives qualifiés d’atypiques. Le blocage du récepteur D2 de
pour une modulation pharmacologique multimodale la dopamine par les antipsychotiques de première

9
B a s e s f o n da m e n ta l e s

génération étant responsable des signes extrapyra- capables de se dissocier rapidement du récepteur D2.
midaux, l’hypothèse la plus communément avancée L’olanzapine et la rispéridone ont une vitesse de dis-
pour expliquer l’atypie en terme d’effets moteurs a été sociation intermédiaire, témoignant d’une hétérogé-
que les antipsychotiques de deuxième génération pré- néité entre les antipsychotiques de 2e génération. Ces
sentaient une moindre affinité pour les récepteurs D2. différences dans la vitesse de dissociation pourraient
Au-delà de l’effet moteur, cette hypothèse remettait sous-tendre les différences régionales de blocage du
en cause la théorie selon laquelle il existait une corré- récepteur D2. Aux doses thérapeutiques, la clozapine
lation entre l’antagonisme du récepteur D2 et l’effica- et l’olanzapine occupent à 80 p. 100 les récepteurs D2
cité thérapeutique des antipsychotiques de première corticaux et seulement à 60 p. 100 les récepteurs D2
génération. Cependant, il est maintenant de nouveau sous-corticaux, ce qui pourrait expliquer l’existence
admis que les antipsychotiques de deuxième géné- d’un effet thérapeutique antipsychotique, avec un
ration sont, comme ceux de la première génération, moindre risque de développement d’effets extrapyra-
des antagonistes dopaminergiques, en particulier du midaux. La capacité de dissociation plus rapide et la
récepteur D2. richesse en dopamine des régions striatales pourraient
L’analyse du profil pharmacodynamique des anti- expliquer ces différences régionales, bien qu’elles
psychotiques de deuxième génération révèle, en effet, aient été mises en évidence in vitro en l’absence de
que la dichotomie, concernant le blocage du récep- dopamine endogène. Ces différences pharmacodyna-
teur D2, faite entre les antipsychotiques de première miques n’expliquent probablement pas tout, les anti-
et de deuxième génération n’est peut-être pas aussi psychotiques qualifiés d’atypiques n’ayant pas tous les
tranchée qu’il n’y paraît. Des antipsychotiques « aty- même caractéristiques pharmacologiques.
piques » (rispéridone, olanzapine) ont des constantes L’importance de la modulation du récepteur  D2
d’affinité pour le récepteur  D2 proches de celle de est renforcée par la mise sur le marché de l’aripipra-
l’halopéridol, alors que d’autres comme la cloza- zole et le développement du bifeprunox, un autre
pine ont une affinité moindre pour le récepteur  D2 agoniste partiel  D2 [29]. L’aripiprazole possède une
(Ki compris entre 30 et 90 nM). La constatation de affinité relativement élevée pour les récepteurs D2 et
cette hétérogénéité dans les constantes d’affinité pour D3, mais en revanche modérée pour le récepteur D4 et
le récepteur  D2 a conduit à explorer d’autres pistes faible pour les récepteurs D1 et D5. L’aripiprazole pré-
pharmacodynamiques pour expliquer l’atypie des sente une affinité élevée pour les récepteurs 5-HT1A,
antipsychotiques de deuxième génération. L’absence 5-HT2 et 5-HT7. En termes d’activité intrinsèque, le
d’implication convaincante et univoque d’autres profil pharmacodynamique de l’aripiprazole est celui
récepteurs  dopaminergiques ou d’autres systèmes de d’un agoniste partiel des récepteurs  D2 et 5-HT1A.
neurotransmission ont conduit à reconsidérer l’effet L’aripiprazole exerce un effet antagoniste des récep-
pharmacodynamique sur le récepteur D2 des antipsy- teurs 5-HT2. Comme pour les autres antipsycho-
chotiques de deuxième génération. En effet, il a été tiques, l’effet sur le récepteur D2 est considéré comme
démontré que, comme pour les antipsychotiques de le principal mécanisme sous-tendant l’effet antipsy-
première génération, il existe une corrélation entre chotique de l’aripiprazole puisqu’aux doses théra-
le blocage  D2 et l’efficacité des antipsychotiques de peutiques, 80 p. 100 des récepteurs D2 sont occupés
deuxième génération. Plusieurs nouveaux produits et que, de par l’effet agoniste partiel, l’aripiprazole
ayant obtenu récemment une AMM (palipéridone, exerce, in vivo, un effet d’antagonisme fonctionnel du
némonapride) ou très avancés dans le développement récepteur D2.
(ilopéridone) sont également des antagonistes des Une analyse des affinités relatives pour une batterie
récepteurs D2. de récepteurs des principaux antipsychotiques traduit
Les modalités de ce blocage, en termes de vitesse une hétérogénéité pharmacodynamique beaucoup
d’association/dissociation ainsi qu’en termes de loca- plus large de cette classe thérapeutique, qui va bien au-
lisation, pourraient distinguer les antipsychotiques de delà de la dichotomie entre antipsychotiques typiques
première et de deuxième génération. Il a été démontré et atypiques. Cette hétérogénéité conduit à prendre en
que, en cas de compétition avec la dopamine, la clo- compte des propriétés pharmacodynamiques annexes
zapine est capable de se dissocier plus rapidement du capables de conférer, antipsychotique par antipsy-
récepteur  D2 que l’halopéridol, expliquant qu’après chotique, des particularités pharmacologiques. Cette
une prise unique de clozapine, la durée d’occupation hétérogénéité peut correspondre à d’autres récep-
du récepteur D2 soit plus brève que pour l’halopéri- teurs  dopaminergiques comme à d’autres systèmes
dol. L’amisulpride et la quétiapine sont également de neurotransmission. Ces observations concernant

10
P H A R M AC O L O G I E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

les antipsychotiques disponibles ainsi que la mise La mise en évidence d’une augmentation de l’ex-
en évidence du rôle potentiel d’autres sous-types de pression du récepteur D3 dans le cerveau de patients
récepteurs que le récepteur D2 dans la physiopatholo- schizophrènes non traités, sa diminution chez les
gie symptomatique de la schizophrénie ont conduit au patients recevant des antipsychotiques et sa localisa-
développement de molécules plus sélectives et à leur tion limbique préférentielle ont conduit à s’intéresser
évaluation comme antipsychotiques [25]. à ce récepteur comme cible potentielle dans le trai-
tement de la schizophrénie. De plus, des données
expérimentales suggèrent que le blocage du récep-
Autres récepteurs dopaminergiques teur  D3 peut améliorer certains symptômes négatifs
ou la mémoire de travail. Cependant, en dehors des
Au sein du système dopaminergique, les antipsycho- benzamides substitués, en particulier l’amisulpride, et
tiques actuels peuvent avoir une affinité significative de l’aripiprazole, les antipsychotiques ont une faible
pour d’autres sous-types de récepteurs  dopaminer- affinité pour le récepteur D3. En outre, même pour les
giques, dont des travaux expérimentaux et cliniques benzamides substitués, il est probable qu’un blocage
ont pu montrer l’importance physiopathologique, significatif du récepteur D3 ne survient que pour des
incitant à développer des molécules plus sélectives de concentrations où l’occupation du récepteur  D2 est
chacun de ces récepteurs. également de l’ordre de 70 à 80 p. 100, rendant dif-
Le récepteur D1 semble important dans la physio- ficile la distinction entre les deux effets pharmacolo-
pathologie des symptômes cognitifs observés dans la giques. L’observation qu’un agoniste D3 est capable de
schizophrénie. Des travaux en tomographie par émis- bloquer les stéréotypies dans un modèle expérimental
sion de positons ont permis de montrer une diminu- de psychose induit par l’administration chronique
tion de l’expression du récepteur  D1 dans le cortex d’antagonistes du récepteur NMDA du glutamate
préfrontal de patients schizophrène non traités, baisse (kétamine, phencyclidine, MK-801) a fait privilégier
d’expression bien corrélée aux symptômes négatifs et le développement d’agonistes partiels du récepteur D3
cognitifs, en particulier les altérations de la mémoire dont certains sont en développement.
de travail. L’implication du récepteur  D1 s’explique L’hypothèse du rôle pharmacologique potentiel du
également par ses interactions avec le récepteurs D2 : le récepteur D4 a reposé sur l’observation que la cloza-
blocage chronique du récepteur D2 renforce la baisse pine a une affinité relative plus importante pour le
d’expression du récepteur  D1. Paradoxalement, des récepteur D4 que pour le récepteur D2. Cette obser-
antagonistes  D1 ont été initialement développés sur vation a servi transitoirement d’explication à l’atypie
la base de la constatation que la clozapine exerce un pharmacologique de la clozapine, en particulier en
effet antagoniste du récepteur D1, par le biais de son raison de l’expression corticale du récepteur D4 et en
métabolite, la N-desméthylclozapine. Cependant, les raison de son absence dans les noyaux gris centraux.
antagonistes sélectifs du récepteur D1 se sont révélés Plusieurs éléments ont cependant conduit à remettre
dépourvus d’effets antipsychotiques, voire ont aggravé en cause cette hypothèse. Premièrement, l’halopéridol
la symptomatologie de certains patients. Les observa- a une affinité plus importante pour le récepteur  D4
tions neurobiologiques concernant le récepteur D1 au que la clozapine. En dehors de la clozapine, les autres
cours de la schizophrénie ont conduit à reconsidérer antipsychotiques de deuxième génération n’ont pas
son rôle thérapeutique potentiel et à faire l’hypothèse un ratio  D2/D4 en faveur d’un blocage préférentiel
que le maintien d’un niveau suffisant de stimula- du récepteur D4. Enfin, des antagonistes sélectifs du
tion du récepteur pourrait améliorer les symptômes récepteur  D4 n’ont pas montré cliniquement d’effet
cognitifs. De fait, des expériences chez le primate non antipsychotique. Si ces résultats plaident contre un
humain ont conclu à une amélioration de certaines intérêt d’un blocage sélectif du récepteur D4, sa modu-
performances cognitives sous l’effet d’agonistes par- lation associée à d’autres effets pharmacodynamiques
tiels ou entiers du récepteur D1, justifiant le dévelop- pourrait avoir un intérêt dans la stratégie antipsycho-
pement clinique de cette approche. Néanmoins, cette tique : le récepteur D4 joue un rôle important dans les
stratégie se heurte à la marge thérapeutique étroite, processus d’impulsivité et de mémoire de travail ; le
car l’insuffisance, mais aussi l’excès de stimulation du récepteur D4 exprimé dans l’hippocampe peut modu-
récepteur  D1 peuvent avoir des effets cognitifs délé- ler la transmission glutamatergique préfrontale ; l’an-
tères. En outre, les effets d’un agoniste D1 pourraient tagonisme du récepteur D4 améliore les performances
s’atténuer à long terme en raison d’une baisse d’ex- cognitives altérées par le traitement chronique par la
pression liée à sa stimulation chronique. phencyclidine chez le singe.

11
B a s e s f o n da m e n ta l e s

Modulation du métabolisme systèmes de neurotransmission ou de signalisation, des


de la dopamine molécules sélectives de ces différents systèmes sont éga-
lement en cours de développement [9, 15, 24, 26, 46].
Au-delà de la modulation des récepteurs, l’expé-
rience du traitement de la maladie de Parkinson a Système sérotoninergique
montré que la transmission dopaminergique pouvait
être pharmacologiquement manipulée par le biais des Sur le plan du système sérotoninergique, les récep-
enzymes de catabolisme de la dopamine : MAO-B et teurs 5-HT2 et 5-HT1A, dont la densité d’expression est
COMT. Plusieurs arguments plaident pour un intérêt importante dans le cortex préfrontal, sont modulés par
de l’inhibition de la COMT au cours de la schizo- certains des antipsychotiques disponibles via respecti-
phrénie, avec des essais cliniques en cours. Les souris vement un effet antagoniste et un effet agoniste, qui
dont le gène de la COMT a été invalidé ont une aug- pourraient expliquer le profil des effets moteurs pour le
mentation des concentrations cérébrales en dopamine récepteur 5-HT2 et des effets sur les symptômes néga-
préférentiellement observée dans le cortex préfrontal tifs et cognitifs pour le récepteur 5-HT1A [33].
ainsi qu’une amélioration de leurs performances mné- Parmi les antipsychotiques disponibles, la cloza-
siques. Pour les patients schizophrènes, l’amélioration pine et l’aripiprazole sont des agonistes des récepteurs
cognitive observée sous clozapine est observée chez 5-HT1A. La stimulation de ce sous-type de récepteur
ceux présentant un polymorphisme génétique de la provoque une augmentation de la libération de dopa-
COMT qui conduit à l’expression d’un variant asso- mine et de noradrénaline dans le cortex préfrontal,
ciée à une biodisponibilité en dopamine accrue dans qui pourrait rendre compte de l’effet sur les symp-
le cortex préfrontal et à certaines fonctions cognitives tômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie. Des
chez 40 p. 100 de la population. En revanche, l’inhi- données précliniques montrent que la stimulation
bition de la MAO-B semble pour l’instant moins pro- des récepteurs 5-HT1A potentialise l’effet antipsy-
metteuse. Un essai évaluant l’effet adjuvant possible chotique des antagonistes  D2 tandis que la stimula-
de la sélégiline s’est révélé négatif. tion des récepteurs 5-HT1A présynaptiques pourrait
limiter les effets extrapyramidaux. Cependant, il
n’est pas démontré que la supériorité de la clozapine
puisse s’expliquer par la seule stimulation du récep-
V ers d ’ autres cibles teur 5-HT1A, en l’absence de preuve que des agents
pour le traitement combinant cet effet à d’autres propriétés pharmaco-
symptomatique dynamiques exercent un effet similaire à la clozapine.
La stimulation des récepteurs 5-HT1A a des effets
anxiolytiques et antidépresseurs, mais dont la réalité
Si l’hypothèse dopaminergique reste l’hypothèse de l’intérêt reste à démontrer dans la schizophrénie,
prépondérante concernant l’explication physiopatho- en particulier lorsque la dimension affective est pré-
logique des différentes dimensions symptomatiques gnante dans le tableau clinique.
de la schizophrénie, l’implication d’autres systèmes Les récepteurs 5-HT2A de la sérotonine étant éga-
de neurotransmission ou de signalisation apparaît lement capables de moduler la transmission dopa-
de plus en plus probable, offrant autant de perspec- minergique, une théorie 5-HT2A/D2 a été proposée,
tives de modulation pharmacologique. La dopamine suggérant que les antipsychotiques de deuxième
interagit avec tous les autres systèmes de neurotrans- génération avaient une action d’antagoniste 5-HT2A
mission ou voit sa libération dans certaines régions préférentielle. Néanmoins, ce mécanisme n’est pas
comme le cortex préfrontal contrôlée par d’autres non plus univoque puisque, si la rispéridone et l’olan-
systèmes de neurotransmission, permettant des possi- zapine sont des antagonistes 5-HT2, la clozapine et
bilités de modulation différenciée dans l’espace de la l’amisulpride n’ont qu’une faible affinité pour ce sous-
transmission dopaminergique [32, 33, 35]. Les anti- type de récepteur. En outre, concernant l’olanzapine
psychotiques disponibles ont tous des propriétés phar- et la rispéridone, l’occupation des récepteurs 5-HT2
macodynamiques annexes de modulation des autres est déjà maximale à des concentrations plasmatiques
systèmes de neurotransmission, mono-aminergiques auxquelles ces deux produits n’exercent pas encore
ou non, qui ont parfois été mises en avant pour expli- d’effet thérapeutique, suggérant que ce mécanisme ne
quer leur effet thérapeutique ou leur atypie. Au-delà soit pas en première ligne dans l’effet antipsychotique.
des effets des antipsychotiques actuels sur les autres De plus, des antagonistes 5-HT2 préférentiels n’ont

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P H A R M AC O L O G I E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

que des propriétés antipsychotiques faibles ou inexis- des récepteurs a2-adrénergiques, dont la stimulation
tantes, en tout cas inférieures aux antipsychotiques de améliore la mémoire de travail. Chez les patients schi-
référence [12]. En revanche, l’action pharmacodyna- zophrènes, l’administration d’agonistes des récepteurs
mique sur la balance D2/5-HT2A pourrait, en partie, a2-adrénergiques, comme la clonidine ou la guanfa-
expliquer leur moindre capacité à induire des effets cine, améliore les désordres cognitifs, notamment
extrapyramidaux, en raison de la localisation différen- ceux touchant la mémoire de travail. Dans un essai
tielle de ces récepteurs sérotoninergiques au niveau contrôlé, l’adjonction de guanfacine à un traitement
striatal et cortical. antipsychotique habituel permet d’améliorer les per-
Les récepteurs 5-HT2C sont exprimés avec une formances cognitives (mémoire de travail, attention),
forte densité dans l’aire tegmentale ventrale et dans la en particulier en association avec un antipsychotique
substance noire où leur stimulation tonique inhibe la de seconde génération.
libération de dopamine. L’administration d’agonistes Si l’utilisation ou le développement d’agonistes
5-HT2C provoque une diminution de la transmission a2-adrénergiques semblent être pertinents en trai-
dopaminergique mésolimbique et mésocorticale mais tement adjuvant, la situation est plus contrastée par
pas nigrostriée, ce qui en fait, en théorie, des antipsy- l’observation que la clozapine et l’olanzapine ont des
chotiques potentiels dépourvus d’effets extrapyrami- propriétés d’antagonistes a2-adrénergiques. L’action
daux, ce que suggèrent des études précliniques faites pourrait s’exercer préférentiellement sur les récep-
avec un agoniste HT2C de sélectivité intermédiaire. Il teurs a2-adrénergiques présynaptiques, qui inhibent
reste toutefois un doute sur un effet cognitif délétère la libération la transmission dopaminergique fronto-
possible par inhibition de la libération de dopamine corticale. Cet effet pourrait contribuer aux propriétés
au niveau cortical, en particulier dans les régions pré- pharmacodynamiques de la clozapine ou de l’olanza-
frontales et frontales. Les antipsychotiques actuelle- pine, comme le suggère l’amélioration du profil de la
ment disponibles sont en revanche des antagonistes fluphénazine, un antipsychotique de première géné-
5-HT2C, propriété qui a été potentiellement impli- ration, par l’adjonction d’idazoxan, un antagoniste
quée pour expliquer la prise de poids et le syndrome sélectif des récepteurs a2-adrénergiques. L’équilibre
métabolique, le récepteur HT2C contrôlant négative- nécessaire entre stimulation et blocage des récepteurs
ment la prise alimentaire. a2-adrénergiques reste à déterminer.
Les récepteurs 5-HT4, très exprimés dans l’hippo-
campe et l’amygdale, sont impliqués dans les fonctions
cognitives, comme le suggère leur modification dans Système cholinergique
la maladie d’Alzheimer. Par analogie, les agonistes L’acétylcholine joue un rôle important dans la régu-
5-HT4 développés dans cette maladie neurologique, lation motrice, mais aussi dans différents domaines
pourraient être intéressants dans le traitement des cognitifs : apprentissage, mémoire, attention, moti-
symptômes cognitifs de la schizophrénie, par le biais vation, expliquant son rôle central dans la physiopa-
d’une augmentation de la transmission cholinergique thologie et l’approche pharmacologique de la maladie
hippocampique. Les récepteurs 5-HT6 contrôlent d’Alzheimer. L’implication de l’acétylcholine se fait
négativement la transmission cholinergique et un à travers son action sur les récepteurs muscariniques
antagoniste sélectif de ce sous-type de récepteur amé- et nicotiniques. Si le blocage des récepteurs mus-
liore la mémoire de rétention dans le test du laby- cariniques permet de juguler une partie des effets
rinthe aquatique. Le rôle du blocage de ce récepteur extrapyramidaux induits par les antipsychotiques,
5-HT6 dans les effets de la clozapine et de l’olanzapine l’acétylcholine a également été ciblée comme un neu-
sur la cognition reste toutefois à démontrer. rotransmetteur dont l’activation pharmacologique
pourrait être intéressante dans la prise en charge des
Système noradrénergique troubles cognitifs de la schizophrénie [4, 29, 47].
Une première approche non spécifique a conduit à
La transmission noradrénergique est importante évaluer les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, qui
dans la physiopathologie de la schizophrénie car libé- permet une augmentation globale des concentrations
rée, comme la dopamine, dans le cortex préfrontal. La cérébrales en acétycholine, qui agit par ses deux types
stimulation de certains sous-types de récepteurs séro- de récepteurs. Le résultat des essais cliniques réalisés
toninergiques, qui contrôlent la libération de dopa- avec le donépézil ou la galantamine restent toutefois
mine, régulent également celle de la noradrénaline. discordants, avec des résultats positifs pour les uns et
Celles-ci stimulent les fonctions cognitives par le biais négatifs. Ces résultats contrastés ont conduit à cibler

13
B a s e s f o n da m e n ta l e s

de manière plus sélective les deux types de récepteurs des perspectives dans la schizophrénie et ont conduit
cholinergiques. au développement d’antagonistes ou d’agonistes
Les récepteurs muscariniques ont une action directe inverses [42].
dans les processus cognitifs mais aussi indirecte par la
régulation de la transmission dopaminergique ou glu-
tamatergique. Parmi les cinq sous-types de récepteurs Système glutamatergique
muscariniques, le récepteur M1 a été le plus clairement Le ciblage du système glutamatergique s’explique
impliqué dans les troubles cognitifs de la schizophré- par l’observation du rôle de son hypofonctionne-
nie, comme le suggèrent des études post-mortem ment dans la physiopathologie de la schizophrénie.
montrant une diminution de sa densité dans diverses En effet, l’administration de phencyclidine ou de
régions comme le cortex préfrontal, l’hippocampe ou kétamine, des antagonistes du récepteur NMDA de
le striatum. Au plan pharmacologique, la clozapine et haute affinité, induit expérimentalement et clinique-
son métabolite, la N-desméthylclozapine, exercent un ment des modifications comportementales évoquant
effet agoniste du récepteur M1, capable de potentia- les dimensions positives, négatives et cognitives de
liser le fonctionnement du récepteur NMDA hippo- la symptomatologie de la schizophrénie. Les anti-
camique. La xanoméline, un agoniste M1 non sélectif psychotiques sont capables de contrecarrer les consé-
qui se lie également aux récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A, quences électrophysiologiques et comportementales
exerce des effets antipsychotiques sur les symptômes du blocage des récepteurs NMDA, après une admi-
positifs et cognitifs. nistration aiguë et chronique des antipsychotiques
Comme les récepteurs muscariniques, les récep- de deuxième génération, mais seulement après une
teurs nicotiniques, qui sont complexes sur le plan administration chronique pour les antipsychotiques
moléculaire en fonction de leur composition en sous- de première génération. Les mécanismes d’action
unités, exercent également des effets directs, mais sous-jacents restent mal élucidés, avec deux hypo-
aussi indirects par leur localisation présynaptique sur thèses possibles, en l’absence d’interaction directe
les autres principaux systèmes de neurotransmission. avec les récepteurs du glutamate : une modification
L’administration de nicotine améliore les fonctions de l’expression des récepteurs du glutamate  ; une
cognitives, expliquant pour certains le tabagisme action indirecte via la modulation d’autres neuro-
excessif observé chez les patients schizophrènes, qui transmetteurs. Les études analysant les modifications
l’utiliseraient comme une «  automédication  ». Ces d’expression des sous-unités des récepteurs au glu-
observations ont conduit à évaluer des substances tamate sous l’effet des antipsychotiques disponibles
se fixant sur diverses sous-unités de récepteurs nico- sont contradictoires. Concernant les interactions
tiniques. Des données précliniques et cliniques avec d’autres neurotransmetteurs, seule une explica-
suggèrent maintenant que les agonistes de la sous- tion a été avancée pour la clozapine dont le métabo-
unité  a7 peuvent améliorer plusieurs domaines de lite potentialise l’activation du récepteur NMDA à
la symptomatologie clinique de la schizophrénie. La travers son effet agoniste sur le récepteur muscari-
stimulation de la sous-unité  a7, pourrait également nique M1. L’implication possible du glutamate dans
favoriser la transmission d’autres médiateurs. Il en la physiopathologie de la schizophrénie a conduit à
est de même pour la sous-unité  a4-b2 dont la stimu- cibler les différents sous-types de récepteurs au glu-
lation par des agonistes améliore des tests cognitifs tamate, ionotropiques ou métabotropiques, avec des
précliniques et augmente la libération de dopamine, agents spécifiques [13, 35].
de noradrénaline et d’acétylcholine dans différentes Bien que de nombreux sites de liaison existent sur
régions cérébrales. le complexe réceptoriel que constitue le récepteur
NMDA, l’utilisation d’agonistes directs du récepteur
Système histaminergique NMDA apparaît cliniquement impensable en raison
du risque lié à l’excitotoxicité qui serait induite. Il
Le blocage des récepteurs H1 constitue également n’existe pas d’inhibiteur du système de recapture du
une propriété pharmacodynamique des antipsycho- glutamate en cours de développement. L’une des
tiques de première génération, mais qui semble plus possibilités pour potentialiser le fonctionnement du
impliqué dans les effets indésirables pondéraux et récepteur NMDA est de le moduler indirectement
métaboliques que dans les effets thérapeutiques. En via son co-agoniste qu’est la glycine, dont la fixation
revanche, la découverte du récepteur H3 et la carac- sur un site spécifique amplifie la réponse consécu-
térisation de ses propriétés fonctionnelles ont ouvert tive à la fixation du glutamate ou du NMDA. De

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P H A R M AC O L O G I E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

fait, plusieurs essais cliniques de petite taille ont et mGluR3), également présynaptiques, inhibent la
permis de montrer que l’administration de glycine, libération de glutamate. Des antagonistes mGluR1
de D-cyclosérine, de D-sérine ou de D-alanine en et des agonistes mGluR2/3 ont des propriétés précli-
association avec des antipsychotiques classiques, sauf niques suggérant leur intérêt potentiel dans la schi-
la clozapine, permettait d’améliorer les symptômes zophrénie [7].
négatifs et cognitifs. Cet effet conduit à dévelop-
per des agonistes du site glycinergique du récep-
teur NMDA mais aussi une approche indirecte par Autres systèmes
l’évaluation d’inhibiteurs du transporteur de la gly- de neuromodulation
cine. Divers inhibiteurs du transporteur de la gly-
cine annulent, chez le rat, les effets d’hyperactivité Au-delà des systèmes classiques de neurotransmis-
induits par la phencyclidine ainsi que l’hyperactivité sion qui ont été largement explorés, d’autres systèmes
dopaminergique. Sur le plan clinique, la sarcosine en de signalisation constituent également des pistes inté-
association aux antipsychotiques habituels améliore ressantes pour le développement de nouveaux antipsy-
les symptômes négatifs et dans une moindre mesure chotiques, seuls ou en traitement adjuvant, même si
les signes positifs et cognitifs. Cet effet n’existe pas en les données de la littérature sont encore parcellaires et
association avec la clozapine, en bonne concordance parfois contradictoires [15, 24, 31].
avec les résultats obtenus avec la glycine, suggérant
que la clozapine augmente, par elle-même, la trans- Système cannabinoïde
mission glutamatergique et glycinergique, empê-
chant un effet additionnel. Le cannabis induit, en prise aiguë, des symptômes
Les autres récepteurs ionotropiques pourraient éga- positifs de la schizophrénie ainsi que des altérations
lement être ciblés, en particulier le récepteur AMPA, cognitives. Son utilisation chronique peut précipi-
en raison de la coopération positive entre récepteur ter l’émergence symptomatique chez des sujets en
NMDA et récepteur AMPA. Si les agonistes AMPA phase prodromique et les concentrations cérébrales
directs provoquent une désensibilisation trop rapide des endocannabinoïdes (anandamide, palmytilétha-
du récepteur, les ampakines, qui sont des modulateurs nolamide) sont augmentées. L’ensemble de ces faits
allostériques, ont été testées dans la schizophrénie. plaident pour un dérèglement du système endocanna-
Ces ampakines augmentent la transmission glutama- binoïde au cours de la schizophrénie et pour l’intérêt
tergique et la potentialisation à long terme, favorisant d’antagonistes des récepteurs aux endocannabinoïdes,
l’apprentissage et la mémorisation chez le rongeur. en particulier les récepteurs CB1, les plus exprimés au
L’administration conjointe de CX-516 et de clozapine niveau central. Si les essais cliniques menés avec le
a un effet supérieur sur la mémoire et l’attention en SR-141716 n’ont pas permis de démontrer un effet
comparaison de la clozapine seule sans que le CX-516 antipsychotique de cet antagoniste CB1, la stratégie
exerce un effet antipsychotique en administration reste potentiellement intéressante à développer en
seul. D’autres ampakines plus puissantes sont en traitement adjuvant.
cours d’évaluation en monothérapie et en traitement
adjuvant. Paradoxalement, des antagonistes AMPA
Système de la neurotensine
ou AMPA/kaïnate pourraient avoir un effet bénéfique
sur les signes cognitifs ou positifs de la schizophré- La neurotensine est un neuropeptide qui régule la
nie, comme le suggèrent les résultats obtenus sur des transmission dopaminergique mésolimbique et a été
modèles précliniques. La place de la modulation posi- impliquée dans la physiopathologie de la schizophré-
tive ou négative des récepteurs AMPA reste donc à nie. Elle induit, via une stimulation de ses récepteurs
préciser. NT1 et un blocage de ses récepteurs NT2, des effets
Les huit isoformes des récepteurs métabotropiques biochimiques et comportementaux assez similaires
du glutamate, formant trois groupes de récepteurs, à ceux des antipsychotiques classiques expliquant le
offrent de multiples possibilités de modulation développement d’agonistes NT1 intéressants sur le
pharmacologique au cours de la schizophrénie. Les plan préclinique, mais dont le développement cli-
récepteurs  Du groupe  I (mGluR1 et mGluR5), qui nique est obéré par leurs effets délétères sur le système
sont exprimés au niveau présynaptique sur les neu- nerveux autonome. À l’inverse, un antagoniste NT1
rones glutamatergiques, augmentent la libération de avec effet agoniste NT2 n’a pas d’effet antipsychotique
glutamate tandis que ceux du groupe II (mGluR2 cliniquement démontré.

15
B a s e s f o n da m e n ta l e s

Système des neurostéroïdes l’effet des antagonistes NMDA sur l’activité locomo-
trice et le réflexe de sursaut. Si, dans une étude pilote,
Les neurostéroïdes, comme la déhydroépiandro­ le bleu de méthylène, un inhibiteur de NOS, a permis
stérone (DHEA) ou la prégnénolone et leurs dérivés d’améliorer partiellement les symptômes de patients
sulfatés, sont des stéroïdes ayant une action psychoac- résistants aux traitements habituels, les effets indé-
tive, via des interactions avec le récepteur NMDA ou sirables des inhibiteurs de NOS ne permettent pas
un effet agoniste  s1. Du point de vue préclinique, les d’envisager un développement clinique. Le célécoxib,
neurostéroïdes améliorent des modèles de désordres un inhibiteur de la cyclo-oxygénase 2, améliore l’état
cognitifs, en particulier de mémoire et d’apprentis- clinique de patients déjà traités par rispéridone, avec
sage. Des taux plasmatiques bas de DHEA ont été l’implication hypothétique d’un éventuel effet anti-
observés chez les patients schizophrènes. Dans une inflammatoire. La famille des récepteurs nucléaires
étude clinique contrôlée, l’adjonction de DHEA s’est rassemblent un nombre important de récepteurs qui
révélée améliorer le traitement antipsychotique chez agissent comme des facteurs de transcription en se
des patients ayant une symptomatologie négative pré- fixant sur l’ADN par un site spécifique. Nombre de
dominante. L’effet bénéfique était surtout observé ces récepteurs nucléaires sont exprimés au niveau céré-
chez la femme. bral et pourraient être impliqués dans la régulation
comportementale, comme le suggère l’action de nom-
Système opioïde breuses hormones via des récepteurs nucléaires spéci-
fiques. Certains de ces récepteurs nucléaires, comme
L’implication possible du récepteur  s1 dans l’effet
les récepteurs PPAR, sont des cibles dans les maladies
des neurostéroïdes a conduit à tester l’action d’une
neurodégénératives. Dans la schizophrénie, le bexa-
modulation directe de ce sous-type de récepteur, d’au-
rotène, un activateur du récepteur nucléaire RXR
tant qu’il peut aussi être impliqué dans les fonctions
(retinoid X receptor), est actuellement en phase III. Le
cognitives ou l’humeur.
récepteur Nurr1 est associé à la régulation de la trans-
mission dopaminergique.
Système des neurokinines
Si des antagonistes du récepteur NK1, comme
l’aprépitant, ont été développés jusqu’à présent P our une approche
sans succès dans la dépression, des antagonistes du
récepteur NK3 (osanetant, talnetant) ont été évalués symptomatique
comme des antipsychotiques potentiels en raison de la multidimensionnelle 
régulation de la transmission dopaminergique par le
récepteur NK3. En dépit d’un premier essai concluant
avec l’osanetant qui montrait un effet antipsychotique Les atypies pharmacodynamiques attribuées aux
global équivalent à celui de l’halopéridol, les résultats antipsychotiques de deuxième génération ont conduit
négatifs du suivi des patients ont conduit à arrêter le à considérer que ces derniers puissent également avoir
développement du produit. Il en a été de même avec des atypies en termes d’effets thérapeutiques, ce qui
le talnetant, sans que les résultats des essais aient été était pris en compte dans la définition initiale du
publiés. L’évaluation en traitement adjuvant reste à concept d’antipsychotique atypique. La schizophré-
conduire [16]. nie recouvre des symptômes variés, qui peuvent être
regroupés en quatre  dimensions : symptômes pro-
ductifs (délires, hallucination), symptômes négatifs
Autres systèmes de signalisation
(repli sur soi, apragmatisme),  symptômes affectifs,
La phosphodiestérase  10A (PDE10A) est forte- symptômes cognitifs (mémoire, fonctions exécutives).
ment exprimée dans le cerveau, en particulier dans Ces symptômes cognitifs sont de plus en plus souvent
le noyau accumbens. La papavérine, un inhibiteur de mis en avant, compte tenu de leur survenue précoce
la PDE10A puissant et sélectif, est capable d’inhiber au cours de l’évolution de la maladie. Un traitement
l’hyperactivité induite par l’amphétamine et la phen- antipsychotique idéal devrait pouvoir prendre en
cyclidine, suggérant un effet potentiel dans la schi- charge ces quatre dimensions symptomatiques, en
zophrénie. Le NO et ses enzymes de synthèse sont minimisant le risque de pharmacorésistance [14].
impliqués dans les processus de plasticité cérébrale. Les antipsychotiques de première génération
Les inhibiteurs de la NO synthétase peuvent inhiber ont démontré leur efficacité dans le contrôle des

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P H A R M AC O L O G I E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

symptômes positifs et dans leur récidive. En dépit d’effets extrapyramidaux. Si les antipsychotiques de
de cette efficacité, une partie des patients, estimée à deuxième génération peuvent apporter un bénéfice
30  p.  100, ne répondent pas au traitement et sont sur les symptômes négatifs, la taille de l’effet reste
considérés comme pharmacorésistants. Si les proprié- modeste en comparaison du placebo ou des antipsy-
tés prophylactiques des antipsychotiques de première chotiques de première génération. Une action préfé-
génération vis-à-vis du risque de récidive peuvent être rentielle des antipsychotiques de deuxième génération
limitées par la mauvaise observance, il n’en demeure au niveau du cortex préfrontal, mise en évidence expé-
pas moins que 20  p.  100 des malades prenant cor- rimentalement, pourrait, en partie, rendre compte de
rectement et régulièrement leur traitement sont sus- cet avantage pour la prise en charge des symptômes
ceptibles de récidiver. Pour la prise en charge de ces négatifs, mais là encore une hétérogénéité existe entre
symptômes positifs, les antipsychotiques de deuxième les produits.
génération n’offrent pas de supériorité évidente par Les signes cognitifs sont maintenant considérés
rapport aux antipsychotiques de première généra- comme des éléments majeurs dans le cours évolutif de
tion. En termes d’efficacité à long terme, des études la schizophrénie, expliquant que leur prise en charge
suggèrent que le taux de récidive est diminué avec soit un élément fondamental de l’effet antipsycho-
les antipsychotiques de deuxième génération. En ce tique potentiel d’un médicament, voire, pour certains,
qui concerne la pharmacorésistance, seule la cloza- la principale dimension symptomatique à traiter [3].
pine apparaît clairement supérieure à l’halopéridol et Les antipsychotiques de première génération ont un
aux autres antipsychotiques de deuxième génération. effet controversé sur les symptômes cognitifs. Les
Même si les autres antipsychotiques de deuxième études rapportent une aggravation, une amélioration
génération semblent avoir un avantage, les résultats ou une absence d’effet des antipsychotiques de pre-
restent globalement modestes et tous les antipsycho- mière génération sur les signes cognitifs, même si leurs
tiques de deuxième génération n’ont peut-être pas la effets antipsychotiques améliorent globalement l’état
même efficacité sur les formes pharmacorésistantes de du patient. L’aggravation ou l’absence d’effet peut
schizophrénie. s’expliquer par les effets anticholinergiques propres
Les symptômes négatifs peuvent être primaires, des antipsychotiques de première génération ou par
inhérents au processus psychopathologique lui- l’adjonction de traitements anticholinergiques pres-
même, ou secondaires à une mauvaise prise en charge crits pour le traitement des effets extrapyramidaux.
des symptômes positifs, aux effets extrapyramidaux, Comme pour les symptômes négatifs, une tendance
à l’existence de symptômes dépressifs et/ou à l’insti- semble se dessiner en faveur des antipsychotiques de
tutionnalisation. Ces deux types de symptômes sont deuxième génération dans l’amélioration du fonction-
souvent difficiles à distinguer. Les antipsychotiques nement cognitif chez les patients schizophrènes. Cette
de première génération sont capables de diminuer amélioration concerne principalement la fluence ver-
les symptômes négatifs primaires, même si ces effets bale, les fonctions motrices et les fonctions exécutives,
sont d’installation progressive et souvent obérés par mais dans une moindre mesure les capacités d’ap-
la survenue des symptômes négatifs secondaires liés prentissage et de mémorisation. L’évaluation réelle de
aux effets extrapyramidaux. Si les antipsychotiques l’avantage des antipsychotiques de deuxième généra-
de première génération sont réputés moins efficaces tion se heurte à des problèmes méthodologiques : ces
sur les symptômes négatifs que sur les symptômes dimensions constituent souvent des critères de juge-
positifs, des travaux anciens nuançaient cette conclu- ment secondaires ; les études comparatives sont réali-
sion en prenant en compte un effet dose-dépendant, sées chez des patients sélectionnés ayant déjà eu une
puisqu’une action sur les symptômes négatifs surve- réponse insuffisante avec les antipsychotiques de pre-
nait avec les doses les plus faibles d’antipsychotiques mière génération ; les comparaisons ont été faites avec
de première génération. Les antipsychotiques de deu- de fortes doses d’halopéridol. L’avantage des antipsy-
xième génération se distinguent-ils des antipsycho- chotiques de deuxième génération sur le plan cognitif
tiques de première génération ? Des données cliniques pourrait être moindre s’ils sont comparés à des faibles
démontrent l’avantage potentiel des antipsychotiques doses d’halopéridol, comme le montre une étude réa-
de deuxième génération dans la prise en charge des lisée avec la rispéridone. En revanche, l’olanzapine
symptômes négatifs, même s’il est encore difficile de offre un avantage par rapport à l’halopéridol à faible
déterminer si c’est un effet direct sur les signes pri- dose, même si la taille de l’effet reste modeste. La réa-
maires ou une simple diminution des symptômes lité d’un effet direct de stimulation de la cognition
négatifs secondaires, liée à une moindre induction reste controversée et pourrait également être expliquée

17
B a s e s f o n da m e n ta l e s

par une moindre induction d’effets anticholinergiques faite avec de fortes doses d’halopéridol et les signes
et/ou d’effets extrapyramidaux ou être expliqués par extrapyramidaux n’apparaissent pas chez tous les
l’effet sur les symptômes négatifs. Cet avantage sur la patients sous antipsychotiques de première généra-
cognition a été également mis en avant pour justifier tion, mais seulement chez environ la moitié d’entre
l’utilisation des antipsychotiques de deuxième généra- eux. Si l’incidence est moindre sous antipsychotiques
tion chez les patients déments bien que cette stratégie de deuxième génération, celle-ci n’est pas nulle et les
ait été récemment remise en cause en raison de l’ob- antipsychotiques de la deuxième génération, peuvent
servation d’une morbi-mortalité supérieure sur le plan induire des effets extrapyramidaux. L’incidence et la
neurovasculaire chez des patients traités par antipsy- sévérité augmentent avec la posologie des antipsycho-
chotiques de deuxième génération. Cet effet délétère tiques atypiques, en liaison avec l’accroissement de
pourrait concerner la classe des antipsychotiques au l’occupation des récepteurs D2 nigrostriés. En termes
sens large, même si l’insuffisance des données dans ce d’effets indésirables extrapyramidaux, l’augmentation
domaine doit conduire à explorer la fréquence de ces de la posologie transforme l’antipsychotique «  aty-
conséquences neurovasculaires selon le type d’antipsy- pique  » en antipsychotique «  typique  », tel le car-
chotique utilisé ainsi que les mécanismes en cause. rosse de Cendrillon se transformant en citrouille aux
Au total, les antipsychotiques de deuxième géné- douze coups de minuit ! L’effet bénéfique en termes
ration offrent potentiellement un avantage dans la d’incidence des dyskinésies tardives reste également
prise en charge de la schizophrénie dans toutes les controversé, les études disponibles souffrant de biais
dimensions symptomatiques, même si des réserves méthodologiques : caractère rétrospectif ; durée insuf-
méthodologiques et pharmacodynamiques peuvent fisante ; doses élevées d’antipsychotiques de première
être avancées. Trois méta-analyses ont alimenté le génération ; absence de contrôle de la prise antérieure
débat sur la supériorité supposée des antipsychotiques d’antipsychotiques de première génération. Seule
de deuxième génération, bien que ne prenant pas en la clozapine dont l’occupation des récepteurs  D2
compte des dimensions qui apparaissent maintenant reste inférieure à 66  p.  100 quelle que soit la poso-
essentielles à l’évaluation d’un traitement antipsycho- logie, semble réellement atypique en termes d’effets
tique (qualité de vie, cognition, signes affectifs). Les extrapyramidaux. Si, en termes d’induction d’effets
études naturalistes et des méta-analyses sont venues extrapyramidaux, les antipsychotiques de deuxième
tempérer l’enthousiasme initial vis-à-vis des antipsy- génération présentent des différences avec les antipsy-
chotiques de deuxième génération qui constituent chotiques de première génération, cette atypie n’est
plus une évolution qu’une révolution dans le traite- peut-être pas aussi majeure que ce qui est habituel-
ment de la schizophrénie [8, 36]. Toutes ces données lement avancé. En outre, depuis leur commercialisa-
mettent surtout en lumière l’hétérogénéité au sein de tion, les antipsychotiques de deuxième génération se
la classe des antipsychotiques, tant en termes d’effi- sont également avérés « atypiques » pour la survenue
cacité que de risque médicamenteux, soulignant la d’autres effets indésirables.
nécessité de s’engager dans une recherche sur la per- La clozapine a été le premier « atypique » qui s’est
sonnalisation du traitement antipsychotique. révélé être atypique en terme d’effet indésirable, en
raison du risque d’agranulocytose qu’elle induit et qui
conduit à restreindre son utilisation dans les formes
pharmacorésistantes. Des études pharmaco-épidé-
D u risque médicamenteux miologiques démontrent que les antipsychotiques
à l ’ individualisation de deuxième génération induisent plus fréquemment
thérapeutique que les antipsychotiques de la première génération des
prises de poids importantes et des désordres métabo-
liques lipidiques ou glucidiques [11]. Néanmoins, il
L’incidence des effets extrapyramidaux a été l’élé- semble exister, pour ces effets métaboliques, une hété-
ment qui a conduit à créer le concept d’antipsycho- rogénéité entre les produits, même si celle-ci reste à
tique «  atypique  ». De fait, les études comparatives établir de manière plus rigoureuse. Les mécanismes
entre les antipsychotiques atypiques et l’halopéri- de ces désordres métaboliques et leurs facteurs favo-
dol concluent à une incidence d’effets extrapyrami- risants restent largement hypothétiques et ne sont
daux deux fois moindre [18]. Concernant ces effets pas totalement expliqués par le profil pharmacody-
extrapyramidaux, plusieurs constatations doivent namique des médicaments, en particulier concer-
cependant être faites. La comparaison est souvent nant leur liaison aux récepteurs histaminergiques

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P H A R M AC O L O G I E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

et sérotoninergiques. Les agences d’enregistrement neurodéveloppementales développeraient la maladie à


incitent à prendre en compte ces effets indésirables la faveur d’autres facteurs de déclenchement.
dans l’évaluation du rapport bénéfice/risque, sans se Par ailleurs, la mise au premier plan des symptômes
limiter aux seuls effets extrapyramidaux pour définir cognitifs au cours de la schizophrénie a fait propo-
l’atypie des antipsychotiques. ser par certains auteurs un modèle physiopatholo-
La voie d’avenir est d’être capable de définir, gique neurodégénératif, s’opposant ou complétant
patient par patient, le meilleur profil d’antipsy- le modèle neurodéveloppemental et renouant avec la
chotique à utiliser, qu’il soit de la première ou conception kraepelinienne de démence précoce [44].
de la seconde génération, en intégrant dans cette La littérature apporte des arguments en faveur de
recherche du meilleur rapport bénéfice/risque le pro- l’existence d’altérations des circuits neuronaux et d’un
fil clinique, les antécédents personnels et familiaux, processus de mort neuronale par apoptose, rendant
les données d’environnement, les co-morbidités et compte du processus neurodégénératif. D’autres argu-
les associations médicamenteuses et enfin les don- ments plaident en faveur de cette souffrance cellulaire :
nées pharmacogénétiques qui permettent d’associer l’augmentation des taux plasmatiques de marqueurs
certains polymorphismes pharmacodynamiques ou de souffrance neuronale, dont le caractère prédictif
pharmacocinétiques à la réponse thérapeutique [2, 5]. et spécifique reste toutefois très contesté  ; des don-
nées d’imagerie concluant à l’évolutivité des lésions de
certaines régions comme l’hippocampe ou les régions
Q uelles cibles frontales ou préfrontales, mais pour lesquelles existent
des données contradictoires dans la littérature. Par
pharmacologiques analogie avec les pathologies neurologiques sous-ten-
pour une modification dues par une mort neuronale aiguë ou chronique, les
facteurs moléculaires potentiellement en cause dans la
du cours évolutif  ?
neurodégénérescence survenant au cours de la schi-
zophrénie ont été analysés : excitotoxicité, inflam-
Si les altérations de la neurotransmission jouent mation, cascades apoptotiques et stress oxydant. Des
un rôle essentiel dans l’émergence des symptômes données de la littérature apportent des arguments
de la schizophrénie, il apparaît de plus en plus clai- expérimentaux pour penser que ces systèmes puissent
rement que ces anomalies ne sont peut-être que la être activés au cours de l’évolution de la schizophré-
conséquence d’altérations physiopathologiques plus nie, même si les liens de causalité sont difficiles à éta-
globales qui touchent les processus de plasticité neu- blir. En termes d’excitotoxicité, la libération excessive
ronale et synaptique, qui sont réellement à l’origine de glutamate, décrite dans certaines régions cérébrales
de la maladie [41]. Il est maintenant reconnu qu’il chez le patient schizophrène, conduit à l’activation
existe, au cours de l’évolution de la maladie, une phase d’un certain nombre de récepteurs ionotropiques,
présymptomatique pendant laquelle se produisent des de type NMDA ou AMPA responsable d’une entrée
anomalies de la neurogenèse, de la connectivité synap- massive de calcium toxique pour le neurone. On
tique, de l’organisation de l’architecture cérébrale et retrouve également des arguments en faveur du rôle
neuronale. Les progrès de la génétique ont permis du stress oxydant au cours de la schizophrénie, lorsque
de comprendre cette implication d’anomalies synap- l’on mesure une baisse des enzymes anti-oxydantes
tiques dans la physiopathologie de la schizophrénie, qui permettent de tamponner les radicaux libres et
dans la mesure où des mutations de gènes codant cer- dont la consommation traduit, de manière indirecte,
taines protéines synaptiques sont plus fréquemment l’excès de radicaux libres. Il existe des arguments his-
retrouvées chez les patients schizophrènes. Ces anoma- topathologiques pour montrer l’impact potentiel de
lies génétiques pourraient faire le lit de l’effet délétère ce stress oxydant sur l’ADN au cours de la schizophré-
de certains facteurs environnementaux, intervenant nie. Un lien semble exister entre l’anion superoxyde et
très tôt dans la vie, en particulier à la période fœtale. les symptômes négatifs de la schizophrénie.
Cette interaction d’une susceptibilité génétique et Du point de vue thérapeutique, ce modèle évolutif
d’un facteur environnemental précoce expliquerait et neurodégénératif de la schizophrénie ouvre le débat
les anomalies de l’organisation cérébrale observée sur les possibilités pharmacologiques de ralentir le pro-
chez les patients schizophrènes, rendant compte du cessus neurodégénératif et de modifier le cours évolutif
modèle neurodéveloppemental de la schizophré- de la maladie [28, 30]. Si, par analogie avec d’autres
nie. Seuls certains sujets présentant ces anomalies maladies neurologiques, le concept de neuroprotection

19
B a s e s f o n da m e n ta l e s

a été avancé au sujet de la schizophrénie, les décon- M édicament antipsychotique


venues de cette approche dans d’autres pathologies
amènent à rester prudent et à élargir à la notion de ou stratégie antipsychotique  ?
disease-modifying drugs, qui englobent la neuroprotec-
tion, du point de vue des mécanismes, mais sans s’y En près de cinquante ans, la prise en charge de
limiter, intégrant d’autres mécanismes  : neuroplasti- la schizophrénie a connu une vraie révolution avec
cité, neuroréparation, neurogenèse… Dans tous les le contrôle par les antipsychotiques des symptômes
cas, l’objectif est d’agir à un niveau étiologique pour positifs de la maladie. Cette révolution s’est faite à
obtenir une amélioration fonctionnelle, en ralentissant travers des médicaments qui, bien que tous diffé-
ou en stoppant le processus dégénératif ou en stimu- rents, agissent peu ou prou via le même mécanisme
lant des mécanismes compensateurs. Les agents poten- d’action, le blocage du récepteur D2 de la dopamine.
tiellement intéressants pour modifier le cours évolutif L’utilisation des médicaments antipsychotiques et les
de la schizophrénie sont nombreux, à commencer par progrès des neurosciences ont permis de mettre en
les médicaments antipsychotiques utilisés, pour l’ins- lumière la grande complexité de la physiopathologie,
tant à visée symptomatique. Leur évaluation pose de l’évolution et de la symptomatologie de la schizo-
cependant de nombreuses difficultés : quels modèles phrénie dont seule une partie minimale est réellement
précliniques prédictifs ? Quels dessins expérimentaux traitée par les médicaments antipsychotiques actuel-
pour les études cliniques ? Quels critères de jugement lement disponibles. Les progrès viendront demain
cliniques  ? Quelle place pour des critères intermé- d’une modulation pharmacologique plus globale des
diaires comme la biologie ou l’imagerie ? anomalies neurobiologiques de la schizophrénie et
Ce modèle a conduit à évaluer le potentiel des ne pourra reposer sur un seul type de médicaments à
antipsychotiques en termes de neuroprotection ou l’action pharmacodynamique sélective. De réels pro-
de neuroplasticité, ce qui pourrait être à l’origine grès ne pourront venir que d’un passage du concept
d’une nouvelle atypie pharmacodynamique au sein de « médicament antipsychotique » à celui de « straté-
de la classe des antipsychotiques. En effet, des travaux gie antipsychotique ». Cette stratégie antipsychotique
expérimentaux montrent la possibilité pour certains devra à la fois être symptomatique et modificatrice
antipsychotiques mais pas pour d’autres d’exercer du cours évolutif de la maladie, avec parfois des cibles
des effets anti-oxydant, des effets anti-apoptotiques pharmacologiques communes. Le recours à un médi-
ou des effets neurotrophiques via la régulation des cament unique ayant des propriétés multiples peut
facteurs neurotrophiques comme le BDNF (brain avoir un réel intérêt comme le montre la clozapine
derived nerve factor) ou le NGF (nerve growth fac- et son métabolite qui restent, grâce à leurs propriétés
tor), qui sont capables de protéger les neurones et de pharmacodynamiques multiples, le médicament anti-
favoriser la neurogenèse et la synaptogenèse. Cela a psychotique le plus efficace. Cette stratégie du médi-
conduit à évaluer un potentiel effet neuroprotecteur cament unique se heurte toutefois au risque d’une
des antipsychotiques. Dans une étude récente mais limitation dans l’utilisation du médicament en raison
contestée sur le plan méthodologique, il a été montré d’effets indésirables potentiellement graves comme
que les patients présentaient une moindre réduction c’est le cas avec la clozapine. La solution viendra pro-
du volume hippocampique lorsqu’ils étaient traités bablement de stratégies thérapeutiques antipsycho-
par olanzapine mais pas par l’halopéridol. Si ces résul- tiques combinant des médicaments plus ou moins
tats doivent être pris avec précaution en attendant sélectifs, ayant des effets additifs ou synergiques sur
d’autres études, cette dimension de neuroprotection les différentes dimensions symptomatiques de la
ou de neuroplasticité pourrait se révéler à terme une maladie et permettant d’en modifier le cours évolutif.
nouvelle source d’hétérogénéité en termes d’effets thé- Cette stratégie antipsychotique doit également être
rapeutiques au sein de la classe des antipsychotiques individualisée en fonction du profil clinique et géné-
symptomatiques actuels. D’autres approches issues du tique du patient. Le développement de ces stratégies
développement dans diverses maladies neurologiques reste cependant difficile car nécessitant une preuve de
sont en cours d’évaluation : érythopoïétine, œstro- l’effet de chacun des traitements dans des essais de
gènes, agonistes 5-HT4, anti-épileptiques, inhibiteurs traitement adjuvant et nécessitant une collaboration
de la cyclo-oxygénase 2… Le développement de bio- entre les firmes pharmaceutiques développant chacun
thérapies permettant la libération ou la synthèse in de ces produits ou la possibilité de mener des essais
situ de facteurs neurotrophiques constitue également à promotion académique pour évaluer l’effet de ces
une voie d’espoir. stratégies.

20
P H A R M AC O L O G I E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

C onclusion 11. De Hert M, Detraux J, van Winkel R et al. Metabolic


and cardiovascular adverse effects associated with antipsy-
chotic drugs. Nat Rev Endocrinol, 8 : 114-126.
En conclusion, les antipsychotiques actuellement 12. Ebdrup BH, Rasmussen H, Arnt J, Glenthøj B.
Serotonin 2A receptor antagonists for treatment of schi-
disponibles ont des propriétés pharmacologiques
zophrenia. Expert Opin Investig Drugs, 2011, 20  :
communes qui expliquent leurs effets assez compa- 1211-1223.
rables sur le registre des symptômes productifs, mais 13. Field JR, Walker AG, Conn PJ. Targeting glutamate
ont aussi des effets pharmacologiques particuliers sur synapses in schizophrenia. Trends Mol Med, 2011, 17  :
certaines cibles réceptorielles qui pourraient expliquer 689-698.
leurs profils thérapeutiques et les effets indésirables 14. Foussias G, Remington G. Antipsychotics and schi-
variables. Ces différences en font une classe thérapeu- zophrenia : from efficacy and effectiveness to clinical deci-
sion-making. Can J Psychiatry, 2010, 55 : 117-125.
tique hétérogène dont le rapport bénéfice/risque rela- 15. Gray JA, Roth BL. The pipeline and future of drug
tif n’est pas encore clairement établi. Ces différences development in schizophrenia. Mol Psychiatry, 2007, 12 :
d’effets liées à des propriétés pharmacologiques diffé- 904-922.
rentes et la multiplication des systèmes dont la modu- 16. Griebel G, Beeskè. Is there still a future for neurokinin 3
lation est pertinente dans la schizophrénie ouvrent des receptor antagonists as potential drugs for the treatment of
perspectives d’un traitement à effets pléiotropes qui psychiatric diseases ? Pharmacol Ther, 2012, 133 : 116-123.
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permettrait de prendre en charge les diverses dimen-
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22
3
P harmacogénétique
des antipsychotiques
........
F. Schürhoff et A. Méary

La schizophrénie est une pathologie psychiatrique Ces effets indésirables des traitements peuvent être
chronique qui se caractérise par des symptômes posi- responsables :
tifs (délire, hallucinations), des symptômes négatifs –– d’une altération de la qualité de vie des patients ;
(repli, apragmatisme…), de la désorganisation, des –– d’une mauvaise compliance au traitement qui
troubles cognitifs, avec comme conséquence un reten- peut avoir pour conséquence une mauvaise efficacité
tissement fonctionnel très important. Il s’agit d’une ou une rechute ;
pathologie fréquente, avec une prévalence sur la vie –– d’une stigmatisation des patients du fait du
entière estimée entre 0,33 et 0,66 p. 100, qui débute caractère observable de ces effets (par exemple, symp-
classiquement à l’adolescence ou chez l’adulte jeune, tômes extrapyramidaux) ;
dont l’évolution est chronique avec un retentissement –– d’une augmentation de la morbidité ou de la
le plus souvent sévère sur le fonctionnement social. mortalité des patients traités (prise de poids, syn-
L’étiologie de la schizophrénie est multifactorielle drome métabolique, hypotension orthostatique).
et fait intervenir des facteurs génétiques et des fac- Les principaux effets rapportés comme gênant dans
teurs environnementaux. Le traitement de fond de la vie quotidienne sont les symptômes extrapyrami-
la schizophrénie repose sur les antipsychotiques, et daux (42 p. 100), la sédation (35 p. 100) et la prise de
vise à maintenir un bon fonctionnement social et à poids sous traitement (19 p. 100) [2].
prévenir les rechutes éventuelles. L’efficacité des anti- Au total, l’efficacité et la tolérance des traitements
psychotiques dans le traitement de la schizophrénie, antipsychotiques restent modestes. Dans cette situa-
notamment sur les symptômes positifs, est considérée tion, il semble très important de mettre en évidence
comme établie depuis les premières observations de des critères prédictifs (cliniques ou biologiques) de
Delay et Denicker en 1952 [21]. réponse et de tolérance aux traitements afin d’aider
L’analyse des essais cliniques, d’une part, et des au choix entre les différentes molécules disponibles en
études naturalistes, d’autre part, dans le domaine pratique quotidienne.
de la schizophrénie permettent de constater que le Dans ce contexte, la pharmacogénétique apparaît
taux de réponse aux antipsychotiques est faible quel comme un outil prometteur dans la prise en charge de
que soit le type d’évaluation effectuée. Aujourd’hui, la schizophrénie en se proposant d’orienter le clinicien
la prescription des antipsychotiques repose sur le dans le choix des traitements. La pharmacogénétique
principe de l’essai/erreur et il n’existe pas de critères se définit comme l’étude de l’influence du génotype
valides pour choisir entre les différents traitements sur la variabilité de la réponse à un traitement médica-
disponibles. menteux. En effet, en présence d’une dose standard de
Les différents types de traitements antipsychotiques médicament, certains individus vont s’éloigner de la
disponibles (première et deuxième générations) ont réponse attendue, en présentant soit une diminution
des profils de tolérance assez différents mais, dans les ou une absence d’efficacité, soit des effets indésirables
deux cas, les effets indésirables perçus par les patients ou une toxicité. L’objectif de la pharmacogénétique
sont responsables d’importantes difficultés pour est donc d’identifier, à partir d’arguments génétiques
poursuivre les traitements prescrits au long cours. (et cliniques), quelle molécule est la mieux adaptée

23
B a s e s f o n da m e n ta l e s

pour tel ou tel patient en termes d’efficacité et de tolé- d’aider au choix entre les différentes molécules dispo-
rance, avec comme ambition de proposer pour chaque nibles en pratique quotidienne.
patient un traitement individualisé.

Critères prédictifs cliniques


C ritères prédictifs de l ’ efficacité de l’efficacité des traitements
des traitements antipsychotiques
Plusieurs études ont tenté de mettre en évidence
des critères cliniques de prédiction de la réponse aux
La principale difficulté pour étudier l’efficacité des traitements antipsychotiques. Certains auteurs ont
traitements dans la schizophrénie est de définir ce décrit des facteurs prédictifs d’une mauvaise réponse
qu’est la réponse au traitement. En effet, il n’existe pas au traitement, principalement chez des patients trai-
de consensus clair sur la définition d’une bonne ou tés par neuroleptiques conventionnels. Les princi-
mauvaise réponse au traitement dans cette pathologie. paux critères retrouvés sont les antécédents familiaux
La définition de la réponse au traitement dans de troubles mentaux [51], le genre (les hommes ayant
la schizophrénie dans les essais cliniques n’est pas un moins bon taux de réponse) [28], l’âge de début
consensuelle et les travaux de S. Leucht et al. [46] ont précoce des troubles, le nombre élevé d’hospitalisa-
tions et de rechutes [47], la durée de psychose non
montré des variations importantes de significativité
traitée [56] et l’existence de co-morbidités psychia-
des résultats obtenus en fonction des définitions uti-
triques [63].
lisées. La plupart des essais cliniques randomisés uti-
Concernant les symptômes, la sévérité de la symp-
lisent des échelles telles que la PANSS (positive and
tomatologie semble prédire la mauvaise réponse au
negative syndrome scale) ou la BPRS (brief psychiatric
traitement pendant la phase aiguë du traitement
rating scale) pour mesurer la réponse au traitement
[59]. Une symptomatologie négative prononcée
alors que, dans d’autres études, ce sont les impressions
[68] et l’intensité de la détérioration cognitive [59]
cliniques globales qui sont évaluées avec la CGI-I
ont été associées au manque d’efficacité du traite-
(clinical global impressions - improvement). Toutefois, ment. Pour les symptômes positifs, les données sont
quelle que soit la définition, on peut constater dans contradictoires. Dans plusieurs études, l’intensité des
ce type d’études que le taux de réponse aux différents symptômes positifs chez des patients atteint d’une
traitements testés est toujours proche de 50 p. 100, ce schizophrénie paranoïde a été associée à une moins
qui reste tout à fait insuffisant. bonne réponse au traitement pendant la phase aiguë
Dans une perspective plus naturaliste, les études [59, 69], alors qu’à l’inverse les études plus anciennes
d’efficience utilisent des critères de réponse plus ont associé l’intensité des hallucinations et des idées
simples à mesurer et probablement plus consensuels délirantes à une meilleure réponse [14].
tels que le délai avant réhospitalisation, avant chan- Pour les antipsychotiques de deuxième génération,
gement de traitement ou avant rechute (dans ce der- la recherche de critères de prédiction de l’efficacité
nier cas, la définition peut être variable d’une étude à des traitements est jusqu’à aujourd’hui assez limitée.
l’autre). Ces études peuvent apporter une contribu- Une étude naturaliste publiée par B. Crespo-Facorro
tion importante à l’évaluation de l’efficacité clinique et al. [18] a retrouvé comme critères prédictifs d’une
des différents antipsychotiques, et donc aussi à la mauvaise réponse au traitement : la faible intensité des
pratique clinique quotidienne en matière de pres- symptômes généraux, des symptômes positifs et de
cription d’antipsychotiques. Là encore, ces études désorganisation, l’âge de début précoce des troubles,
montrent dans leur ensemble une efficacité modérée la durée de psychose non traitée élevée, le mauvais
des antipsychotiques. fonctionnement prémorbide et les antécédents d’hos-
Ainsi l’analyse des essais cliniques et des études pitalisation. À l’inverse, G.  Brousse et al. [15] ont
naturalistes permet-elle de constater, dans le domaine constaté que la forte intensité des symptômes posi-
de la schizophrénie, que le taux de réponse aux anti- tifs, négatifs et généraux était associée à une mauvaise
psychotiques est faible, quel que soit le type d’éva- réponse au traitement.
luation effectuée. Dans cette situation, il semble très Ces résultats discordants montrent la difficulté
important de mettre en évidence des critères prédictifs d’entreprendre des études d’observation méthodolo-
de la réponse aux traitements antipsychotiques afin giquement fiables dans des conditions naturalistes.

24
P H A R M AC O G É N É T I QU E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

Critères prédictifs génétiques Tableau 3-I.  –  Épidémiologie génétique de la réponse


aux traitements antipsychotiques(1).
de la réponse aux traitements
Auteurs Observation
L’utilisation de l’outil génétique pour tenter de
De Lisi et Pas de concordance de la réponse au trai-
prédire la réponse au traitement en psychiatrie se Dauphinais, tement neuroleptique chez des paires de
développe depuis près de 20  ans en particulier dans 1989 germains
le domaine de la schizophrénie. Ces recherches s’ins- Vojvoda et al., Concordance de la réponse à la clozapine
crivent dans le cadre d’études d’épidémiologie géné- 1996 chez une paire de jumeaux monozygotes
tique et de biologie moléculaire. Mata et al., Concordance de la réponse à l’olanzapine
2001 chez une paire de jumeaux monozygotes
(1) Les publications citées dans le tableau ne sont pas insérées dans les
Études de génétique épidémiologique références en fin de chapitre.

Dans le domaine de l’efficacité des traitements


antipsychotiques, il n’existe pas d’étude publiée en jumeaux monozygotes. L’ensemble des cas rapportés
faveur du caractère familial de cette efficacité. La seule sont résumés dans le tableau 3-I.
étude publiée rapporte l’absence de concordance de la
réponse aux traitements neuroleptiques chez 14 paires
Études de biologie moléculaire
de germains [22]. L’effectif étudié ne permet donc pas
de conclure. Un très grand nombre de gènes candidats sont
Pour ce qui est des études de jumeaux, il n’existe actuellement supposés intervenir dans l’étiopathogé-
que quelques cas cliniques rapportant une concor- nie de la schizophrénie (Tableau  3-II). Plusieurs de
dance de réponse au traitement, soit en termes d’effi- ces gènes sont également des candidats potentiels
cacité, soit en termes de tolérance, chez des paires de pour l’étude de la pharmacogénétique de la réponse

Tableau 3-II.  –  Principaux gènes candidats dans la schizophrénie.


Gène Locus Association à Études Vraisemblance Expression altérée
la schizophrénie de liaison biologique dans la schizophrénie
COMT 22q11 ++ ++++ +++ Oui, +
DTNBP1 6p22 +++++ ++++ ++ Oui, ++
NRG1 8p12-21 +++++ ++++ +++ Oui, +
RGS4 1q21-22 +++ +++ ++ Oui, ++
GRM3 7q21-22 +++ + ++ Non, ++
DISC1 1q42 ++++ ++ ++++ Inconnu
DAOA (G72/G30) 13q32-34 +++ ++ ++ Inconnu
DAAO 12q24 ++ + ++++ Inconnu
PPP3CC 8p21 + ++++ ++++ Oui, +
CHRNA7 15q13-14 + ++ +++ Oui, +++
PRODH2 22q11 + ++++ ++ Non, +
AKT1 14q22-32 + + ++ Oui, ++
GAD1 2q31.1 ++ ++ Oui, +++
ERBB4 2q34 ++ Oui, ++
FEZ1 11q24.2 ++ +++ Oui, ++
MUTED 6p24.3 ++++ ++++ +++ Oui, +
MRDS1 (OFCC1) 6p24.3 ++ ++++ + Inconnu
NPAS3 9q34 ++ ++ Inconnu
HTR2A 13q.14.2 ++ + +++ Oui, ++
SLC6A4 17q.11.2 ++ ++ ++ Oui, +
ZDHHC8 22q.11.21 + ++ + Oui, +
DRD3 3q.13.31 ++ + ++++ Oui, ++
GRIK4 11q23 ++ + ++ Inconnu

25
B a s e s f o n da m e n ta l e s

aux traitements antipsychotiques. Ainsi le gène de la Les UM ont une activité enzymatique augmentée. Une
COMT, enzyme impliquée dans le métabolisme de la faible proportion de sujets (7 à 10 p. 100 des sujets cau-
dopamine, ou le gène de la neuréguline-1, impliquée casiens et 1 à 2 p. 100 des sujets asiatiques) sont des
dans la régulation de l’expression des neurotransmet- PM, et ont donc une tendance à avoir des taux élevés
teurs, sont-ils des gènes candidats d’abord étudiés dans de médicaments dans le sang. De ce fait, ces sujets, en
la schizophrénie qui pourraient être de bons gènes principe, devraient nécessiter des posologies moindres
candidats dans le domaine de la pharmacogénétique. pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité. À l’inverse,
les UM qui ne représentent que 1 p. 100 de la popu-
Pharmacocinétique et efficacité des antipsychotiques lation devraient bénéficier de posologies plus élevées
La plupart des études de pharmacocinétique se sont du fait d’une élimination plus rapide du médicament.
focalisées sur l’étude des cytochromes P450 qui appar- Ainsi, du fait de son statut métabolique, le CYP2D6
tiennent à une famille d’enzymes qui métabolise la pourrait-il jouer un rôle important dans l’efficacité des
plupart des antipsychotiques. Parmi les différents sous- antipsychotiques. J. Kirchheiner et al. [37] ont proposé
types de cytochromes P450, le CYP2D6 est la princi- des ajustements de doses des traitements antipsycho-
pale voie de dégradation de plusieurs antipsychotiques tiques en fonction du statut métaboliseur du cyto-
tels que la rispéridone, l’aripiprazole, l’halopéridol, la chrome P450 2D6 (Figure 3-1). Ces ajustements sont
perphénazine, la chlorpromazine et la voie secondaire proposés à la suite d’études pharmacocinétiques effec-
de dégradation de la clozapine, l’olanzapine et de la tuées sur des volontaires sains dont le statut métabo-
quétiapine. Le CYP2D6 présente quatre phénotypes liseur (lent, intermédiaire, rapide ou ultrarapide) était
différents produits par la combinaison de différents déterminé.
allèles et ayant quatre niveaux d’activité enzymatique : Bien que plusieurs études aient pu mettre en évidence
métaboliseurs lent (PM), intermédiaire (IM), rapide une association entre l’existence de polymorphismes
(EM) et ultrarapide (UM). Les EM ont une activité fonctionnels des CYP2D6 [29, 72] et le dosage plas-
enzymatique normale, alors que le PM et l’IM ont res- matique des traitements antipsychotiques, les études
pectivement une activité enzymatique nulle ou réduite. ayant analysé l’association entre ces polymorphismes et

250

200
p. 100 de dose nécessaire

150

100

86 87 95
70 74 76
50 61 63
40 UM
31 EM
0 IM
PM
e
io ine
O zine

ol

Flu zole

alo xol

Pé ol

m e
e
clo pin

Ri azin

on

id
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Figure 3-1. – Influence du statut métaboliseur du CYP2D6 sur la pharmacocinétique des antipsychotiques, exprimé
en pourcentage de dose nécessaire en fonction du statut métaboliseur. PM : lent ; IM : intermédiaire ; EM : rapide ;
UM : ultrarapide chez des volontaires sains. (D’après Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M et al. Pharmacogenetics
of antidepressants and antipsychotics : the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol
Psychiatry, 2004, 9 : 442-473.)

26
P H A R M AC O G É N É T I QU E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

l’efficacité clinique des traitements sont toutes néga- –– Taq1A (rs1800497). L’allèle A1 est particulière-
tives [34, 58]. La corrélation entre taux plasmatiques ment intéressant à étudier car il est associé à une dimi-
de ces médicaments et efficacité clinique est assez faible nution de l’expression du gène DRD2. Cependant, les
et c’est sans doute cette particularité qui induit ces résultats testant l’implication de ce polymorphisme
résultats discordants. À ce jour, l’étude des enzymes du dans la réponse au traitement antipsychotique sont
métabolisme des médicaments n’a pas permis d’aider à contradictoires. Certaines études montrent que les
la prédiction de l’efficacité de ces traitements, des résul- porteurs de l’allèle  A1 répondent favorablement au
tats positifs seront nécessaires pour démontrer l’utilité traitement [33], alors que d’autres études montrent
du génotypage du CYP2D6 dans la prédiction de l’effi- que ce sont les porteurs du génotype A2/A2 qui pré-
cacité thérapeutique des antipsychotiques. sentent une meilleure réponse [71] ;
–– A-241G (rs1799978).  Ce polymorphisme a été
Pharmacodynamie et efficacité des antipsychotiques étudié essentiellement dans des populations asiatiques
Les études de pharmacodynamie se sont intéressées avec des résultats divergents. Des études complémen-
aux systèmes de neuromédiateurs suspectés d’être impli- taires sont nécessaires pour confirmer ou infirmer
qués dans la réponse aux traitements. L’implication du l’implication de ce polymorphisme ;
système dopaminergique dans la physiopathologie de –– Ser311Cys (rs1801028). Concernant ce polymor-
la schizophrénie est connue depuis les années 1960. La phisme, l’interprétation des résultats reste difficile car
dopamine a plusieurs sous-types de récepteurs (D1 à les allèles associés à la réponse au traitement sont dif-
D5), mais ce sont essentiellement les récepteurs D2, D3 férents d’une étude à l’autre. Ainsi, par exemple, dans
et D4 qui ont été étudiés dans les études de pharmaco- le cas du polymorphisme Ser311Cys, les homozygotes
génétique. Les antipsychotiques de première génération Ser/Ser sont-ils identifiés comme mauvais répondeurs
ont une action antipsychotique principalement par blo- dans une cohorte [40] alors que ce sont les homo-
cage des récepteurs D2, tandis que les antipsychotiques zygotes Cys/Cys dans une autre [30]. Les deux études
ont été réalisées dans des populations asiatiques ;
de deuxième génération bloquent également certains
–– Taq1B (rs1079597).  Il s’agit d’un polymor-
récepteurs sérotoninergiques comme le 5-HT2A et le
phisme d’intérêt dans la mesure où l’allèle B1(C)
5-HT2C. L’étude des gènes des protéines impliquées
est associé à une diminution de la densité de DRD2
dans la pharmacodynamie des médicaments antipsy-
dans le striatum. Les porteurs de l’allèle B2(T) ont
chotiques est beaucoup plus importante et a permis
montré une meilleure réponse à la clozapine [31],
de plus grandes avancées que l’étude des gènes des mais ce résultat n’a pas été répliqué par des études
enzymes du métabolisme. ultérieures [77].
•• Récepteur D3 (DRD3). Du fait de la haute affinité
Gènes du système dopaminergique
de la plupart des antipsychotiques pour ce récepteur,
•• Récepteur  D2 (DRD2  ).  Le récepteur  D2 de la
le récepteur D3 de la dopamine a fait l’objet de plu-
dopamine est au centre de l’activité antipsychotique
sieurs études dans l’efficacité des traitements antipsy-
des traitements dans la schizophrénie [35]. Parmi les
chotiques. En particulier, le polymorphisme Ser9Gly a
polymorphismes du gène de ce récepteur, plusieurs
été associé à la réponse aux traitements neuroleptiques
d’entre eux ont été largement étudiés (–141C  Ins/ classiques [57] et atypiques [61]. Cette association est
Del [rs799732]  ; Taq1A [rs1800497]  ; A-241G retrouvée avec le variant Gly dans les populations cau-
[rs1799978]  ; Ser311Cys [rs1801028],  et le Taq1B casiennes et le variant Ser dans les populations asia-
[rs1079597]) : tiques. Cette discordance suggère qu’un déséquilibre
–– 141C Ins/Del (rs799732).  Plusieurs études de liaison avec un autre polymorphisme fonctionnel
semblent impliquer ce polymorphisme dans la réponse du gène explique cette association. Dans une méta-
au traitement antipsychotique. Les porteurs de l’allèle analyse récente, R. Hwang et al. [32], s’intéressant à
Del ont une moins bonne réponse à la clozapine [48] la réponse à la clozapine, montrent que les porteurs de
et à la chlorpromazine [76], des délais de réponse plus l’allèle Ser et du génotype Ser/Ser ont tendance à être
longs chez des sujets traités par olanzapine ou rispéri- plus fréquemment non répondeurs que répondeurs.
done [43]. Une méta-analyse récente portant sur plus •• Récepteur D4 (DRD4). Quelques rares études ont
de 700 sujets corrobore ces résultats en montrant que exploré l’association de la réponse aux traitements
les porteurs de un ou deux allèles Del ont une réponse antipsychotiques (le plus souvent, il s’agissait de la
au traitement antipsychotique moins bonne que les clozapine) avec des polymorphismes des gènes du
porteurs du génotype Ins/Ins [79] ; récepteur  D4 de la dopamine. La quasi-totalité des

27
B a s e s f o n da m e n ta l e s

études semblent ne pas impliquer ce polymorphisme •• COMT (catéchol-O-méthyltransférase). La COMT


dans la réponse au traitement. est une enzyme qui dégrade la dopamine au niveau du
L’ensemble des études d’association publiées système nerveux central, particulièrement au niveau du
portant sur le système dopaminergique et la cortex préfrontal. Le polymorphisme Val108Met est un
réponse aux antipsychotiques sont résumées dans polymorphisme fonctionnel, pour lequel les sujets por-
le tableau 3-III. teurs de l’allèle Val présente une activité enzymatique 3

Tableau 3-III.  –  Pharmacogénétique des antipsychotiques et système dopaminergique : principaux résultats positifs(1).

Gène/ Auteurs Population (effectif) Antipsychotique p Résultats


polymorphisme

DRD2

–141C Ins/ Malhotra et al., 1999 Caucasiens et Afro- Clozapine < 0,05 Allèle Del associé à moins bonne
Del Américains (297) réponse
Wu et al., 2005 Asiatiques (135) Chlorpromazine < 0,05 Allèle Del associé à moins bonne
réponse
Lencz et al., 2006 Caucasiens et Afro- Rispéridone < 0,05 Allèle Del associé à un délai de
Américains (61) Olanzapine réponse plus élevé
Taq1A Suzuki et al., 2000 Asiatiques (25) Némonapride < 0,05 Allèle A1 associé à meilleure
réponse
Schafer et al., 2001 Caucasiens (57) Halopéridol < 0,05 Allèle A1 associé à meilleure
réponse
Dahmen et al., 2001 Caucasiens (18) Amisulpride < 0,05 Génotype A2/A2 associé à meil-
Flupentixol leure réponse
Yamanouchi et al., 2003 Asiatiques (166) Rispéridone < 0,05 Génotype A1/A1 associé à meil-
Ikeda et al., 2008 leure réponse
Hwang et al., 2005 Caucasiens et Afro- Clozapine < 0,05 Allèle A2 associé à meilleure
Américains (232) réponse chez Afro-Américains
Vijayan et al., 2007 Indiens (213) Clozapine < 0,05 Génotype A2/A2 associé à meil-
Halopéridol leure réponse
Rispéridone
Shen et al., 2008 Asiatiques (128) Aripiprazole < 0,05 Génotype A1/A1 associé à meil-
leure réponse
Kwon et al., 2008 Asiatiques (90) Aripiprazole < 0,01 Génotype A1/A1 associé à meil-
leure réponse
A-241G Lencz et al., 2006 Caucasiens et Afro- Rispéridone < 0,01 Génotype A/A : délai de réponse
Américains (61) Olanzapine plus long
Xing et al., 2007 Asiatiques (125) Rispéridone < 0,05 Allèle A est associé à meilleure
réponse
Ikeda et al., 2008 Asiatiques (120) Rispéridone < 0,05 Génotype A/A associé à meilleure
réponse
Ser311Cys Lane et al., 2004 Asiatiques (123) Rispéridone < 0,05 Génotype Ser/Ser associé à meil-
leure réponse
Taq1B Hwang et al., 2005 Caucasiens et Afro- Clozapine < 0,05 Allèle T associé à meilleure réponse
Américains (232) chez Afro-Américains

DRD3

Ser9Gly Shaikh et al., 1996 Caucasiens (133) Clozapine < 0,05 Génotype Ser/Ser associé à moins
bonne réponse
Ebstein et al., 1997 Caucasiens et Juifs Divers antipsy- < 0,05 Génotype Gly/Gly associé à moins
chotiques bonne réponse
Scharfetter et al., 1999 Pakistanais (32) Clozapine < 0,01 Allèle Ser9 associé à moins bonne
réponse
(suite)

28
P H A R M AC O G É N É T I QU E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

Tableau 3-III. – Pharmacogénétique des antipsychotiques et système dopaminergique : principaux résultats positifs(1) (suite).

Gène/ Auteurs Population (effectif) Antipsychotique p Résultats


polymorphisme
Szekeres et al., 2004 Caucasiens (75) Clozapine < 0,01 Génotype Ser/Ser associé à moins
Olanzapine bonne réponse
Quétiapine
Rispéridone
Reynolds et al., 2005 Asiatiques (117) Chlorpromazine < 0,05 Génotype Ser/Gly associé à meil-
Rispéridone leure réponse
Clozapine
Fluphénazine
Sulpiride
Lane et al., 2005 Asiatiques (123) Rispéridone < 0,01 Allèle Ser associé à meilleure réponse
sur les symptômes négatifs

DRD4

VNTR 48bp Hwu et al., 1998 Asiatiques (80) Divers antipsy- < 0,05 Allèle long associé à meilleure
chotiques réponse
Cohen et al., 1999 Caucasiens (60) Antipsychotiques < 0,05 Allèle 7R associé à moins bonne
de première réponse
génération
Clozapine
Zhao et al., 2005 Asiatiques (81) Clozapine < 0,05 Allèle 5R associé à non réponse

COMT

Val108Met Illi et al., 2003 Caucasiens (94) Antipsychotiques < 0,01 Génotype Met/Met associé à moins
de première bonne réponse
génération
Woodward et al., 2007 Caucasiens et Afro- Clozapine < 0,05 Allèle Met associé à meilleure amé-
Américains (86) lioration des fonctions cognitives
Bertolino et al., 2007 Caucasiens (59) Olanzapine < 0,01 Génotype Val/Val associé à moins
bonne réponse
(1) Les publications citées dans le tableau ne sont pas insérées dans les références en fin de chapitre.

à 4 fois supérieure aux sujets porteurs de l’allèle Met. dont ils sont antagonistes. C’est, selon cette théorie,
Malgré des résultats discordants, deux études montrent grâce à cette activité antagoniste que ces nouveaux
que les sujets porteurs du génotype Met/Met présen- traitements seraient efficaces sans provoquer de
teraient une meilleure réponse au traitement, notam- symptômes extrapyramidaux. L’étude du système
ment pour le fonctionnement cognitif [12, 74]. sérotoninergique dans la pharmacogénétique de la
réponse aux traitements antipsychotiques a été très
Gènes du système sérotoninergique développée lors des premières années de recherche
L’implication du système sérotoninergique dans dans ce domaine.
les pathologies psychotiques est évoquée depuis la •• Récepteur 5-HT2A.  Plusieurs équipes ont étudié
découverte des effets psychodysleptiques du LSD qui l’association de polymorphismes du récepteur 2A de
est un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques la sérotonine avec l’efficacité des traitements antipsy-
[75]. Depuis, cette hypothèse a été renforcée par chotiques. Dans la littérature, trois polymorphismes
l’amélioration notable des symptômes psychotiques sont particulièrement étudiés (T102C, A-1438G  et
observés lors des traitements par clozapine. Pour His452Tyr) :
certains, les traitements antipsychotiques atypiques –– T102C.  La plupart des études s’intéressant à
(ou de deuxième génération) se caractérisent par leur ce polymorphisme ont porté sur la clozapine et les
forte affinité pour le récepteur  2A de la sérotonine autres antipsychotiques de deuxième génération. Une

29
B a s e s f o n da m e n ta l e s

Tableau 3-IV.  –  Pharmacogénétique des antipsychotiques et gènes du système sérotoninergique(1).

Gène/ Auteurs Population (effectif) Antipsychotique p Résultats


polymorphisme
5HT2A
T102C Arranz et al., Caucasiens (149) Clozapine < 0,01 Génotype C/C associé à moins
1995 bonne réponse
Nimgaokar et al., Caucasiens et Afro- Divers < 0,05 Génotype C/C associé à moins
1996 Américains (174) antipsychotiques bonne réponse
Lane et al., 2002 Asiatiques (100) Rispéridone < 0,05 Génotype C/C associé à meilleure
réponse
Ellingrod et al., Caucasiens (41) Olanzapine 0,063 Génotype T/T associé à meilleure
2002 réponse sur symptômes négatifs
Kim et al., 2008 Asiatiques (100) Rispéridone < 0,05 Génotype T/T associé à moins
bonne réponse
Chen et al., 2009 Asiatiques (128) Aripiprazole < 0,05 Génotype C/C associé à moins
bonne réponse
–1438G/A Arranz et al., Caucasiens (274) Clozapine < 0,001 Génotype G/G associé à moins
1998 bonne réponse
Ellingrod et al., Caucasiens (41) Olanzapine 0,054 Génotype A/A associé à meilleure
2003 réponse sur symptômes négatifs
Benmessaoud et Caucasiens (100) Halopéridol < 0,05 Allèle G associé à meilleure
al., 2008 réponse
Chen et al., 2009 Asiatiques (128) Aripiprazole Génotype G/G associé à moins
bonne réponse
His452Tyr Arranz et al., Caucasiens (153) Clozapine < 0,05 Génotype Tyr/Tyr associé à moins
1996 bonne réponse
Arranz et al., Caucasiens (274) Clozapine < 0,05 Allèle Tyr associé à moins bonne
1998 réponse
Masellis et al., Caucasiens et Afro- Clozapine < 0,05 Allèle Tyr associé à moins bonne
1998 Américains (185) réponse
5-HT2C
C759T Reynolds et al., Asiatiques (117) Chlorpromazine < 0,05 Génotype C/C associé à meilleure
2005 Rispéridone réponse
Clozapine
Fluphénazine
Sulpiride
Cys23Ser Sodhi et al., 1995 Caucasiens (152) Clozapine < 0,01 Allèle Ser associé à meilleure
réponse
5-HT6
267-T/C Yu et al., 1999 Asiatiques (99) Clozapine < 0,05 Génotype T/T associé à meilleure
réponse
Lane et al., 2004 Asiatiques (123) Rispéridone < 0,01 Génotype T/T associé à meilleure
réponse
5-HTT
HTTLPR Arranz et al., Caucasiens (200) Clozapine < 0,05 Allèle court associé à moins bonne
2000 réponse
Wang et al., 2007 Asiatiques (129) Rispéridone < 0,05 Allèle long associé à meilleure
réponse
Dolzan et al., Caucasiens (56) Halopéridol < 0,05 Allèle court associé à moins bonne
2008 Rispéridone réponse
(1) Les publications citées dans le tableau ne sont pas insérées dans les références en fin de chapitre.

30
P H A R M AC O G É N É T I QU E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

méta-analyse regroupant les résultats de six études mesurer la réponse au traitement. Néanmoins, l’intérêt
suggère l’implication de l’allèle  C dans la réponse principal de cette étude est qu’elle est la seule à prendre
au traitement, l’allèle  C étant plus fréquent dans le en compte l’implication de plusieurs gènes dans la
groupe des sujets non répondeurs [6]. Faisant suite variabilité de la réponse au traitement dans la schizo-
à cette méta-analyse, de nombreuses études se sont phrénie. Cette stratégie sera probablement utile à l’ave-
succédées mais n’ont pu montrer l’implication de nir pour tenter de prédire ce phénotype.
ce polymorphisme dans la réponse à la clozapine, à L’ensemble des études positives concernant les
l’exception de trois études montrant une association gènes du système sérotoninergique et la réponse au
entre le génotype C/C et une meilleure réponse au traitement sont résumés dans le tableau 3-IV.
traitement [17, 36, 39]. Au total, l’ensemble des
études portant sur ce polymorphisme ont conduit à
des résultats extrêmement discordants ;
–– A-1438G. Contrairement au polymorphisme
C ritères prédictifs
T102C, le polymorphisme A-1438G a été plus de la tolérance des traitements
constamment associé à la réponse aux antipsycho- antipsychotiques
tiques de deuxième génération. Plusieurs études ayant
montré que la réponse au traitement était moins La prédiction des effets indésirables est essentielle
bonne, notamment sur les symptômes négatifs chez afin d’améliorer l’acceptation des traitements par les
les sujets porteurs du génotype G/G [17, 26] ; patients schizophrènes. Plusieurs études épidémiolo-
–– His452Tyr. Plusieurs études ont montré que ce giques ont tenté de mettre en évidence des caractéris-
polymorphisme pourrait avoir un impact sur la réponse tiques cliniques permettant de prédire la survenue de
à la clozapine, les porteurs de l’allèle Tyr présentant une dyskinésies tardives ou de prise de poids sous traitement.
moins bonne réponse au traitement [3, 49]. Une méta-
analyse confirme également ces résultats, mettant en
évidence une association entre le génotype Tyr/Tyr et
une mauvaise réponse à la clozapine [7].
Critères prédictifs cliniques de
•• Récepteur 5-HT2C . Parmi les polymorphismes la tolérance des traitements
identifiés dans le gène codant ce récepteur, le Cys23Ser
a été le plus étudié en association avec la réponse au Dyskinésies tardives
traitement. Toutefois, la quasi-totalité des études réa- De nombreux travaux ont étudié l’association de
lisées ne concluent pas à un rôle de ce polymorphisme. facteurs de risques cliniques avec la survenue de dyski-
•• Récepteur 5-HT6 . Le polymorphisme C267T du nésies tardives sous traitement antipsychotiques. L’âge
gène codant ce récepteur a été associé à la réponse au trai- élevé, le sexe féminin, la dose cumulée de neurolep-
tement uniquement dans des populations asiatiques [41]. tiques classiques et le diagnostic de trouble de l’hu-
•• Transporteur de la sérotonine (5-HTT). Un poly- meur sont des facteurs de risque de dyskinésies tardives
morphisme (5-HTTLPR) du transporteur de la séroto- plusieurs fois rapportés dans le passé [70]. Chez les
nine est associé à la réponse au traitement : les porteurs patients âgés, les antécédents de symptômes extrapyra-
de l’allèle court ont une moins bonne réponse à la midaux, la dose cumulée et la dose quotidienne de neu-
clozapine et à la rispéridone [24]. De manière inté- roleptiques classiques, les antécédents d’abus d’alcool,
ressante, il est à souligner que ce polymorphisme a été de diabète de type 2, de traumatisme crânien et de trai-
très étudié dans la réponse au traitement antidépres- tement par sismothérapie sont associés à la survenue
seur, dans laquelle il semble également impliqué. de dyskinésies tardives [65]. Une étude suggère même
Enfin, M. Arranz et al. [5] ont rapporté une combi- que, avec une mesure très fine des dyskinésies tardives,
naison de 6 polymorphismes de 4 gènes candidats diffé- on peut repérer une association spécifique de certains
rents (récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT2C, facteurs de risques avec certains types de dyskinésies.
transporteur de la sérotonine 5-HTTLPR, récepteur H2) Ainsi les traumatismes crâniens seraient-ils associés
prédisant à 76  p.  100 l’efficacité de la clozapine. Ce à une vitesse motrice plus faible. Les antécédents de
résultat n’a pas été répliqué pour le moment et l’éva- tabagisme diminueraient la survenue de mouvements
luation de la réponse au traitement dans cette étude est dyskinétiques et l’âge avancé serait un facteur de risque
très discutable dans la mesure où l’évaluation globale spécifique de tremblements, mais aussi de sévérité du
du fonctionnement (échelle EGF) repose uniquement score global à l’AIMS (abnormal involuntary movement
sur l’analyse rétrospective des dossiers médicaux pour scale) [20]. Plusieurs auteurs rapportent également un

31
B a s e s f o n da m e n ta l e s

plus grand nombre [25, 52] et une plus grande sévérité antipsychotiques suggère fortement l’implication de
[73] des dyskinésies tardives chez les patients d’origine facteurs génétiques. Les études de pharmacogénétique
africaine que chez les patients d’origine caucasienne. de la tolérance des traitements antipsychotiques ont
Cette dernière constatation clinique renforce l’hypo- apporté, pour l’instant, plus de résultats que celles
thèse de l’implication de facteurs génétiques dans la centrées sur l’efficacité de ces traitements. L’une des
survenue de dyskinésies tardives. raisons importantes est probablement la moindre
difficulté pour définir et donc évaluer le phénotype
Prise de poids étudié. Les événements indésirables sont souvent
présents ou absents (par exemple, dyskinésies tar-
La prise de poids, effet indésirable majeur des anti- dives) ou assez simples à mesurer quantitativement
psychotiques de deuxième génération, est très diffici- (par exemple, prise de poids). Les études génétiques
lement prédite par des variables cliniques. Quelques visant à identifier des critères prédictifs de tolérance
auteurs ont constaté qu’un indice de masse corporelle des antipsychotiques sont essentiellement des études
faible au début du traitement par antipsychotique de biologie moléculaire. Quelques études de cas ont
atypique était un facteur de risque de prise de poids cependant été publiées sur la concordance des effets
cliniquement significative [11, 27]. D’autres études indésirables chez des paires de germains atteints ou
ont trouvé une association entre prise de poids et âge chez des jumeaux. Quoi qu’il en soit, la grande majo-
(risque accru chez les jeunes) ou genre (risque accru rité des études s’est intéressée, d’une part, aux effets
chez les hommes). Ces constatations ont rarement été indésirables neurologiques, en particulier la survenue
répliquées [pour revue, 13]. Une des limites impor- de dyskinésies tardives et, d’autre part, à la prise de
tantes de ces travaux recherchant des facteurs prédic- poids et au syndrome métabolique.
tifs de la prise de poids sous traitement est que souvent
les patients inclus dans les études ont déjà reçu aupa- Études de génétique épidémiologique
ravant des traitements psychotropes susceptibles de
leur avoir fait prendre du poids. En 2008, une étude Quelques publications de cas dans la littérature
incluant 99 patients traités par antipsychotique pour tendent à montrer le caractère familial des effets
un premier épisode psychotique et 50  témoins non indésirables induits par les traitements antipsycho-
traités a confirmé l’existence d’une association entre tiques. Ces quelques données sont présentées dans le
faible poids à J0 et prise de poids cliniquement signi- tableau 3-V.
ficative après 6 semaines de traitement. Les autres fac-
teurs prédictifs retrouvés dans cette étude sont le tour Études de biologie moléculaire
de taille (lui-même hautement corrélé au poids) et le
fait de prendre un traitement antipsychotique [60]. Comme pour l’étude de la réponse au traitement,
les principaux gènes étudiés sont ceux intervenant
dans la neurotransmission dopaminergique et séro-
Critères prédictifs génétiques toninergique. Des études de pharmacocinétique ont
de la tolérance des traitements également été menées partant du postulat que l’accu-
mulation d’une drogue dans le sang en fonction statut
Le fait qu’il existe de grandes variations inte- « métaboliseur » du sujet pouvait rendre compte de la
rindividuelles pour la tolérance des traitements survenue des effets indésirables.

Tableau 3-V.  –  Épidémiologie génétique de la tolérance aux traitements antipsychotiques(1).

Auteurs Observation

Waddington et Youssef, 1988 Concordance des mouvements anormaux induits par les neuroleptiques chez 12 paires de germains
Horacek et al., 2001 Agranulocytose après traitement par clozapine chez une paire de jumeaux monozygotes
Müller et al., 2001 Concordance de la survenue de dyskinésies tardives chez 19 apparentés de premier degré traités par
neuroleptiques
Wehmeier et al., 2005 Prise de poids similaire sous clozapine chez une paire de jumeaux monozygotes
Theisen et al., 2005 Similarité plus importante de la prise de poids sous clozapine chez des jumeaux monozygotes que
chez des germains
(1) Les publications citées dans le tableau ne sont pas insérées dans les références en fin de chapitre.

32
P H A R M AC O G É N É T I QU E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

Pharmacocinétique et tolérance des antipsychotiques 13 études et 2 026 patients ne met en évidence qu’une


Le CYP2D6 a été étudié de manière extensive. En tendance statistique : les sujets porteurs de l’allèle Gly
effet, les PM pourraient avoir des taux sériques élevés ayant un risque légèrement augmenté de développer
d’antipsychotiques les rendant plus à risque de dévelop- des dyskinésies tardives en comparaison aux sujets
per des dyskinésies tardives. Plusieurs études ont démon- non porteurs de cet allèle [67].
tré que le fait d’être PM ou IM expose à la survenue de •• Gènes du système sérotoninergique. Le fait que les
dyskinésies tardives [38]. Ce résultat est confirmé par antipsychotiques de deuxième génération entraînent
une méta-analyse montrant que les PM ont un risque moins de dyskinésies tardives que les antipsychotiques
augmenté de 43  p.  100 de développer des dyskinésies de première génération, et qu’ils possèdent des sites de
tardives en comparaison des EM [55]. Le fait que le sta- fixation sur les récepteurs sérotoninergiques, a rendu
tut de PM soit rare dans la population (et que dans les plausible l’hypothèse selon laquelle le système séroto-
études, les échantillons de sujets PM soient faibles) doit ninergique pourrait jouer un rôle important dans la
toutefois inciter à interpréter ces résultats avec prudence. prévention des dyskinésies tardives :
Le CYP1A2 est un autre membre de la famille –– récepteur 5-HT2A. De la même manière que l’al-
des cytochromes P450 et métabolise plusieurs anti- lèle C du polymorphisme T102C a été associé à une
psychotiques de première et deuxième générations. moins bonne réponse au traitement antipsychotique, il
L’étude de l’activité enzymatique de ce cytochrome est également associé au risque de dyskinésies tardives
est rendue complexe du fait de l’effet inducteur du [42]. Cela est également confirmé par une méta-analyse
tabac sur cette enzyme. Malgré une première étude [45] qui montre que les sujets porteurs de l’allèle C ont
rapportant que les sujets ayant le génotype *1F C/C un risque augmenté de 64  p.  100 de développer des
étaient plus prompts à développer des dyskinésies tar- dyskinésies tardives par rapport aux sujets T/T.
dives, et le fait que la plupart des études regroupaient
•• Autres gènes. Aucun autre gène n’a été claire-
différents antipsychotiques, une méta-analyse conclut
ment associé à la survenue de symptômes neurolo-
à la non-implication de ce cytochrome dans la surve-
giques chez des patients traités par antipsychotiques,
nue de dyskinésies tardives [10].
à l’exception du gène de la COMT pour lequel une
Enfin, bien que le nombre d’études soit moindre, la
méta-analyse a montré que l’allèle Met aurait un effet
survenue de syndromes extrapyramidaux est plus fré-
protecteur sur le développement des dyskinésies tar-
quente chez les sujets PM et IM que chez les sujets EM.
dives [8]. Les quelques études positives concernant
Pharmacodynamie et tolérance des antipsychotiques d’autres gènes du système dopaminergique (DRD2,
DRD4, MAO-A) ont été infirmées par les tentatives
Pharmacodynamie et tolérance neurologique
de réplication [4].
des antipsychotiques
L’ensemble des études positives ayant analysé l’im-
•• Gènes du système dopaminergique : plication de ces différents gènes dans la survenue de
–– récepteur D2. Deux méta-analyses suggèrent l’impli- dyskinésies tardives est résumé dans le tableau 3-VI.
cation du polymorphisme Taq1A sur le risque de sur-
venue de dyskinésies tardives [8, 78]. Ainsi, les sujets Pharmacodynamie et tolérance métabolique
porteurs du génotype A2/A2 ont un risque augmenté des antipsychotiques
de 50 p. 100 de développer des dyskinésies tardives par Le développement des nouveaux antipsychotiques
rapport aux sujets A1/A2 ou A1/A1. Notons toutefois dits atypiques a incité ces dernières années à se foca-
qu’une étude récente n’ayant pas été intégrée dans les liser sur l’étude des troubles métaboliques induits par
méta-­analyses ne retrouve pas cette association [66]. Les les antipsychotiques et en particulier la prise de poids.
autres polymorphismes du récepteur D2 ne semblent pas En effet, ces nouveaux traitements induisent moins
avoir d’impact sur la survenue de dyskinésies tardives ; d’effets indésirables neurologiques que les traitements
–– récepteur  D3.  L’implication du polymorphisme de première génération mais sont responsables de
Ser9Gly du récepteur D3 de la dopamine dans la sur- troubles métaboliques de type prise de poids, dyslipi-
venue d’événements indésirables neurologiques est démie et diabète [54].
certainement le fait le plus établi à ce jour dans le •• Récepteur 5-HT2C. La plupart des études s’intéres-
domaine. Deux méta-analyses des études publiées ont sant à la prise de poids sous antipsychotiques se sont
confirmé l’association entre la présence du variant Gly, focalisées sur le récepteur sérotoninergique 5-HT2C.
d’une part, et la survenue de dyskinésies tardives et En effet, les souris invalidées pour le gène codant
de symptomatologie extrapyramidale, d’autre part [9, ce récepteur présentent une hyperphagie chronique,
44]. Cependant, une méta-analyse récente regroupant responsable d’obésité et de diabète. En population

33
B a s e s f o n da m e n ta l e s

générale, un polymorphisme de ce gène est impliqué •• Gène GNB3. Quelques études ont aussi évoqué
dans le diabète de type 2 et l’obésité. Plusieurs études le rôle des gènes de la GNB3 dans la prise de poids. En
mettent en évidence l’implication du polymorphisme effet, un polymorphisme de ce gène (C825T) est asso-
C-759T du gène du récepteur 5-HT2C de la sérotonine cié dans la population générale à deux composantes
dans la survenue de prise de poids chez des patients majeures du syndrome métabolique  : l’hypertension
traités par antipsychotiques atypiques, en particulier artérielle et l’obésité. Une méta-analyse regroupant
par clozapine et olanzapine : les porteurs de l’allèle C cinq études montre de manière non significative que
sont plus à risque que les porteurs de l’allèle T [53]. l’allèle T du polymorphisme C825T est associé à une
Une méta-analyse retrouve une association faiblement prise de poids [64]. L’ensemble des études positives
significative du polymorphisme –759-T/C avec la ayant montré l’implication de ces différents gènes
prise de poids, mais ce résultat est modéré par l’hété- dans la survenue d’un syndrome métabolique est
rogénéité importante des études [19]. résumé dans le tableau 3-VI.

Tableau 3-VI.  –  Pharmacogénétique et tolérance des antipsychotiques(1).

Gène/ Auteurs Population Antipsychotique p Résultats


polymorphisme (effectif)

Études d’association positives portant sur les antipsychotiques et la survenue de dyskinésies tardives (TD)

DRD2

Taq1A Chen et al., 1997 Asiatiques (177) Non spécifié < 0,05 Génotype A2/A2 associé à plus grande
prévalence de TD
Liou et al., 2006 Asiatiques (253) Non spécifié < 0,05 Génotype A2/A2 associé à plus grande
prévalence de TD
– 141C Ins/Del Inada et al., 1999 Asiatiques (139) Non spécifié < 0,05 Allèle Del associé à un risque augmenté
de TD

DRD3

Ser9Gly Steen et al., 1997 Caucasiens (100) Non spécifié < 0,05 Génotype Gly/Gly associé à un risque
augmenté de TD
Basile et al., 1999 Caucasiens (112) Non spécifié <0,001 Génotype Gly/Gly associé à un risque aug-
menté de mouvements involontaires
Segman et al., Juifs (116) Non spécifié < 0,05 Allèle Gly associé à un risque augmenté
1999 de TD
Liao et al., 2001 Asiatiques (115) Non spécifié < 0,01 Génotype Ser/Gly associé à un risque
augmenté de TD
Woo et al., 2002 Asiatiques (113) Non spécifié < 0,05 Génotype Gly/Gly associé à un risque
augmenté de TD
Lerer et al., 2002 Caucasiens (780) Non spécifié < 0,05 Allèle Gly associé à un risque augmenté
de TD
Chong et al., Asiatiques (317) Non spécifié < 0,05 Génotype Ser/Ser associé à un risque
2003 augmenté de TD
De Leon et al., Américains (516) Rispéridone < 0,05 Allèle Gly associé à plus grande sévérité
2005 des TD
Al Hadithy et al., Caucasiens (146) Non spécifié < 0,05 Allèle Gly associé à un risque augmenté
2009 de TD

5-HT2A

T102C Segman et al., Juifs (121) Non spécifié < 0,01 Allèle C associé à un risque augmenté de
2001 TD
Tan et al., 2001 Asiatiques (221) Non spécifié < 0,05 Allèle C associé à un risque augmenté de
TD
(suite)

34
P H A R M AC O G É N É T I QU E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

Tableau 3-VI. – (suite).


Gène/ Auteurs Population Antipsychotique p Résultats
polymorphisme (effectif)
Lattuada et al., Caucasiens (72) Non spécifié < 0,05 Génotype C/C associé à un risque aug-
2004 menté de TD
–1438G/A Segman et al., Juifs (121) Non spécifié < 0,01 Allèle G associé à un risque augmenté de
2001 TD
Al Hadithy et al., Caucasiens (146) Non spécifié < 0,05 Allèle A associé à un risque augmenté de
2009 TD

5-HT2C

Cys23Ser Segman et al., Juifs (115) Non spécifié < 0,05 Allèle Ser associé à un risque augmenté
2000 de TD
Segman et al., Juifs (147) Non spécifié < 0,01 Génotype Gly/Gly associé à un
2002 risque augmenté de mouvements
involontaires
Al Hadithy et al., Caucasiens (146) Non spécifié < 0,05 Allèle Ser associé à un risque augmenté
2009 de TD

COMT

Val108Met Han et al., 2005 Asiatiques (114) Non spécifié < 0,01 Allèle Met associé à moins de TD
Srivastava et al., Indiens (335) Non spécifié < 0,05 Allèle Met associé à moins de TD
2006

Études d’association positives portant sur les antipsychotiques et la prise de poids/syndrome métabolique

5-HT2C

C759T Reynolds et al., Asiatiques (123) Chlorpromazine < 0,01 Allèle C associé à plus forte prise de poids
2002 Rispéridone
Clozapine
Fluphénazine
Reynolds et al., Asiatiques (32) Clozapine < 0,05 Allèle C et génotype C/C associé à plus
2003 forte prise de poids
Miller et al., 2005 Américains (41) Clozapine < 0,01 Allèle C associé à plus forte prise de poids
Ellingrod et al., Américains (42) Olanzapine < 0,001 Allèle T associé à moins de prise de poids
2005
Templeman et al., Caucasiens (73) Antipsychotiques < 0,05 Allèle T associé à moins de prise de poids
2005 divers
Lane et al., 2006 Asiatiques (123) Rispéridone < 0,05 Allèle T associé à moins de prise de poids
Ryu et al., 2007 Asiatiques (84) Antipsychotiques < 0,05 Allèle T associé à moins de prise de poids
divers
Godlewska et al., Caucasiens (107) Olanzapine < 0,01 Allèle T associé à moins de prise de poids
2009
Gunes et al., 2009 Caucasiens (46) Olanzapine < 0,05 Allèle C associé à plus forte prise de poids
Clozapine sous clozapine
Opgen-Rhein et Caucasiens (128) Antipsychotiques < 0,05 Allèle C associé à plus forte prise de poids
al., 2010 divers

GNB3

825 C/T Wang et al., 2005 Asiatiques (134) Clozapine < 0,01 Génotype T/T associé à plus forte prise
de poids
Ujike et al., 2008 Asiatiques (104) Olanzapine < 0,05 Allèle T associé à plus forte prise de poids
(1) Les publications citées dans le tableau ne sont pas insérées dans les références en fin de chapitre.

35
B a s e s f o n da m e n ta l e s

Études d’association pangénomique peuvent être considérées comme ayant des résultats
ou genome-wide association studies (GWAS) discordants alors même qu’elles n’étudient pas la
Les avancées récentes de la biologie moléculaire même chose. Il faudrait probablement un consensus
permettent d’étudier plusieurs milliers de polymor- entre les différentes équipes de recherche pour utiliser
phismes sur l’ensemble du génome et d’analyser leurs le même type d’outil. De plus, il semble important de
associations avec un phénotype d’intérêt. Bien qu’il définir des critères de réponse au traitement plus opé-
s’agisse d’une technique d’analyse en plein essor, rationnels ne tenant pas compte seulement de la dimi-
très peu de GWAS ont été réalisées à ce jour dans nution de la symptomatologie psychotique, mais aussi
le champ de la pharmacogénétique, probablement des critères d’évaluation tels que le fonctionnement
du fait de la nécessité de disposer d’échantillons de social ou éventuellement la survie des patients puisque
très grande taille. Une première étude sur le génome l’on sait que la mortalité des patients schizophrènes
entier publiée dans le champ de la pharmacogéné- est nettement plus élevée que celle de la population
tique des antipsychotiques a mis en évidence une générale. Mais de tels critères d’évaluation seraient
liaison de la région chromosomique 12q24 avec la probablement très difficiles à étudier en particulier du
survenue d’obésité sous traitement antipsychotique fait des délais nécessaires pour les recueillir. Par consé-
[16]. Une autre étude a montré que l’effet de la quent, sans critère infaillible permettant de définir la
ziprasidone sur les symptômes positifs pouvait être réponse au traitement, l’interprétation de la littérature
prédit par un marqueur situé sur le chromosome 4 sur la pharmacogénétique des antipsychotiques se doit
(4p15) [50]. Enfin, issus de la célèbre étude CATIE, d’être prudente.
plusieurs marqueurs impliquant des gènes interve- La qualité de l’évaluation de ce phénotype mal
nant dans le métabolisme lipidique et les processus défini est souvent contestable dans les études publiées
de myélinisation ont été associés à la tolérance neu- à ce jour. La très grande majorité des résultats obtenus
rologique et métabolique [1]. En l’absence de répli- l’a été après une évaluation rétrospective de la réponse
cations, ces résultats doivent être considérés avec au traitement avec des outils validés uniquement pour
précaution. une évaluation prospective de la symptomatologie.
D’autre part, l’homogénéité génétique des popu-
lations étudiées n’est pas toujours respectée. Cette
carence peut entraîner des biais de stratification et
L imites méthodologiques
une interprétation erronée des résultats obtenus
des études de pharmacogénétique [23].
en psychiatrie Pour envisager l’utilisation de l’outil pharmacogé-
nétique pour prédire la réponse à un médicament,
la principale condition requise est l’existence d’une
À l’heure actuelle, l’interprétation de la non-répli- variabilité de la réponse au traitement étudié. Dans
cation d’une grande partie des études de pharmaco- les essais cliniques des traitements antipsychotiques
génétique des antipsychotiques n’est pas univoque. dans la schizophrénie, le taux de réponse au traite-
Un certain nombre de difficultés méthodologiques, ment est globalement proche de 50  p.  100. Cette
inhérentes à la réalisation des études de biologie situation est idéale pour tenter de discriminer les
moléculaire des phénotypes complexes, peuvent répondeurs des non-répondeurs par des critères géné-
être évoquées pour suggérer des explications à cette tiques. Néanmoins, les essais cliniques ne permettent
situation. pas de déterminer si cette variabilité est interindivi-
Comment décide-t-on, au cours d’une étude géné- duelle ou intra-individuelle. En effet, il se peut que
tique, qu’un patient est bon ou mauvais répondeur au la réalité de la variabilité de la réponse au traitement
traitement  ? La définition même du phénotype que ne soit pas que 50  p.  100 des patients répondent
l’on étudie n’est pas consensuelle. Ainsi les essais cli- au traitement tout le temps, mais plutôt que tous
niques des principaux antipsychotiques ne retiennent- les patients répondent au traitement 50  p.  100 du
ils pas tous la même définition de la réponse au temps. Seuls des essais cliniques croisés répétés pour-
traitement. Dans les études de pharmacogénétique, la raient permettre de vérifier que cette variabilité est
situation est la même. D’une étude à l’autre le type interindividuelle [62]. Du fait de l’instabilité de
d’échelle ou le cut-off utilisé pour définir les répon- la schizophrénie et des contraintes matérielles et
deurs et les non-répondeurs peuvent varier. Et pour- éthiques de ce type d’essai, il n’est pas envisageable
tant deux études n’évaluant pas le même phénotype d’en faire pour cette pathologie.

36
P H A R M AC O G É N É T I QU E D E S A N T I P S Y C H OT I QU E S

P erspectives 2. Angermeyer MC, Matschinger H. Neuroleptics and


quality of life. A patient survey. Psychiatr Prax, 2000, 27 :
64-68.
L’objectif ambitieux de la pharmacogénétique est 3. Arranz M, Collier D, Sodhi M et al. Association
de proposer en fonction du profil génétique de chaque between clozapine response and allelic variation in 5-HT2A
individu, un traitement individualisé, permettant une receptor gene. Lancet, 1995, 346 : 281-282.
efficacité et/ou une tolérance optimale. À ce jour, 4. Arranz MJ, de Leon J. Pharmacogenetics and pharma-
comme l’a montré cette revue de la littérature, il appa- cogenomics of schizophrenia  : a review of last decade of
research. Mol Psychiatry, 2007, 12 : 707-747.
raît clairement que des polymorphismes génétiques
5. Arranz MJ, Munro J, Birkett J et al. Pharmacogenetic
influencent la réponse ou la tolérance des antipsy- prediction of clozapine response. Lancet, 2000, 355  :
chotiques. En ce qui concerne l’efficacité clinique, les 1615-1616.
polymorphismes –141C Ins/Del du DRD2, Ser9Gly 6. Arranz MJ, Munro J, Owen MJ et al. Evidence for
du DRD3, –1438G/A du 5-HT2A, Val108Met de la association between polymorphisms in the promoter and
COMT et 5-HTTLPR du transporteur de la sérotonine coding regions of the 5-HT2A receptor gene and response
sont les pistes les plus prometteuses et devront être to clozapine. Mol Psychiatry, 1998, 3 : 61-66.
7. Arranz MJ, Munro J, Sham P et al. Meta-analysis of
confirmées par des études ultérieures. Les données
studies on genetic variation in 5-HT2A receptors and clo-
les plus robustes concernent toutefois la tolérance des zapine response. Schizophr Res, 1998, 32 : 93-99.
traitements antipsychotiques. La survenue de dyski- 8. Bakker PR, van Harten PN, van Os J. Antipsychotic-
nésies tardives semble impliquer les polymorphismes induced tardive dyskinesia and polymorphic variations in
suivants : Taq1 du DRD2, Ser9Gly du DRD3, T102C COMT, DRD2, CYP1A2 and MnSOD genes  : a meta-
du 5-HT2A ainsi que le CYP2D6. Pour ce qui est du analysis of pharmacogenetic interactions. Mol Psychiatry,
syndrome métabolique, la plupart des études suggère 2008, 13 : 544-556.
9. Bakker PR, van Harten PN, van Os J. Antipsychotic-
l’influence du polymorphisme C759T du 5-HT2C. induced tardive dyskinesia and the Ser9Gly polymorphism
Avant que la pharmacogénétique ne puisse rentrer in the DRD3 gene : a meta analysis. Schizophr Res, 2006,
dans la pratique courante, plusieurs étapes semblent 83 : 185-192.
nécessaires. Il est important que les tests génétiques aient 10. Basile VS, Ozdemir V, Masellis M et al. A functional
une bonne sensibilité et spécificité. Dans cette optique, polymorphism of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2)
l’étude de l’interaction de plusieurs polymorphismes de gene : association with tardive dyskinesia in schizophrenia.
différents gènes devrait permettre d’améliorer la prédic- Mol Psychiatry, 2000, 5 : 410-417.
11. Beasley CM Jr, Tollefson GD, Tran PV. Safety of
tion de la réponse au traitement et de sa tolérance. La Olanzapine. J. Clin. Psychiatry, 1997, 58 (Suppl. 10) : 13-77.
réalisation d’études prospectives portant sur de grands 12. Bertolino A, Caforio G, Blasi G et al. COMT
échantillons devrait permettre d’améliorer la robustesse Val158Met polymorphism predicts negative symptoms
méthodologique des études en diminuant la survenue response to treatment with olanzapine in schizophrenia.
de différents biais inhérents aux études cas-témoins. Schizophr Res, 2007, 95 : 253-255.
En effet, à ce jour, la plupart des études de pharma- 13. Blin O, Micallef J. Antipsychotic-associated weight gain
and clinical outcome parameters. J. Clin. Psychiatry, 2001,
cogénétique concernant les antipsychotiques sont
62 (Suppl. 7) : 11-21.
rétrospectives, les sujets sont classés en bon ou mauvais 14. Breier A, Wolkowitz OM, Doran AR et al.
« répondeurs » avant l’étude de leurs profils génétiques, Neuroleptic responsivity of negative and positive symptoms
et sont des études de deuxième intention réalisées dans in schizophrenia. Am J Psychiatry, 1987, 144 : 1549-1555.
le cadre d’essais cliniques randomisés. 15. Brousse G, Méary A, Blanc O et al. Clinical predictors
Néanmoins, l’identification de facteurs génétiques of response to olanzapine and risperidone in acute episode
prédictifs de l’efficacité des antipsychotiques, même of schizophrenia. Psychiatry Res, 2010, 179 : 12-18.
16. Chagnon YC, Mérette C, Bouchard RH et al. A
sans permettre une prédiction individuelle de la
genome wide linkage study of obesity as secondary effect
réponse au traitement, pourrait aider à la mise sur le of antipsychotics in multigenerational families of eastern
marché de nouvelles molécules et à mieux comprendre Quebec affected by psychoses. Mol Psychiatry, 2004, 9  :
la physiopathologie de la schizophrénie en identifiant 1067-1074.
mieux les gènes et donc les enzymes impliqués dans la 17. Chen SF, Shen YC, Chen CH. HTR2A A-1438G/
réponse au traitement. T102C polymorphisms predict negative symptoms per-
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B a s e s f o n da m e n ta l e s

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39
4
Effets métaboliques
des antipsychotiques
........
G. Amar, A. Manetti et F. Limosin

Généralités à 3 fois supérieur à celui retrouvé en population géné-


rale. Même si la première cause de cette surmortalité
reste le suicide, l’ensemble des causes naturelles est
Si les effets secondaires neurologiques constituent impliqué, en particulier les pathologies cardiovascu-
la première cause de mauvaise tolérance des neuro- laires avec un risque relatif de mortalité prématurée
leptiques, la prise de poids et les anomalies méta- de 1,79. Or l’obésité (définie par un indice de masse
boliques qui y sont liées apparaissent comme les corporelle [IMC] supérieur à 30), dont la prévalence
principaux effets latéraux des antipsychotiques aty- dans la schizophrénie est 1,5 à 4 fois plus élevée qu’en
piques (APA). Plusieurs facteurs expliquent l’intérêt population générale, augmente le risque de mortalité
croissant que les cliniciens portent à ce sujet, comme prématurée par coronaropathie, accident vasculaire
en témoigne le nombre de publications récentes qui cérébral, diabète de type 2, ou par certains cancers. De
y sont consacrées. même, de nombreuses études ont retrouvé des taux
de prévalence de diabète de type  2 et de syndrome
métabolique 2 fois plus élevés chez les patients souf-
Des prescriptions en constante frant de schizophrénie que dans la population géné-
progression rale, et dans l’étude CATIE, à l’inclusion, 30 p. 100
des patients présentant un diabète, 62 p. 100 de ceux
Initialement restreintes au traitement des troubles souffrant d’une hypertension artérielle et 88 p. 100 de
schizophréniques, les APA ont vu leurs indications ceux présentant une dyslipidémie n’étaient pas traités
étendues aux troubles bipolaires et, plus récemment, pour ces troubles [28].
à d’autres troubles comme certaines formes de dépres-
sions non bipolaires, résistantes notamment. Cette
progression des prescriptions est également retrouvée Des anomalies métaboliques
chez l’enfant et l’adolescent, suscitant une attention préexistantes ?
particulière du fait du caractère spécifiquement délé-
tère à cet âge des anomalies métaboliques. Plusieurs études ayant porté sur des patients pré-
sentant un premier épisode psychotique, et donc
préalablement non traités, ont mis en évidence une
Une surmortalité prématurée encore prévalence d’anomalies métaboliques (obésité abdo-
très préoccupante minale, élévation de la glycémie, résistance à l’insu-
line) plus élevée que dans la population générale.
Les patients présentant une pathologie psychia- Certains auteurs ont même avancé l’hypothèse que
trique d’évolution chronique ont un risque élevé de ces anomalies métaboliques, non induites par les APA,
mortalité prématurée, avant l’âge de 65  ans. C’est pouvaient être sous-tendues par des facteurs de vulné-
particulièrement le cas chez les patients souffrant de rabilité génétiques communs à ceux liés au détermi-
schizophrénie, avec un taux de mortalité prématurée 2 nisme du trouble psychotique.

40
E F F E T S M É TA B O L I Q U E S D E S A N T I P S Y C H OT I Q U E S

Rôle des co-prescriptions (≥ 94 cm chez l’homme, ≥ 80 cm chez la femme) et


d’au moins deux des quatre facteurs suivants :
D’autres classes de psychotropes, comme les anti- –– élévation de la tension artérielle (≥  130/85
dépresseurs ou certains thymorégulateurs, sont actuel- mmHg ou hypertension artérielle (HTA) préalable-
lement incriminées dans la survenue d’anomalies ment diagnostiquée et/ou traitée) ;
métaboliques. Or on connaît la fréquence des co-pres- –– élévation de la glycémie à jeun (≥  1  g/l ou
criptions entre ces différentes molécules, susceptibles 1,6 mmol/l ou diabète de type 2 diagnostiqué) ;
de majorer le risque métabolique. –– hypertriglycéridémie (≥ 1,5 g/l ou 1,7 mmol/l) ;
L’ensemble de ces données souligne le caractère –– diminution du taux de HDL-cholestérol
multifactoriel de la prise de poids et des anomalies (< 0,40 g/l ou 1 mmol/l chez l’homme, et < 0,5 g/l ou
métaboliques observées chez les patients présentant 1,3 mmol/l chez la femme).
une maladie mentale sévère et d’évolution chronique.
Outre les effets directement imputables aux molé-
cules prescrites, le rôle d’un mode de vie caractérisé Insulinorésistance
par la sédentarité, une mauvaise hygiène alimentaire
et un mésusage d’alcool fréquent doivent être pris en Après absorption des nutriments au niveau digestif
compte. De fait, l’analyse spécifique des effets métabo- et augmentation de la glycémie, la régulation glycé-
liques pharmaco-induits doit intégrer celle des autres mique physiologique implique la libération d’insu-
facteurs susceptibles d’être impliqués (origines eth- line par le pancréas, l’absorption du glucose par les
niques, co-prescriptions, co-morbidités addictives…). organes, le stockage du glycogène par le foie et la
Compte tenu de leurs conséquences particulière- réduction de la lipolyse par le tissu adipeux. Or la
ment délétères, le dépistage systématique et régulier surcharge pondérale est à l’origine d’une insulinoré-
de la surcharge pondérale et des anomalies métabo- sistance qui favorise hyperinsulinisme, hyperglycémie,
liques chez les patients traités par APA est une prio- hyperlipidémie et stockage des graisses aboutissant
rité de santé publique, qui a d’ores et déjà donné à un dysfonctionnement des cellules  β des îlots de
lieu à plusieurs recommandations internationales Langerhans, puis, à un stade plus évolué, à un dia-
et qui s’impose progressivement dans nos pratiques bète de type 2. Schématiquement, après 10 à 20 ans
quotidiennes. Une telle surveillance peut amener le d’hyperinsulinisme permettant de maintenir une
praticien à réévaluer le rapport bénéfice/risque des glycémie à jeun inférieure à 1,20  g/l, l’insulinémie
traitements prescrits et à recourir, le cas échéant, à décroît progressivement (insulinodéficience relative)
des changements de molécules. Enfin, on sait que la et la glycémie augmente jusqu’à devenir pathologique
mauvaise observance est la première cause de rechutes (insulinodéficience absolue). Parallèlement, le stoc-
et de réhospitalisations. Or la prise de poids est une kage et l’utilisation du glucose sont diminués dans les
raison souvent mise en avant par nos patients pour muscles alors que, dans le foie, il existe une stimula-
interrompre d’eux-mêmes leur traitement. tion de la néoglucogenèse concourant à l’augmenta-
tion de la glycémie [19].
Les principaux facteurs de risque d’insulinorésis-
tance sont :
Physiopathologie –– la surcharge pondérale et l’obésité  : augmenta-
du syndrome métabolique tion du risque d’insulinorésistance parallèlement à
celle de l’IMC, avec risque maximal atteint lorsque
l’IMC est à 40 kg/m2 ;
Le syndrome métabolique a été défini en 2006 par –– la répartition abdominale, sous-cutanée et plus
l’International Diabetes Federation comme la coexis- encore viscérale, des graisses ;
tence, chez un individu, de plusieurs facteurs de risque –– la sédentarité ; 
d’apparition d’un diabète ou de pathologies cardiovas- –– une plus grande proportion de fibres musculaires
culaires en lien avec le développement d’une insulino- à contraction rapide, plus insulinorésistantes que
résistance, l’apparition d’une dyslipidémie athérogène celles à contraction lente, ce ratio étant déterminé par
et la mise en place de processus inflammatoires. des facteurs de prédisposition génétiques ;
Ce syndrome est défini par la présence d’une obé- –– l’âge ;
sité abdominale mesurée par le périmètre abdominal –– l’HTA essentielle.

41
B a s e s f o n da m e n ta l e s

Rôle du tissu adipeux hépatocytes où ils sont métabolisés en triglycérides


et en céramides dont l’action inhibitrice, respective-
Si le tissu adipeux sous-cutané n’est que peu impli- ment sur l’IRS-1 et l’Akt, réduit in fine la captation
qué, l’augmentation de volume du tissu adipeux abdo- du glucose par la cellule.
minal mesuré par le périmètre abdominal est associée à Dans un travail portant sur des souris nourries
l’ensemble des mécanismes physiopathologiques sous- avec des aliments à haute teneur en graisses ainsi
tendant la constitution du syndrome métabolique  : que dans une étude réalisée sur des cellules muscu-
intolérance au glucose, insulinorésistance, dyslipidé- laires squelettiques de patients atteints de diabète de
mie et HTA. L’augmentation du périmètre abdominal type 2, il a été montré que ces mécanismes métabo-
constitue même un facteur de risque cardiovasculaire liques et inflammatoires modifient les réponses des
indépendant, en particulier d’infarctus du myocarde. tissus à l’insuline, notamment la production de glu-
Chez l’homme comme chez l’animal, le tissu adi- cose hépatique ou l’inhibition de la lipolyse dans les
peux est composé de multiples compartiments de sto­ adipocytes [32].
ckage des graisses répartis dans des dépôts sous-cutanés L’ensemble de ces données illustre le fait qu’un
et viscéraux. Le tissu adipeux blanc est le principal site surpoids s’accompagne de processus métaboliques et
de stockage des graisses et joue un rôle important dans inflammatoires (libération d’AGL et de cytokines)
le stockage de l’excès d’énergie provenant des aliments aboutissant de manière progressive à la constitution
sous la forme d’acides gras. Chez le sujet obèse, une d’une insulinorésistance. L’épuisement des capaci-
masse accrue de tissu adipeux, en particulier de tissu tés sécrétoires et de survie des cellules  β des îlots de
adipeux viscéral, se forme par hypertrophie et hyper- Langerhans contribue secondairement à la survenue
plasie des adipocytes, et est associée à une réduction d’un diabète de type 2.
de la capture du glucose et à une lipolyse accrue. Les
acides gras et les cytokines libérés par ce tissu adipeux
atteignent finalement les muscles et le foie, où ils par-
ticipent au développement de l’insulinorésistance. À Pharmacologie
ce stade, les cellules β des îlots de Langerhans vont être des effets métaboliques
hyper-sollicitées pour contrebalancer les conséquences
de l’insulinorésistance avec, à terme, un épuisement des antipsychotiques atypiques
de leur capacité sécrétoire.
Les effets métaboliques des antipsychotiques sont
liés à leur interaction avec certains récepteurs. Les neu-
Processus inflammatoires impliqués roleptiques se caractérisent principalement par un effet
d’antagonisme sur les récepteurs dopaminergiques D2
De nombreuses études ont mis en évidence une (rendant compte de leur action thérapeutique antipro-
association entre la présence d’anomalies métaboliques ductive), ainsi que par des effets antihistaminique H1,
et une élévation des taux sériques de protéines interve- anticholinergique et antiadrénergique  α1 et α2 à l’ori-
nant dans la phase aiguë de l’inflammation (protéine gine des effets secondaires observés (sédation, prise
C réactive [CRP], acide sialique, protéine amyloïde A, de poids, constipation, hypotension artérielle…).
orosomucoïde et cortisol). Il a ainsi été montré que Les APA sont caractérisés par la coexistence d’effets
l’insulinorésistance s’accompagne d’une élévation du antagonistes (ou agonistes partiels dans le cas de l’ari-
taux sérique de CRP [22]. piprazole ou du biféprunox, non commercialisé en
La présence d’une surcharge lipidique permanente France) sur les récepteurs D2 et 5-HT2A. L’aripiprazole
dans le tissu adipeux s’accompagne d’un processus et la ziprasidone (non commercialisée en France) pré-
inflammatoire chronique de bas grade impliquant sentent en outre une activité agoniste partielle sur les
la production de cytokines pro-inflammatoires (adi- récepteurs 5-HT1A. De même, la clozapine est agoniste
pocytokines) et de facteur de nécrose tumorale  α partiel des récepteurs muscariniques M1, M2 et M4, et
(TNF-α) sécrétés par les macrophages. Le TNF-α antagoniste des récepteurs muscariniques  M3 et M5.
intervient dans la réduction, la synthèse et le stoc- Plusieurs de ces récepteurs jouent un rôle clef dans la
kage des triglycérides, et accroît la lipolyse dans survenue d’anomalies métaboliques.
les adipocytes, entraînant une augmentation de la Le récepteur histaminique  H1 apparaît comme le
libération d’acides gras libres (AGL) dans le sang. plus lié à la prise de poids, mais  les récepteurs D2,
Ces AGL pénètrent alors dans les myocytes et les 5-HT1A, 5-HT2C et α2 le sont également. L’affinité

42
E F F E T S M É TA B O L I Q U E S D E S A N T I P S Y C H OT I Q U E S

des APA pour les récepteurs H1, M3 et 5-HT2C a été Mécanismes en jeu dans la dysrégulation
corrélée à un risque accru de diabète de type 2 [27]. de la glycémie liée aux antipsychotiques
L’implication de ces récepteurs dans l’apparition
d’une dyslipidémie n’a en revanche pas été établie. atypiques
Des études récentes ont mis en évidence, chez des
patients traités par APA, l’existence d’une association
Mécanismes en jeu dans la prise de poids entre des profils d’affinité préférentielle pour les récep-
liée aux antipsychotiques atypiques teurs H1, 5-HT2C et muscariniques, et une augmen-
tation du risque de diabète de type  2. Il a également
Parmi les mécanismes pharmacologiques mis en été montré que les antagonistes des récepteurs 5-HT2A
cause dans la prise de poids sous APA, la stimulation diminuent de façon significative la sensibilité à l’insuline
de l’appétit et les modifications des dépenses éner- et l’absorption du glucose par les muscles squelettiques.
gétiques sont souvent évoquées. Il a été démontré Or la plupart des APA ont justement un effet antago-
chez des rongeurs que l’utilisation d’antagonistes H1 niste marqué sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C.
entraîne une augmentation de la prise alimentaire, Une étude a par ailleurs montré que l’affinité des
alors que les spécimens rendus déficients en récep- APA pour les récepteurs muscariniques  M3, fortement
teurs  H1 ont tendance à perdre du poids. Les molé-
exprimés par les cellules  β des îlots de Langerhans, est
cules ayant une forte action anti-H1 ont également un
un facteur prédictif du développement d’un diabète de
effet sédatif pouvant en partie expliquer la prise de type 2. Or l’olanzapine et la clozapine, molécules les plus
poids par la diminution de mobilité. Parmi les APA, fréquemment associées à une insulinorésistance, sont les
l’olanzapine et la clozapine ont la plus forte affinité seuls APA antagonistes de ces récepteurs M3 [34].
pour le récepteur  H1. En outre, une étude a mon-
tré que les APA les plus orexigènes, par inhibition
des récepteurs  H1, stimulaient de façon importante Mécanismes en jeu dans
l’AMP kinase, enzyme impliquée dans la régulation les effets dyslipidémiants liés
des apports alimentaires en antagonisant les effets de
la leptine, hormone anorexigène [21]. Plus récem- aux antipsychotiques atypiques
ment, une étude a mis en évidence le rôle du récepteur Les mécanismes pharmacologiques sous-tendant les
histaminique H3 dans le contrôle de la faim. Il s’agit effets dyslipidémiants des APA sont très imparfaitement
d’un autorécepteur présynaptique du système nerveux connus. Il a été montré que certains antidiabétiques oraux
central qui inhibe la synthèse et la libération de l’his- diminuent de manière significative l’élévation des trigly-
tamine, mais joue également le rôle d’hétérorécepteur cérides sériques observée dans le cadre de traitements
inhibiteur des neurotransmissions sérotoninergique, par la chlorpromazine, la clozapine ou la ziprasidone.
noradrénergique et cholinergique, voies également Les peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)
impliquées dans la prise pondérale. Or certains APA, seraient incriminés. En effet, les PPAR, ou récepteurs
comme l’aripiprazole, réduiraient le tonus histaminer- des peroxysomes au facteur de prolifération activé, sont
gique par un antagonisme de ces autorécepteurs  H3 des protéines de la famille des récepteurs nucléaires liant
[12]. Une autre étude a également mis en évidence naturellement les lipides et agissant comme facteurs de
des corrélations entre l’affinité pour les récepteurs transcription des gènes cibles impliqués notamment
D2, 5-HT1A, 5-HT2C et a2-adrénergique et la prise de dans l’adipogenèse. Or certains antidiabétiques oraux,
poids. Cette prise de poids concernerait principale- comme la glimépiride ou la rosiglitazone, sont justement
ment le tissu adipeux abdominal dont l’implication des agonistes PPAR-α [2].
dans la constitution du syndrome métabolique a été
soulignée.
D’autres travaux ont porté sur l’adiponectine, cyto- Pharmacogénétique
kine régulant le métabolisme des lipides, et présente
uniquement dans les tissus adipeux. Chez plus de des effets métaboliques
500 sujets schizophrènes traités par APA (olanzapine, des antipsychotiques atypiques
clozapine ou rispéridone), une étude a ainsi mon-
tré qu’une diminution des taux d’adiponectine était La pharmacogénétique a pour objet l’étude de l’in-
significativement associée à un gain de poids, surtout fluence du génotype sur la variabilité de la réponse à un
lors des trois premiers mois de traitement [4]. traitement médicamenteux et pour objectif la mise en

43
B a s e s f o n da m e n ta l e s

évidence de biomarqueurs de réponse ou de tolérance gènes régulant l’homéostasie des lipides. Ainsi, chez
à ces molécules. La plupart des études réalisées chez 160  schizophrènes, une association a-t-elle été mise
l’homme ont porté sur des polymorphismes d’un seul en évidence entre six SNP du gène de l’adiponectine
nucléotide ou SNP (single nucleotide polymorphism), les et une prise de poids sous APA [4].
SNP représentant 90 p.  100 de l’ensemble des varia-
tions génétiques humaines avec une présence toutes les
100 à 300 paires de bases en moyenne. Plusieurs aspects Pharmacogénétique des anomalies
méthodologiques contribuent cependant à limiter l’in- métaboliques liées aux antipsychotiques
terprétation des données issues de ces travaux : la petite atypiques
taille des échantillons, l’hétérogénéité phénotypique du
syndrome métabolique, le délai d’apparition après trai- Le polymorphisme du gène MTHFR, enzyme inter-
tement par APA, et la présence de nombreux facteurs venant dans le métabolisme des folates et de l’homo-
confondants comme l’existence de co-morbidités ou de cystéine, et impliqué dans la survenue de maladies
co-prescriptions médicamenteuses susceptibles de favori- cardiovasculaires, a fait l’objet de quelques études.
ser une prise de poids et/ou des anomalies métaboliques. Chez 104 patients schizophrènes traités par APA, ceux
porteurs du polymorphisme  A1298C présentaient, à
3 mois de suivi, une prise de poids, une augmentation
Pharmacogénétique de la prise de poids
du tour de taille, ainsi qu’une augmentation de la gly-
liée aux antipsychotiques atypiques cémie à jeun et de l’hyperglycémie provoquée, significa-
tivement supérieurs. Ces résultats ont été répliqués sur
Les gènes impliqués dans la régulation de la satiété,
un plus grand nombre de patients schizophrènes avec
tels que les gènes de l’horloge (clock genes), les gènes
une significativité particulièrement élevée lorsque les
des récepteurs à la leptine, et les gènes des récepteurs
patients étaient traités par clozapine ou olanzapine [42].
aux glucocorticoïdes (NR3C1), ont été identifiés
Dans une étude ayant porté sur une centaine de
comme des gènes de vulnérabilité à l’obésité.
patients, le polymorphisme du gène codant la pro-
Chez les sujets traités par APA, plusieurs associations
téine multidrogue résistante (MDR-1) a été associé
ont été retrouvées entre certains gènes candidats et la
à une augmentation significative de la glycémie à
prise de poids, mais la plupart n’ont pas été répliquées.
jeun chez les femmes porteuses des variants alléliques
Parmi les gènes candidats les plus fréquemment étu-
2677T et 3435T, et traitées par olanzapine [23].
diés, des SNP du promoteur du gène du récepteur de la
Enfin, différents polymorphismes des récepteurs
sérotonine 5-HT2C (HTR2C) ont été associés à la pré-
sence d’un syndrome métabolique. Or certains de ces 5-HT2A, dont les APA tels que l’olanzapine et la cloza-
résultats sont en faveur d’un effet lié au sexe. Ainsi l’al- pine sont des antagonistes, ont été étudiés car susceptibles
lèle rs498177 est-il associé à la présence d’un syndrome d’être impliqués dans les troubles de la glycorégulation.
métabolique, mais uniquement chez la femme. Une Il a été montré que, parmi des patients traités par cloza-
autre étude a montré que les hommes schizophrènes pine ou olanzapine, ceux porteurs de l’haplotype TR2A
porteurs du variant allélique 759T du promoteur du [–1438A, 783A–, 102T, 452Tyr] étaient moins à risque
gène HTR2C ont un gain pondéral moindre sous cloza- de développer des dysrégulations glycémiques que les
pine que ceux porteurs d’autres variants alléliques, cette sujets non porteurs de cet haplotype.
association n’étant pas retrouvée chez la femme [3].
L’autre gène qui a fait l’objet de plusieurs travaux
est celui du récepteur à la leptine (LEPR Q223R), Profils métaboliques des différents
hormone impliquée dans la régulation de la satiété.
Dans une étude ayant porté sur 200 patients schizo-
antipsychotiques atypiques
phrènes traités par APA depuis au moins 3 mois, une
association a été retrouvée entre le polymorphisme de De nombreuses études montrent que le profil de
ce gène et l’obésité, mais, là encore, uniquement chez tolérance cardiométabolique des APA diffère en
les femmes [17]. Certains polymorphismes des clock fonction de la molécule. Dans une récente revue de
genes ont également été associés à des IMC et à des 25  études longitudinales sur des premiers épisodes
périmètres ombilicaux plus élevés chez des patients psychotiques traités par APA avec évaluation prospec-
schizophrènes traités par APA [29]. Enfin, une autre tive de l’évolution des principaux facteurs de risque
étude s’est intéressée au polymorphisme de plusieurs cardiométaboliques, les auteurs soulignent avant tout

44
E F F E T S M É TA B O L I Q U E S D E S A N T I P S Y C H OT I Q U E S

Tableau 4-I.  –  Principaux facteurs de risque cardiométaboliques [15].

Facteurs de risque Indices mesurés Conséquences physiopathologiques


cardiométaboliques

Poids et obésité centrale Cliniques : poids (augmentation du poids > Résistance à l’insuline, dyslipidémie, effet pro-
7 p. 100), IMC, masse grasse totale, abdo- inflammatoire, dysfonctionnement endo-
minale ou sous-cutanée, tour de taille thélial, HTA, diabète de type 2, syndrome
Biologiques : taux sériques d’adipocytokines métabolique, pathologies cardiovasculaires
(adiponectine, ghréline, leptine, résistine,
visfatine), rapport IL-6/IL-12
Glycémie Peptide C, glycémie à jeun et post-prandiale, Diabète de type 2, HTA, syndrome métabo-
résistance à l’insuline lique, pathologies cardiovasculaires
Hypertension artérielle Tension artérielle systolique et diastolique Athérosclérose, pathologies cardiovasculaires
Syndrome inflammatoire Taux de VCAM-1, de sélectine E, d’IL-12, de Adhésion cellulaire, athérosclérose, syndrome
créatine kinase métabolique, pathologies cardiovasculaires
Dyslipidémie Taux sanguin de cholestérol total, de LDL- et Pathologies cardiovasculaires
HDL-cholestérol, de triglycérides
Stress Cortisolémie Dysrégulation glycémique et insulinique,
HTA, réponse inflammatoire

Tableau 4-II.  –  Profils de risque cardiométaboliques des principaux APA.

Risque cardiométabolique

Antipsychotiques Prise de poids Conférence de consensus [38] Étude CATIE [28]


Clozapine +++ Risque avéré Non évaluée
Olanzapine +++ Risque avéré Risque avéré
Rispéridone ++ Résultats non conclusifs Risque intermédiaire
Quétiapine ++ Résultats non conclusifs Risque avéré
Ziprasidone +/– Données insuffisantes Risque faible
Aripiprazole +/– Données insuffisantes Non évaluée

les nombreux biais méthodologiques qui limitent l’in- méta-analyse de 81  essais cliniques a ainsi mon-
terprétation des résultats : la taille relativement faible tré qu’après 10  semaines de traitement, les patients
des populations entraînant un manque de représen- sous neuroleptiques présentaient une prise de poids
tativité et de puissance statistique, la présence de co- moyenne comprise entre 1,1 kg avec l’halopéridol et
morbidités, l’absence d’évaluation de l’observance des 3,2 kg avec la thioridazine, alors que les patients trai-
traitements et, enfin, la proportion très importante de tés par olanzapine ou clozapine présentaient un gain
sujets perdus de vue [15]. Le tableau  4-I résume les pondéral supérieur à 4 kg [1].
principaux facteurs de risque cardiométaboliques et Après instauration d’un traitement par APA, 15 à
les indices permettant leur mesure, ainsi que les consé- 72  p.  100 des patients souffrant d’un trouble schizo-
quences physiopathologiques associées à ces facteurs phrénique ou bipolaire présenteront une prise de poids
de risque. Le tableau 4-II indique les profils de risque [37]. Plusieurs facteurs indépendants du traitement sont
cardiométabolique des principaux APA [38]. associés à un risque supérieur de gain pondéral : un âge
jeune, un premier épisode psychotique, un IMC initial
bas, des antécédents personnels ou familiaux d’obé-
Prise de poids liée aux antipsychotiques sité, une ethnicité non caucasienne, l’usage de canna-
atypiques bis. Une méta-analyse de 11 études ayant porté sur des
sujets n’ayant pas été préalablement traités par antipsy-
La prise de poids iatrogène est plus rapide et plus chotique met en évidence une prise de poids moyenne
importante sous APA que sous neuroleptiques. Une de 3,8 kg et une augmentation de l’IMC de 1,2 kg/m²

45
B a s e s f o n da m e n ta l e s

durant les premières semaines de traitement, quel que chez 338  jeunes patients âgés de 4 à 19  ans, sans
soit l’antipsychotique [39]. Dans une récente revue de antécédent de traitement par antipsychotique et sui-
la littérature portant sur des études randomisées réali- vis pendant 12 semaines, montre une prise de poids
sées entre 1992 et 2010 avec l’olanzapine, la proportion supérieure à 7 p. 100 chez 84 p. 100 des sujets traités
de patients présentant, après 48 semaines de traitement, par olanzapine, 64 p. 100 sous rispéridone, 58 p. 100
un gain pondéral supérieur à 7, 15 et 25 p. 100 de leur sous aripiprazole et 55,6 p. 100 sous quétiapine [9].
poids initial est respectivement de 64, 32 et 12 p. 100
[8]. Dans une autre méta-analyse de 48  études ran-
domisées en double aveugle ayant comparé différents Anomalies métaboliques liées
APA, l’olanzapine et la clozapine apparaissent comme aux antipsychotiques atypiques
les molécules entraînant la prise de poids la plus impor-
Les APA favorisent l’apparition d’anomalies méta-
tante [35]. En outre, la clozapine entraîne un gain pon-
boliques dont l’obésité centrale ou abdominale est le
déral supérieur à la rispéridone, et la rispéridone une
principal marqueur. Toutes les études n’ont néan-
prise de poids supérieure à l’amisulpride. Enfin, la ser-
moins pas retrouvé de corrélation entre la présence
tindole (non commercialisée en France) entraîne plus de
d’une surcharge pondérale et le syndrome métabo-
prise de poids que la rispéridone [35]. Plusieurs facteurs
lique, suggérant que ce dernier puisse se constituer
limitent cependant l’interprétation de ces résultats : la
indépendamment d’une prise de poids. Des anoma-
durée très variable du suivi, la présence non systéma-
lies spécifiques de la régulation de la glycémie ou du
tique d’une phase de wash-out, les différences ethniques,
métabolisme lipidique semblent, en effet, apparaitre
l’hétérogénéité des posologies. Selon d’autres études, la
de façon précoce sous APA et aboutir, de ce fait, à la
prise de poids moyenne observée après 6 à 8 semaines
constitution d’un syndrome métabolique sans prise de
de traitement est de 5 à 6 kg sous olanzapine, 4 kg sous
poids significative.
rispéridone et 3 kg sous halopéridol [1].
Une étude pharmaco-épidémiologique récente réa-
L’évolution à plus long terme du gain pondéral ini-
lisée en Europe et portant sur 2  270  patients schizo-
tial est également variable selon les molécules. La
phrènes adultes traités par antipsychotiques a retrouvé
prise de poids initiale peut se poursuivre durant les
une plus grande fréquence d’anomalies glycémiques et
4 à 9 premiers mois de traitement pour l’olanzapine,
de syndrome métabolique chez les sujets traités par APA
atteignant 7 à 9 kg à 4 mois, et peut même n’atteindre
par rapport à ceux traités par neuroleptiques [14]. Parmi
son maximum que vers la quatrième année pour la
les APA, la clozapine et l’olanzapine sont associées,
clozapine [1]. En outre, la prise de poids observée
de manière constante, à une prévalence élevée de syn-
durant les premières semaines de traitement avec
drome métabolique. Une étude randomisée en double-
l’olanzapine semble prédire la prise de poids à moyen
aveugle portant sur 99 premiers épisodes psychotiques
et long termes. Après 1 à 2 ans de traitement, le gain
traités par olanzapine, rispéridone et halopéridol a mis
pondéral atteint 11 à 17 kg pour l’olanzapine, 10 kg
en évidence une prévalence du syndrome métabolique
pour l’amisulpride, la clozapine et la quétiapine, 7 à
de 18,2 p. 100 après 6 semaines de traitement avec des
9 kg pour la rispéridone, 4 à 11 kg pour l’halopéridol,
différences selon l’antipsychotique variant entre 20 et
et 5 kg pour la ziprasidone [1].
25  p.  100 pour les patients traités par olanzapine, 9
Chez l’enfant et l’adolescent, plusieurs études confir-
et 24 p. 100 pour ceux traités par rispéridone, et 0 et
ment le risque de prise de poids sous APA avec des
3 p. 100 pour ceux sous halopéridol [36]. Dans l’étude
résultats proches de ceux obtenus chez l’adulte. Une
CATIE, parmi les 660 patients schizophrènes traités par
étude sur 26 enfants et adolescents âgés de 7 à 15 ans
antipsychotiques, la prévalence du syndrome métabo-
présentant un trouble schizophrénique à début pré-
lique augmente de manière significative après 3  mois
coce et traités par rispéridone a retrouvé une aug-
de traitement par olanzapine (43,9 versus 34,8 p. 100),
mentation significative de l’IMC de 4,7 kg/m² après
6  mois de traitement [16]. Une méta-analyse de mais diminue durant la même période de 37,7 à
24  études contrôlées et randomisées sur un total de 29,9 p. 100 pour les sujets traités par ziprasidone [28].
3  048  enfants et adolescents traités par APA durant
une courte période (4 à 7 semaines) montre une prise Hyperglycémie liée
de poids importante avec l’olanzapine (3,5 kg), modé-
rée avec la quétiapine et la rispéridone (entre 1,4 et
aux antipsychotiques atypiques
1,8 kg), et faible avec la ziprasidone et l’aripiprazole Environ un quart des patients traités par APA et pré-
(> 1 kg) [10]. Une étude prospective ouverte réalisée sentant un diabète de type  2 ne sont pas en surpoids.

46
E F F E T S M É TA B O L I Q U E S D E S A N T I P S Y C H OT I Q U E S

Plusieurs études ont ainsi mis en évidence un lien entre LDL-cholestérol et une diminution des taux d’HDL-
des anomalies de la tolérance au glucose et certains trai- cholestérol. Là encore, plusieurs études montrent que
tements antipsychotiques, indépendamment du poids ou les dyslipidémies observées chez les sujets traités par
de l’IMC. Dans une étude sur 101  patients traités par APA ne sont pas systématiquement associées à une
clozapine pendant une durée moyenne de 5,7  années, prise de poids. Dans une étude observationnelle réali-
aucune association n’a été retrouvée entre la prévalence sée chez 242 patients répartis en quatre groupes selon
du diabète et la valeur de l’IMC [24]. En revanche, de le traitement prescrit (olanzapine ou clozapine ou autre
nombreux travaux confirment l’impact plus délétère sur antipsychotique ou absence de traitement antipsycho-
le métabolisme glucidique des APA par rapport aux neu- tique), a été retrouvée une association entre dyslipidé-
roleptiques, principalement de la clozapine et de l’olan- mie et traitement par antipsychotique, plus importante
zapine. Une étude a comparé un test d’hyperglycémie chez les patients traités par clozapine ou olanzapine,
provoquée par voie orale parmi des patients traités par et indépendamment de l’IMC [6]. Néanmoins, l’hy-
clozapine, olanzapine, rispéridone et autres APA versus pertryglycéridémie, plus souvent associée à une prise
un groupe témoin non traité, apparié pour l’âge et le de poids que l’hypercholestérolémie, est, en partie de
périmètre abdominal, et a montré que les patients trai- ce fait, très fréquemment liée à l’utilisation des APA
tés par olanzapine et clozapine ont une augmentation de et semble, de plus, constituer un marqueur plus sen-
la glycémie significativement plus élevée que ceux traités sible que la glycémie ou l’insulinémie pour identifier de
par d’autres antipsychotiques ou que les sujets témoins à manière précoce une insulinorésistance.
IMC équivalent [31]. De même, une étude utilisant un Chez l’enfant et l’adolescent, la prescription de quétia-
test de tolérance au glucose par voie intraveineuse a mis pine et de rispéridone a été corrélée à une élévation du
en évidence une résistance à l’insuline significativement taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol, mais aussi
supérieure chez des sujets non obèses traités par olanza- à une élévation des taux sériques de triglycérides [10].
pine ou clozapine [20]. Enfin, dans une étude prospective
portant sur 26 patients schizophrènes sans antécédent de Hypertension artérielle liée
traitement antipsychotique et traités après randomisation
par olanzapine ou rispéridone pendant 14 jours, l’insu-
aux antipsychotiques atypiques
linémie est significativement augmentée dans le groupe L’augmentation de la pression artérielle liée aux
traité par olanzapine alors qu’aucune différence signifi- APA est principalement secondaire à la prise de
cative entre les deux groupes n’apparaît pour le poids ou poids, et est le plus souvent compensée par l’effet
pour l’IMC [7]. L’apparition d’une hyperglycémie sans hypotenseur dû à une inhibition adrénergique phar-
prise de poids associée a également été mise en évidence maco-induite. Seule la prescription de clozapine a été
dans une étude rétrospective portant sur 189  patients associée à l’apparition ou à l’aggravation d’une HTA.
schizophrènes traités pendant une durée moyenne de
Au total, l’ensemble des données de la littérature sur
57,6 mois par clozapine. Cette association entre l’éléva-
la tolérance métabolique des APA permet de décrire des
tion de la glycémie et la durée du traitement par clozapine
profils de tolérance cardiométabolique variables selon
plaide en faveur de la mise en place d’une surveillance
les molécules. Les moins bien tolérées sont la clozapine,
régulière de la glycémie chez les sujets traités par cette
l’olanzapine, la quétiapine et l’amisulpride. La rispéri-
molécule, même en l’absence de prise de poids [5].
done présente un profil intermédiaire, tandis que l’aripi-
Enfin, la prescription d’APA nécessite une surveil- prazole et la ziprasidone bénéficient du plus faible risque.
lance particulière chez le sujet âgé diabétique chez
lequel le risque d’hospitalisation pour décompensa-
tion hyperglycémique augmente de 50 p. 100 avec un Prise en charge
tel traitement, en particulier durant la période initiale
du traitement [25]. des effets métaboliques
sous antipsychotiques atypiques
Dyslipidémie liée
aux antipsychotiques atypiques Dépistage et suivi des effets
métaboliques
Plusieurs études prospectives mettent en évidence
une association, variable selon les molécules, entre l’uti- Les premières recommandations sur le dépistage et
lisation d’APA, une élévation des taux plasmatiques de le suivi des anomalies cardiométaboliques induites par

47
B a s e s f o n da m e n ta l e s

les APA ont été formulées dans le cadre de la conférence du profil de risque cardiométabolique dans le choix
de consensus publiée en 2004 par l’American Diabetes de l’APA prescrit ainsi que la nécessité de réévaluer le
Association (ADA). L’Agence française de sécurité rapport bénéfices/risques de la molécule, si une prise
sanitaire des produits de santé (Afssaps) a publié ses de poids significative apparaît durant les six premières
propres recommandations en 2010 (Tableau  4-III). semaines de traitement, sont également nécessaires.
En 2009, l’European Psychiatric Association (EPA), En pratique, plusieurs études ont souligné les
en concertation avec l’European Association for the difficultés d’application de ces recommandations.
Study of Diabetes (EASD) et l’European Society of Une étude transversale observationnelle récente sur
Cardiology (ESC), a proposé des recommandations 582  patients schizophrènes traités par APA depuis
dont l’objectif était de réduire le risque cardiovascu- au moins 3 mois retrouve des prévalences élevées de
laire et d’optimiser la prise en charge du diabète de facteurs de risque cardiométaboliques : 39 p. 100 des
type 2 chez les patients présentant une maladie men- sujets sont obèses, 68  p.  100 présentent une insuli-
tale sévère. Il était préconisé que le dépistage des fac- norésistance, 20  p.  100 sont intolérants au glucose,
teurs de risque cardiovasculaires soit systématique dès 79  p.  100 présentent une dyslipidémie, 10  p.  100
lors qu’une prescription d’APA était envisagée et qu’il des antécédents d’HTA, et 5 p. 100 un diabète, alors
comprenne, lors de la visite initiale : que seuls 5 p. 100 des patients sont traités pour un
–– un interrogatoire centré sur la recherche d’anté- diabète, une dyslipidémie ou une HTA. De plus,
cédents personnels ou familiaux de maladie cardiovas- seul 1 p. 100 de ces patients étaient repérés comme
culaire précoce, de diabète de type 2 ou d’une autre ayant un syndrome métabolique, alors que les don-
maladie associée ainsi qu’un recueil des habitudes nées biologiques l’objectivaient chez 43 p. 100 d’entre
tabagiques ; eux. En outre, dans cette même étude, lorsque le syn-
–– un examen clinique comportant la mesure du drome métabolique était diagnostiqué, des recom-
poids et de la taille, le calcul de l’IMC, la mesure du mandations ­hygiénodiététiques étaient données dans
tour de taille, de la tension artérielle, de la fréquence 75 p. 100 des cas, mais le suivi des anomalies méta-
cardiaque, une auscultation cardiopulmonaire avec boliques et de la tension artérielle n’était pratiqué que
recherche des pouls pédieux ; dans 54 et 19  p.  100 des cas. Enfin, le traitement
–– un bilan biologique incluant  : glycémie à jeun, antipsychotique n’était modifié que chez 10  p.  100
bilan lipidique complet (cholestérol total, LDL et des patients diagnostiqués avec un syndrome méta-
HDL, triglycérides) ; bolique [41].
–– un ECG. Dans une autre étude observationnelle réalisée chez
Après 6 semaines de traitement, puis 12 semaines 2 463 schizophrènes, 10,9 p. 100 des patients étaient
et ensuite une fois par an, le même bilan biologique traités pour une HTA, 7,1 p. 100 pour une dyslipidé-
doit être renouvelé, associé à un examen clinique. En mie et 3,5 p. 100 pour un diabète de type 2 alors qu’en
cas de facteurs de risque cardiovasculaires associés, ces fait, 39  p.  100 des patients présentaient une HTA,
bilans doivent être réalisés plus fréquemment. Enfin, 70 p. 100 une dyslipidémie et 26 p. 100 des troubles
une pesée hebdomadaire est recommandée lors de du métabolisme glucidique [11]. Ces données sou-
l’introduction de l’APA afin d’identifier précocement lignent la nécessité de poursuivre la sensibilisation et
une prise de poids, souvent prédictive d’un gain pon- la formation des psychiatres au suivi métabolique des
déral significatif à plus long terme. La prise en compte patients traités par APA.

Tableau 4-III.  –  Recommandations de l’Afssaps sur le suivi cardiométabolique des patients traités par APA (mars
2010 ; www.afssaps.fr/content/.../2/.../map-antipsychotiques.pdf ).

T0 Mois 1 Mois 3 Tous les trimestres Tous les ans Tous les 5 ans

Poids et IMC x x x x
Périmètre abdominal x
Glycémie à jeun x x x
Bilan lipidique x x x
Tension artérielle x x x

48
E F F E T S M É TA B O L I Q U E S D E S A N T I P S Y C H OT I Q U E S

Prise en charge des effets 2 kg en 13 semaines, quelle que soit la molécule uti-
métaboliques iatrogènes lisée. Cependant, seules la metformine (– 2,94 kg), la
fenfluramine (– 2,6 kg), la sibutramine (– 2,56 kg), le
La prise en charge des anomalies métaboliques topiramate (– 2,52 kg) et la réboxétine (– 1,9 kg) ont
iatrogènes inclut le recours à différentes stratégies une efficacité supérieure au placebo, toutes les autres
thérapeutiques. Parmi les mesures préconisées pour molécules (amantadine, dextroamphétamine, famo-
réduire ou prendre en charge les facteurs de risque tidine, fluoxétine, fluvoxamine, nizatidine, orlistat,
cardiométaboliques, on retrouve le sevrage tabagique, phénylpropanolamine, rosiglitazone) ne s’en différen-
une modification du style de vie avec la pratique d’une ciant pas. Ces molécules ne permettent cependant pas
activité physique régulière et des recommandations d’obtenir une perte de poids égale au gain pondéral
d’hygiène alimentaire. De plus, la substitution de secondaire à la prise d’APA [26].
l’antipsychotique par une molécule au meilleur profil L’utilisation de la metformine a également fait
de tolérance métabolique, doit être envisagée. Parmi l’objet d’une méta-analyse de 62 études sur un total
les arguments plaidant en faveur de cette stratégie, le de 336  sujets, qui a montré, sur des périodes de
caractère réversible de certaines anomalies métabo- suivi variables, une réduction significative du poids
liques semble déterminant. Ainsi une étude a-t-elle de 3,16  kg, de l’IMC de 1,21  kg/m², du périmètre
mis en évidence une diminution des taux sériques de abdominal de 1,99 cm, et de la résistance à l’insuline,
triglycérides après une substitution de l’olanzapine par rapport au groupe contrôle, mais sans réduction
par la ziprasidone [43]. Certains diabètes, apparus du risque d’apparition d’un diabète de type  2 [13].
durant les six premières semaines de traitement par Ces données sont confirmées par une autre méta-ana-
APA, semblent également être réversibles. La plupart lyse de 12 études incluant exclusivement des patients
de ces études reposent néanmoins sur un nombre de dont la prise de poids a été induite par l’olanzapine,
sujets relativement faible, et devront être répliquées. et qui a montré, après 12 semaines de traitement par
Dans une récente revue Cochrane, seules quatre metformine, une perte de poids moyenne de 5 kg et
études incluant 636  patients traités par APA durant une diminution de l’IMC de 1,82 kg/m², par rapport
au plus 26  semaines ont été retenues, et mettent en au placebo [33]. L’efficacité de la metformine comme
évidence une perte de poids de seulement 1,94  kg traitement adjuvant des APA dans la prévention de
après substitution d’olanzapine par aripiprazole ou la prise de poids ou avec un objectif amaigrissant a
quétiapine [30]. donc été établie, mais reste relativement modeste. De
De surcroît, plusieurs stratégies pharmacologiques plus, l’existence d’effets secondaires rares mais graves
sont actuellement proposées pour prévenir une prise comme l’acidose lactique, surtout chez le sujet âgé,
de poids ou pour favoriser une perte de poids, ainsi ainsi que l’association récemment découverte avec
que pour réduire les facteurs de risque cardiométa- l’accumulation de β-amyloïdes, peptides intervenant
boliques chez des sujets traités par APA. Les statines, dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer,
utilisées pour réduire l’hypercholestérolémie, ont ne permettent pas, actuellement, de recommander
montré leur efficacité chez des patients présentant des cette molécule dans cette indication.
troubles psychiatriques. Le suivi de ces traitements L’intérêt d’autres molécules a donné lieu à plusieurs
implique la surveillance régulière des fonctions hépa- études. La mifépristone, un antagoniste des récepteurs
tiques et de la créatine kinase. On sait également que glucocorticoïdes, a fait l’objet d’une étude randomi-
certains antidiabétiques oraux comme la glimépiride sée sur 76  patients, avec une prise de poids et une
ou la rosiglitazone, agonistes PPAR-α, diminuent augmentation du périmètre abdominal significative-
de manière significative l’élévation des triglycérides ment inférieures dans le groupe traité par rispéridone
sériques observée dans le cadre de traitements par la et mifépristone, que dans celui traité par rispéridone
chlorpromazine, la clozapine ou la ziprasidone. Leur et placebo. Ces résultats sont comparables à ceux
intérêt dans la prévention ou le traitement des effets observés dans une étude similaire portant sur des
métaboliques liés aux APA n’a cependant pas été patients traités par olanzapine et suggèrent l’intérêt
démontré à ce jour. De nombreuses molécules ont, de l’utilisation de cette molécule dans la prévention
quant à elles, fait l’objet d’études visant à évaluer leur de la prise de poids induite par les APA [18]. Enfin,
efficacité tant dans la prévention de la prise de poids dans une étude randomisée, l’adjonction d’orlistat à
sous APA que dans le but d’une perte de poids. Une un traitement par olanzapine ou clozapine prescrit
méta-analyse récente sur 32 études contrôlées incluant à 44  patients schizophrènes en surpoids ou obèses a
1 482 sujets montre une perte de poids moyenne de entraîné une perte de poids significative de 2,39  kg

49
B a s e s f o n da m e n ta l e s

après 32  semaines de traitement, mais uniquement 8. Citrome L, Holt RI, Walker DJ, Hoffmann VP.
chez les hommes [40]. Weight gain and changes in metabolic variables following
olanzapine treatment in schizophrenia and bipolar disor-
der. Clin Drug Investig, 2011, 31 : 455-482.
9. Correll CU, Manu P, Olshanskiy V et al. Cardio­
Conclusion metabolic risk of second-generation antipsychotics during
first-time use in children and adolescents. JAMA, 2009,
302 : 1765-1773.
10. De Hert M, Dobbelaere M, Sheridan EM et al.
La prise en compte du gain pondéral et des effets Metabolic and endocrine adverse effects of second-gener-
métaboliques secondaires à l’utilisation des antipsy- ation antipsychotics in children and adolescents : a system-
chotiques est l’objet d’un intérêt croissant et a d’ores et atic review of randomized, placebo controlled trials and
déjà donné lieu à plusieurs recommandations interna- guidelines for clinical practice. Eur Psychiatry, 2011, 26 :
tionales. Rendre systématique et régulier le dépistage 144-158.
11. De Hert M, Falissard B, Mauri M et al.
des facteurs de risque cardiovasculaires, d’une prise Epidemiological study for the evaluation of metabolic
de poids et des anomalies métaboliques biologiques disorders in patients with schizophrenia  : the METEOR
iatrogènes, constitue l’objectif essentiel de ces recom- study. Eur Neuropsychopharmacol, 2008, 18 (Suppl. 4) :
mandations. Le profil de tolérance métabolique doit S444.
impérativement être considéré lors de la prescription 12. Deng C, Chen J, Hu C, Huang XF. What is the me­­­
d’un antipsychotique et le rapport bénéfice/risque chanism for aripiprazole’s effect on reducing olanzapine-as-
sociated obesity ? J Clin Psychopharmacol, 2010, 30  :
régulièrement réévalué. En outre, l’application de ces
480-481.
recommandations nécessite une plus forte implication 13. Ehret M, Goethe J, Lanosa M, Coleman CI. The
des psychiatres dans la prise en charge somatique de effect of metformin on anthropometrics and insulin resist-
leurs patients, ainsi qu’une meilleure organisation des ance in patients receiving atypical antipsychotic agents : a
filières de soins afin de mieux articuler les prises en metaanalysis. J Clin Psychiatry, 2010, 71 : 1286-1292.
charge psychiatrique et somatique. 14. Falissard B, Mauri M, Shaw K et al. The METEOR
study  : frequency of metabolic disorders in patients
with schizophrenia. Focus on first and second genera-
tion and level of risk of antipsychotic drugs. Int Clin
Références Psychopharmacol, 2011, 26 : 291-302.
15. Foley DL, Morley KI. Systematic review of early cardi-
1. Allison DB, Mentore JL, Heo M et al. Antipsychotic- ometabolic outcomes of the first treated episode of psycho-
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51
5
A ntipsychotiques et cognition
........
P. Vidailhet

Les antipsychotiques ont été découverts au début des Une autre difficulté est de pouvoir comparer les résul-
années 1950. Ils ont permis de soigner de nombreux tats issus de différentes études, du fait par exemple de
patients souffrant de troubles psychiatriques ou neuro- la grande variété des tâches cognitives utilisées. Un
logiques et ont montré leur efficacité pour améliorer mouvement a donc consisté à définir un bilan cogni-
certains symptômes comme les hallucinations, les idées tif standardisé qui serait reconnu par tous comme un
délirantes, l’agressivité, l’angoisse, ou l’agitation, ou «  mètre étalon  » pour juger des effets cognitifs des
encore pour prévenir rechutes et récidives. Cela a per- médicaments. S’affrontent là deux conceptions de la
mis à de nombreux patients de vivre hors de l’hôpital, cognition et de son évaluation, l’une considérant que
de façon plus indépendante. Il est cependant apparu l’on ne peut évaluer à l’aide des outils neuropsycho-
qu’un handicap persistait chez ces patients, même pen- logiques actuels qu’une capacité cognitive générale,
dant les périodes d’amélioration clinique, et qu’une part alors que l’autre défend l’idée de pouvoir étudier les
significative de ce handicap était secondaire à leurs dif- effets des médicaments sur des fonctions cognitives
ficultés cognitives. De nombreux patients souffrant de élémentaires, et sur leurs bases neurobiologiques, en
troubles psychiatriques ou neurologiques présentent en utilisant les concepts et les méthodes issus des neuros-
effet des difficultés cognitives qui sont associées à leurs ciences cognitives, dans une démarche de psychophar-
capacités à s’occuper d’eux-mêmes, à vivre indépen- macologie cognitive qui va aussi intégrer les données
damment, à s’insérer dans le tissu social, ou à occuper des recherches précliniques menées chez l’animal et
un emploi durablement. Il est donc important de savoir chez le sujet sain.
si les médicaments qui leur sont prescrits aggravent ou
améliorent leur fonctionnement cognitif. Cet intérêt
s’est traduit par une augmentation du nombre de tra-
vaux consacrés à l’étude des effets cognitifs des médica-
T roubles cognitifs
ments psychotropes durant ces vingt dernières années, dans les pathologies
et par la demande des autorités de régulation de les éva- traitées par antipsychotiques
luer avant la mise sur le marché de nouvelles molécules.
Dans le champ des antipsychotiques, cela a coïncidé
avec l’arrivée des antipsychotiques de deuxième géné- Les études précliniques, menées in vitro, chez
ration qui ont suscité l’espoir d’une meilleure tolérance l’animal et chez l’homme sain, présentent certains
neurologique (moins d’effets extrapyramidaux et moins avantages pour connaître les effets des médicaments
de dyskinésies tardives), mais aussi de pouvoir amélio- psychotropes sur la cognition. Cependant, les patholo-
rer symptômes négatifs et troubles cognitifs. gies psychiatriques et neurologiques étant elles-mêmes
Nous verrons où en sont les connaissances actuelles, associées à des troubles cognitifs singuliers, dont les
tout en en soulignant les limites. Il existe en effet de mécanismes sous-jacents diffèrent, il faut pouvoir
nombreuses limites méthodologiques à l’étude des connaître les effets des médicaments lorsqu’ils sont
effets cognitifs des antipsychotiques, comme l’effet test prescrits aux patients. Nous rappellerons donc briè-
re-test, la question des effets des médicaments asso- vement la nature des troubles cognitifs associés aux
ciés, les difficultés à pouvoir généraliser les résultats pathologies pour lesquelles ces médicaments sont le
des études aux conditions de la pratique quotidienne. plus souvent prescrits. Les antipsychotiques restant la

52
A N T I P S Y C H OT I QU E S E T C O G N I T I O N

pierre angulaire du traitement pharmacologique de déficits cognitifs apparaissent relativement stables


la schizophrénie, c’est dans cette pathologie que les pendant une grande partie de l’évolution du trouble.
effets cognitifs ont été le plus explorés. Pour les autres Ils sont présents chez un certain nombre de patients
troubles, il faudra souvent inférer leurs effets des don- longtemps avant l’émergence de la maladie et pour-
nées obtenues dans les études précliniques ou dans la raient s’aggraver autour du premier épisode [57] et
schizophrénie, même si quelques études se sont spéci- après 60 ans chez certains d’entre eux.
fiquement intéressées aux effets des antipsychotiques La sévérité et la nature des troubles cognitifs ont été
dans le trouble bipolaire ou les troubles démentiels. associées au handicap fonctionnel des patients, c’est-
à-dire à leurs difficultés à s’occuper d’eux-mêmes, à
vivre indépendamment, à s’insérer dans le tissu social
Schizophrénie ou encore à occuper un emploi, et ce de façon plus
La schizophrénie reste aujourd’hui définie par importante que les symptômes positifs ou négatifs,
l’association de différents symptômes (délire, hallu- même si l’ensemble des symptômes semble participer
cinations, symptômes déficitaires et désorganisation) au handicap fonctionnel et à la qualité de vie [14].
parmi lesquels ne figurent pas les troubles cognitifs. Cependant, il n’a pas encore été montré de façon
Il a pourtant été montré que la plupart des patients claire qu’une amélioration du fonctionnement cogni-
souffrent de difficultés cognitives, même lorsqu’ils tif s’accompagnait d’une amélioration du handicap
sont en rémission de leurs symptômes cliniques. fonctionnel ou de la qualité de vie des patients ; cela
Surtout, ces difficultés cognitives ont montré être des est peut-être lié à l’absence de méthode thérapeutique
facteurs prédictifs importants du handicap fonction- ayant jusqu’ici pu montrer exercer un effet profond
nel [8, 112]. et général sur les capacités cognitives des patients. Il
Tous les patients ne sont pas déficitaires si l’on existe aussi des liens entre cognition et observance thé-
considère les normes de la population générale, mais rapeutique, dont on sait l’importance pour l’évolution
98 p. 100 le sont si l’on considère le niveau de perfor- du trouble.
mances prédit individuellement par le niveau d’édu- Dans le champ des liens entre cognition et handi-
cation parental et le QI prémorbide [82]. Chez un cap fonctionnel, la cognition sociale est récemment
grand nombre de patients, le déficit cognitif peut être apparue comme un domaine à prendre spécifique-
considéré comme sévère. Il ne peut être seulement la ment en compte. La cognition sociale fait référence
conséquence des traitements prescrits, des hospitali- à différentes capacités mentales qui sous-tendent les
sations, ou des troubles associés (anxiété ou dépres- comportements sociaux. Elle comprend, par exemple,
sion, par exemple) et apparaît donc inhérent à la le traitement des informations émotionnelles, la per-
nature même de la pathologie. Les patients souffrent ception et la connaissance des situations sociales, les
de difficultés dans de nombreux domaines cognitifs et biais d’attribution, la théorie de l’esprit. Si le traite-
certains soutiennent l’idée d’un déficit « généralisé ». ment des informations sociales pertinentes implique
Cependant, quelques domaines cognitifs apparaissent des fonctions comme l’attention, la mémoire ou les
particulièrement altérés, comme la vitesse de traite- fonctions exécutives, les travaux montrent que neu-
ment de l’information, les capacités attentionnelles, la rocognition et cognition sociale sont des domaines en
mémoire de travail et la mémoire épisodique, et les partie indépendants. Différents sous-domaines de la
fonctions exécutives. Au sein de chacune de ces fonc- cognition sociale ont été montrés déficitaires dans la
tions, les mécanismes cognitifs altérés commencent schizophrénie, et associés au handicap fonctionnel et
à être connus  : par exemple dans le domaine de la à la qualité de vie des patients [114].
mémoire épisodique, c’est la mise en œuvre à l’initia-
tive du sujet des stratégies d’encodage et de récupé- Troubles bipolaires de l’humeur
ration de l’information qui semble particulièrement
altérée. Les bases neurales des troubles cognitifs sont Le trouble bipolaire évolue par épisodes, avec des
également mieux comprises, impliquant des dys- troubles cognitifs profonds lors des épisodes aigus de
fonctionnements des cortex préfrontal dorso-latéral, dépression et de manie. Plus récemment, il est apparu
mais aussi pariétal, temporal médian (hippocampe que les périodes euthymiques étaient aussi associées
et structures associées) et striatal, et sur le plan neu- à la persistance de difficultés cognitives ; d’un point
robiologique par des altérations des systèmes de neu- de vue qualitatif, les altérations touchent particulière-
rotransmission dopaminergique, sérotoninergique, ment la vitesse de traitement, la mémoire épisodique,
glutamatergique, cholinergique et GABAergique. Les l’attention soutenue et les fonctions exécutives [92].

53
B a s e s f o n da m e n ta l e s

La cognition sociale est également touchée. D’un résistante, sans provoquer les classiques effets indési-
point de vue quantitatif, les altérations sont plus rables neurologiques, tout en améliorant possiblement
sévères chez les patients bipolaires ayant une histoire des dimensions sur lesquelles les antipsychotiques
de symptômes psychotiques. La persistance de diffi- de première génération avaient montré peu ou pas
cultés cognitives a des effets sur le cours clinique de d’effet, à savoir les symptômes négatifs et les troubles
la pathologie et sur le handicap social et profession- cognitifs [71]. Ce médicament est un antagoniste des
nel. Ce handicap n’est pas négligeable : sur 5 ans, une récepteurs dopaminergique  D2 moins puissant que
baisse du statut socioprofessionnel et des revenus a les antipsychotiques de première génération et a par
été montrée chez 148 patients en comparaison à un ailleurs une affinité importante pour d’autres récep-
groupe de sujets sains [27], et sur 30 ans, 33 p. 100 teurs : D1, D4, 5-HT2A, 5-HT6, α-1/2 NA, H1 et M1.
des patients montrent une mauvaise adaptation Le développement d’autres antipsychotiques, dits
professionnelle et 24  p.  100 ne peuvent travailler de deuxième génération, aussi appelés « atypiques »,
[132]. Différents facteurs vont exercer leurs effets a suivi. Bien que la définition de ce qu’est un anti-
sur la cognition  : la persistance de symptômes sub- psychotique atypique et que les bases neurobiolo-
syndromiques, les conduites addictives, les troubles giques sous-tendant cette atypicité restent débattues,
du sommeil et les traitements. Les troubles cognitifs une caractéristique pharmacodynamique commune
sont donc considérés comme une cible thérapeutique à la plupart d’entre eux, et que ne partagent pas
importante, avec deux objectifs : ne pas les aggraver et les antipsychotiques de première génération, est
tenter de les atténuer. l’existence d’un fort antagonisme des récepteurs
sérotoninergiques 5-HT2A associé à l’antagonisme
dopaminergique D2 qui est, lui, commun à l’ensemble
Troubles démentiels des antipsychotiques ; cette propriété supplémentaire
permettrait de lever le frein qu’exerce normalement
Par définition, les troubles démentiels sont asso- la sérotonine sur la libération de la dopamine, aidant
ciés à des perturbations cognitives. Ces troubles sont ainsi à corriger le déficit dopaminergique préfrontal
variables dans leur nature d’un type de démence à et les troubles cognitifs qui y sont associés. Des études
l’autre. Dans la démence de type Alzheimer, il existe de microdialyse ont par exemple montré que des
des troubles de mémoire précoces, des perturbations antipsychotiques de deuxième génération, comme la
exécutives, des altérations lexico-sémantiques, des clozapine, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone,
troubles praxiques et gnosiques. Le déficit choliner- la ziprasidone, augmentent la libération de dopamine
gique y joue un rôle important. Dans les démences au niveau préfrontal et hippocampique contrairement
fronto-temporales, et sous-corticales, les perturba- aux antipsychotiques de première génération comme
tions des fonctions exécutives et attentionnelles sont l’halopéridol (il en est de même de l’aripiprazole qui
souvent précoces et sévères. Malgré la nécessité d’une augmenterait également l’activité dopaminergique
grande prudence, il est parfois nécessaire de prescrire par d’autres mécanismes, par exemple via ses inter­
un traitement antipsychotique devant l’existence de actions avec les récepteurs 5-HT1A [41]). Si le blo-
troubles psychotiques ou de perturbations sévères cage des récepteurs D2 au niveau sous-cortical semble
du comportement. Ces médicaments sont-ils alors essentiel pour l’action antipsychotique, la modulation
susceptibles d’aggraver les troubles cognitifs chez ces dopaminergique, notamment dans les régions pré-
patients déjà fragiles ? frontales, participe au bon fonctionnement cognitif,
dans les domaines comme la motivation, l’attention,
l’apprentissage, la mémoire et les fonctions exécu-
tives. Cela a été montré par des études ayant modifié,
B ases neurobiologiques grâce à différents moyens pharmacologiques, le taux
des effets cognitifs et l’activité de la dopamine cérébrale, que ce soit chez
des   antipsychotiques l’animal, l’homme sain ou l’homme malade. Chez
l’homme sain, l’administration d’un précurseur de
la dopamine permet d’améliorer l’apprentissage et
C’est le retour d’intérêt pour la clozapine au début la mémoire à long terme d’un matériel verbal [85].
des années 1980 qui a aussi renouvelé celui pour les Chez des patients souffrant de schizophrénie, et stabi-
effets cognitifs des antipsychotiques. Ce médicament lisés sous traitement par halopéridol, l’administration
s’est révélé efficace dans les cas de schizophrénie d’amphétamine permet d’améliorer les performances

54
A N T I P S Y C H OT I QU E S E T C O G N I T I O N

au test de Wisconsin (un test fréquemment utilisé les récepteurs dopaminergiques, des effets médiés par
pour explorer les fonctions exécutives), performances l’action sur les systèmes de neurotransmission séro-
corrélées à une augmentation du débit sanguin dans toninergiques et indirectement glutamatergiques, ou
les régions dorso-latérales préfrontales [29]. encore des effets sur la neuroplasticité cérébrale [68,
Il a également été montré que les patients schi- 102, 116]. Il pourrait aussi exister des singularités
zophrènes ayant un polymorphisme particulier de pharmacodynamiques propres à certains antipsycho-
la COMT (ou catécholamine-O-méthyltransférase tiques : la clozapine pourrait avoir des effets agonistes
qui est une enzyme impliquée dans l’inactivation de dopaminergiques D1 [1], ce qui pourrait s’accompa-
la dopamine) avaient de meilleurs effets cognitifs en gner d’une action favorable sur les performances de
réponse à la clozapine [41]. Chez les patients traités mémoire de travail comme nous l’avons déjà souli-
par antipsychotiques, les récepteurs D2 étant bloqués, gné. La lurasidone a, elle, une affinité pour les récep-
les effets cognitifs dopaminergiques feraient interve- teurs sérotoninergiques 5-HT7, 5-HT1A et α2c ce qui
nir d’autres récepteurs, notamment D1 et D4. Chez pourrait aussi s’accompagner d’effets favorables sur le
le singe Rhésus, l’administration d’un agoniste dopa- plan cognitif [26, 40, 104, 128]. La stimulation des
minergique  D1 permet d’améliorer les performances récepteurs 5-HT7 semble avoir un effet procognitif
de mémoire de travail qui sont altérées par l’âge [22]. assez large chez l’animal et chez l’homme [41]. Le
La même équipe a montré, toujours chez le singe, que système noradrénergique a montré influencer, direc-
l’altération des performances de mémoire de travail tement, ou indirectement, le fonctionnement cognitif
secondaire à la prise d’un antagoniste dopaminer- [41]. Quant à la stimulation des récepteurs 5-HT1A,
gique D2, en l’occurrence l’halopéridol, était rétablie nous en avons déjà souligné les effets possiblement
par un agoniste dopaminergique  D1 [23]. Il semble procognitifs.
que les performances cognitives médiées par les récep- Toutes ces données pharmacologiques, que nous
teurs D1 suivent une courbe en U inversé, trop ou trop présentons ici de manière très succincte, viennent sou-
peu de stimulation ayant des effets délétères ; ce serait ligner l’intérêt qu’il y a à explorer les effets cognitifs
donc une régulation fine de l’activité de ces récepteurs des antipsychotiques lorsqu’ils sont prescrits chez les
qui permettrait un fonctionnement cognitif optimal patients, mais aussi chez l’animal et le sujet sain.
[41]. Notons que ces effets dopaminergiques peuvent
être directs ou indirects via les interactions du système
dopaminergique avec le système glutamatergique. Par
exemple, chez le singe, un antagoniste des récepteurs
É tudes précliniques
D4 permet d’améliorer les déficits cognitifs secon- des effets des antipsychotiques
daires à l’administration chronique de phencyclidine
(ou PCP, un antagoniste des récepteurs NMDA) ; or
un certain nombre d’antipsychotiques de deuxième Modèles animaux
génération montrent une activité antagoniste D4.
En dehors de leurs actions dopaminergiques le Des études animales ont été menées avec les anti-
profil pharmacodynamique des antipsychotiques psychotiques pour mieux connaître et comprendre les
est complexe  ; par exemple, la chlorpromazine a mécanismes de leurs effets cognitifs, pour différencier
une affinité marquée pour les récepteurs histami- les effets des antipsychotiques de deuxième généra-
nergiques  H1,   M1 et a-adrénergiques. Chacune de tion de ceux des antipsychotiques de première géné-
ces propriétés est peut-être à des effets cognitifs  : le ration et pour préciser des profils propres à tel ou tel
blocage des récepteurs  M1 à l’acétylcholine est asso- antipsychotique.
cié à une altération des performances de mémoire Chez les animaux sains, et sauf exception [139],
et d’apprentissage, et les systèmes histaminergiques la plupart des études ont montré l’absence d’effet ou
et noradrénergiques sont impliqués dans différentes un effet délétère des antipsychotiques de première et
fonctions cognitives comme la mémoire, l’apprentis- de deuxième génération sur les performances cogni-
sage ou l’attention [2, 36, 40]. tives, en prise unique ou répétée [129]. Ces travaux
Certaines spécificités pharmacodynamiques per- incitent à la vigilance et à l’attention quant à des effets
mettent au contraire d’envisager de possibles avan- délétères cognitifs possibles des antipsychotiques sur
tages sur le plan cognitif. Pour les antipsychotiques la cognition, d’autant que S. Castner et al. [23] ont
de deuxième génération en général, ces particularités montré une altération cognitive progressive chez
pourraient concerner des différences d’affinité pour des singes prenant de façon répétée de l’halopéridol

55
B a s e s f o n da m e n ta l e s

pendant 6 mois. De plus, quelques études montrent Il n’est pas possible de résumer ici l’ensemble des
des altérations histopathologiques cérébrales chez des travaux, très nombreux, qui ont utilisé différents
singes exposés pendant plusieurs années à l’halopéri- modèles animaux et différents antipsychotiques, à
dol ou à l’olanzapine [33, 87, 88] ; B. Ho et al. [64] différentes posologies, en prise unique ou chronique,
suggèrent également dans une étude longitudinale avec des résultats parfois contradictoires. Nous ne
récente des liens possibles entre le traitement antipsy- donnerons donc ici que quelques résultats partiels,
chotique et des modifications structurales cérébrales concernant les domaines cognitifs principaux, qui
chez des patients souffrant d’un premier épisode suggèrent que les antipsychotiques de deuxième géné-
psychotique. Cependant, on ne peut tracer un lien ration auraient des avantages cognitifs par rapport aux
direct entre modifications structurales cérébrales et neuroleptiques classiques et que certains antipsycho-
altérations cognitives. D’autre part, l’administration à tiques ont des effets spécifiques qui pourraient être
l’animal sain, comme à l’homme sain, si elle est inté- intéressants. Le lecteur pourra, pour une approche
ressante pour mieux comprendre les bases neurobio- plus complète, se reporter à des articles de synthèse
logiques des fonctions cognitives, reflète mal ce qui consacrés à cette question [7, 117, 143].
se passe lorsque les médicaments sont prescrits chez Pour modéliser les troubles attentionnels, le pre-
des patients souffrant de difficultés cognitives. Il est pulse inhibition (PPI) est un paradigme fréquemment
possible que les antipsychotiques n’améliorent pas en utilisé. Le PPI fait référence à la diminution de la
tant que tel le fonctionnement cognitif, mais qu’ils réponse de sursaut à un stimulus fort (pulse) lorsqu’il
puissent «  normaliser  » un fonctionnement cognitif y a eu préexposition à un stimulus faible (prepulse).
déficient. Chez l’homme et l’animal sains, ce phénomène est
Ces dernières années ont été développés des modèles normalement observé et est considéré comme un
animaux permettant d’explorer les bases physiopa- indice de la capacité à « filtrer » l’information. Il existe
thologiques de différentes dimensions associées aux une altération du PPI dans la schizophrénie. Les ago-
troubles psychotiques, notamment la schizophrénie, nistes dopaminergiques, comme l’apomorphine et
et d’étudier les effets des traitements [69]. C’est le l’amphétamine, peuvent aussi perturber le PPI ; cette
cas pour la dimension cognitive, avec des procédures perturbation est généralement corrigée par les antipsy-
qui permettent d’altérer le fonctionnement cognitif chotiques de première et de deuxième génération [5,
de façon semblable aux altérations observées dans la 98, 99]. En revanche, la perturbation du PPI par les
schizophrénie, puis d’établir des liens entre les données antagonistes du récepteur glutamatergique NMDA
obtenues chez l’animal (le plus souvent le rongeur) et ou par le MK-801 est résistant aux antipsychotiques
chez l’homme, dans une démarche de recherche trans- de première et de deuxième génération, à l’exception
lationnelle. S.  Floresco et al. [39] ont identifié deux peut-être de la clozapine [10, 21, 118, 127]. Dans
approches pour développer des modèles animaux de une autre épreuve attentionnelle, la tâche du temps
déficits cognitifs associés à la schizophrénie. Le premier de réaction sérielle à cinq  choix (5CSTT), les anti-
consiste à altérer, de façon lésionnelle ou pharmacolo- psychotiques de première et de deuxième génération,
gique, le fonctionnement de systèmes neurobiologiques à des doses suffisamment élevées, perturbent les per-
que l’on sait être perturbés dans la schizophrénie. Le formances ; en revanche, seuls les antipsychotiques de
second consiste à développer des modèles plus géné- deuxième génération corrigent les altérations induites
raux (développementaux, génétiques) du trouble par le blocage des récepteurs NMDA, alors que les
schizophrénique, de voir si les anomalies cognitives antipsychotiques de première génération les aggravent
observées ressemblent à celles associées à la schizophré- [3, 113].
nie, et de savoir quels sont les effets des médicaments L’administration de PCP a été utilisée, chez le
sur ces anomalies. Un certain nombre de chercheurs rongeur ou le singe, pour perturber les performances
suivent, avec ces modèles, un projet semblable à celui d’apprentissage et de mémoire dans différentes situa-
mené chez l’homme : il vise à disposer d’une batterie tions : reconnaissance d’objet, reconnaissance sociale,
de tests précliniques permettant d’évaluer les effets des apprentissage spatial et reconnaissance de place. Les
médicaments sur les grands domaines cognitifs d’inté- antipsychotiques de deuxième génération ont fré-
rêt pour la schizophrénie (attention, apprentissage et quemment montré leur supériorité pour corriger ces
mémoire, fonctionnement exécutif, vitesse de traite- perturbations, en comparaison aux antipsychotiques
ment, etc.) et de prédire ce qu’il en sera chez l’homme de première génération [117]. Dans une tâche clas-
(pour un tableau récapitulatif des principaux tests uti- sique de reconnaissance d’objet nouveau (les rats
lisés chez l’animal, voir [143]). ont tendance à passer plus de temps à explorer un

56
A N T I P S Y C H OT I QU E S E T C O G N I T I O N

objet nouveau par rapport à un objet déjà exploré), cela ne dit pas quels sont les effets qui seront effective-
les antipsychotiques sont soit neutres, soit altèrent ce ment observés chez des patients qui ont, du fait même
phénomène  ; en revanche, les antipsychotiques aty- de leur pathologie, des altérations cognitives.
piques, mais pas les typiques, corrigent la perturba- En 2001, S. de Visser et al. [31] ont synthétisé les
tion induite dans cette tâche par le NMDA. Chez le données de 65  études menées depuis 1966 sur les
rat, la lurasidone a montré corriger les perturbations effets cognitifs des antipsychotiques, le plus souvent
d’apprentissage et de mémoire induites par la scopo- après une prise unique, chez l’homme sain.
lamine et le MK-801 dans le test d’évitement passif, Concernant les mesures objectives, les antipsycho-
confirmant de possibles intérêts de ce médicament sur tiques semblaient perturber les performances attention-
le plan cognitif [35, 67]. nelles, les capacités perceptivomotrices et motrices, et
Il en est de même dans une tâche explorant les moins ou pas les performances de mémoire, exécutives
fonctions exécutives, nécessitant que le sujet modifie ou de langage. Cependant, comme le soulignent les
une stratégie apprise (dans cette tâche, appelée discri- auteurs, beaucoup de tests n’étaient utilisés que dans
mination reversal, l’animal est entraîné à différencier une seule étude ou par une seule équipe de recherche,
2 stimulus ou 2 positions en étant incité à répondre à rendant les résultats difficilement généralisables.
un stimulus [S+] ou à une position, mais pas à l’autre D’autre part, aucune tâche utilisée ne montrait une
[S–]  ; une fois qu’il a atteint un certain niveau de réponse systématique aux effets des antipsychotiques
performance, on l’incite à répondre au stimulus ou à (ou d’un antipsychotique particulier) au travers des
la position préalablement non renforcés). Dans cette études. Au moins 33 p. 100 des tâches utilisées 2 fois
tâche, seuls les antipsychotiques de première généra- ou plus montraient des différences non significatives
tion perturbent les performances, alors que les anti- sous antipsychotiques  par rapport au placebo ; pour
psychotiques de deuxième génération permettent de les cinq tests les plus fréquemment utilisés, à savoir le
corriger les perturbations induites par les antagonistes seuil de fusion critique (32 fois), le temps de réaction
du récepteur NMDA [7]. au choix (32  fois), le tapotement du doigt (18  fois),
Chez les rongeurs, les altérations hippocampiques l’estimation temporelle (15 fois), le temps de réaction
induites par le stress ou les neurotoxines sont asso- simple (15 fois), les pourcentages d’absence de diffé-
ciées à des perturbations des capacités de mémoire et rence significative étaient respectivement de 53, 47,
d’apprentissage. Ces altérations semblent atténuées 39, 53, 40 et 43 p. 100. Dans les tâches de type « subs-
par les antipsychotiques de deuxième génération, pos- titution de chiffres par des symboles » qui avaient été
siblement en lien avec des effets neurotrophiques et utilisées dans 21 études, il existait une altération signi-
neuroprotecteurs [58]. ficative dans 48  p.  100 des cas, une absence de per-
turbation dans 48 p. 100 des cas et une amélioration
dans 4 p. 100 des cas. Pour la plupart des tâches, cela
Effets cognitifs des antipsychotiques ne changeait pas si seules les doses moyennes à élevées
chez le sujet sain étaient prises en compte. Il n’était pas non plus montré
de différence entre antipsychotiques de première et de
Explorer les effets cognitifs des antipsychotiques deuxième génération.
chez le sujet sain a l’avantage d’éviter des facteurs Concernant les mesures subjectives (échelles
confondants rencontrés avec les patients du fait par visuelles analogiques d’éveil, d’attention ou de
exemple de leurs traitements psychotropes antérieurs, Bond et Lader), une altération était notée dans 38 à
de leurs polymédications, de leur symptomatologie, 59 p. 100 des cas sans qu’aucune ne soit systématique-
de l’hétérogénéité de leur pathologie, etc. Cela permet ment perturbée au travers des études menées ou pour
aussi d’explorer les effets chez un plus grand nombre un même antipsychotique  ; il semblait en revanche
de sujets, ayant un profil plus homogène. Il existe exister un effet-dose.
cependant des limites à cette méthodologie  : il est Les études menées depuis 2001 ne permettent pas
difficile d’administrer de façon répétée sur plusieurs de modifier fondamentalement ces premières conclu-
jours chez le sujet sains des médicaments non dénués sions [123], même si certaines études suggèrent, chez
d’effets indésirables et la grande majorité des études le sujet sain, la possibilité d’effets plus favorables pour
se font lors de prise uniques  alors que les patients les antipsychotiques atypiques ou encore des effets
prennent ces médicaments sur le long cours ; or les spécifiques à tel ou tel antipsychotique. Par exemple,
effets uniques et chroniques sont souvent différents du il a été montré que la clozapine, la quétiapine ou le
fait d’une adaptation de l’organisme. D’autre part, sertindole, mais pas l’halopéridol augmentent le PPI

57
B a s e s f o n da m e n ta l e s

chez des sujets sains ayant un faible niveau de filtrage ou précision) sont généralement attribuées aux effets
sensorimoteur (les patients souffrant de schizophré- parkinsoniens de ces médicaments [110] avec des
nie montrent aussi en moyenne un déficit de cette altérations considérées comme modérées, et les per-
capacité de filtrage) [65]. Dans une étude comparant turbations mnésiques à l’action anticholinergique (ici
amisulpride (300  mg), rispéridone (3  mg), et chlor- antimuscarinique) soit intrinsèque soit secondaire à
promazine (100 mg) en prise unique, et alors que ces l’association aux médicaments anticholinergiques qui
médicaments ne perturbaient pas différents indices sont fréquemment co-prescrits pour corriger les effets
cognitifs (inhibition latente auditive, PPI, fonction- neurologiques des antipsychotiques de première géné-
nement exécutif, fluence verbale), seules la rispéridone ration [126].
et la chlorpromazine altéraient les mouvements ocu- Considérant les limites des revues de la littérature
laires peut-être en lien avec leurs effets sédatifs et/ou et souhaitant préciser certains points (comme celui de
akathisiants [9]. Si certains antipsychotiques peuvent l’impact de la dose d’antipsychotique), A. Mishara et
montrer des effets délétères en prise unique [109], ces T. Goldberg [106] ont réalisé la première méta-ana-
effets sont susceptibles de s’atténuer ou de disparaître lyse sur le sujet. Ils ont retenu 34 études (regroupant
avec la répétition des prises [11], d’où l’intérêt pour 1  026  patients), publiées entre 1957 et 2002, qui
le clinicien de connaître ce qu’il en est chez le patient comparaient les performances cognitives de patients
prenant de façon régulière son traitement. schizophrènes recevant un traitement antipsycho-
tique de première génération à celles de patients non
traités (recevant généralement un placebo). Il en res-
E ffets cognitifs sort que les antipsychotiques de première génération
des antipsychotiques améliorent, en moyenne, les performances cognitives,
même si l’amélioration reste modeste (la taille de
chez   les   patients l’effet  est en moyenne de 0,22). Dans les 25  études
pour lesquelles l’information était disponible, la
Effets des antipsychotiques dose moyenne en équivalent chlorpromazine était de
685 mg/j, et il n’était pas montré de relation significa-
de première génération tive entre la dose et les effets cognitifs (mais les auteurs
notent que cela est peut-être variable d’un domaine
En pratique clinique, les patients traités se plaignent
cognitif à l’autre). Dans une autre méta-analyse [140],
fréquemment de difficultés cognitives, ce qui se tra-
les auteurs n’ont pas non plus montré de différence
duit par des plaintes comme : « j’ai l’impression d’être
significative entre les effets cognitifs globaux ou spé-
ralenti ; je suis incapable de me concentrer ; je ne peux
cifiques de faibles doses (7 mg/j en moyenne ) et de
plus penser ; je me sens comme un zombie » et il a
été montré une corrélation négative entre la posologie fortes doses (17  mg/j en moyenne) d’halopéridol,
d’antipsychotique et le score à la sous-échelle mesurant même s’il faut noter que l’administration de très fortes
le « fonctionnement mental » d’un questionnaire éva- doses (>  25  mg/j) s’accompagnait, elle, d’altérations
luant le vécu des sujets traités par des neuroleptiques cognitives plus sévères.
[116]. Les troubles justifiant la prescription d’antipsy- Dans la méta-analyse de T. Goldberg et al. [44] une
chotiques étant, comme on l’a vu, eux-mêmes asso- amélioration des performances était observée dans la
ciés à des altérations cognitives, il n’est cependant pas plupart des domaines cognitifs, à savoir les capaci-
simple de distinguer la part liée à la maladie et celle tés  d’apprentissage par entraînement (taille d’effet >
liée aux traitements. De nombreuses études évaluant 0,8, mais sur deux  études seulement), de traitement
le fonctionnement cognitif ont été menées pour cela. de l’information visuelle (taille d’effet > 0,5), d’atten-
Plusieurs revues de la littérature ont été écrites dès tion, de langage et de mémoire épisodique (tailles
les années 1960. Si l’amélioration de performances, d’effets > 0,2). En revanche, les performances exécu-
en particulier attentionnelles, est parfois mise en tives n’étaient pas modifiées, et il existait bien un effet
avant, le consensus qui en sort est que les antipsycho- délétère des antipsychotiques de première génération
tiques de première génération ont peu ou pas d’ef- sur les capacités motrices avec une taille d’effet égale à
fet, ni positif ni négatif, sur la plupart des domaines –0,11 (M. Morrens et al. [110] soulignent cependant
cognitifs, à l’exception des fonctions motrices et de la que les études utilisant de faibles posologies d’halopé-
mémoire qui sont fréquemment altérées [12, 20, 37, ridol ne montrent que peu ou pas d’effet délétère sur
59, 101, 111, 126]. Les altérations motrices (vitesse le fonctionnement psychomoteur). Il n’était pas non

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A N T I P S Y C H OT I QU E S E T C O G N I T I O N

plus mis en évidence de corrélation entre amélioration randomisé de la plupart des études incluses. L’idée
symptomatique et changements cognitifs [44]. d’une meilleure efficacité des antipsychotiques de
Ainsi les antipsychotiques de première génération deuxième génération sur les performances cognitives
semblent-ils exercer un effet modeste, mais positif, sur était reprise par M.F. Green [49].
le fonctionnement cognitif des patients souffrant de
troubles psychotiques, l’amélioration observée dans
Travaux ultérieurs
certains domaines, comme la vigilance et l’attention,
étant probablement dus, au moins en partie, à l’amé- Après 2000, différentes études randomisées, contrô-
lioration symptomatique [12]. De fortes posologies lées, en double aveugle, ont été menées afin de confir-
d’antipsychotiques de première génération ont en mer ces premiers résultats dans des conditions mieux
revanche des effets cognitifs délétères, que les clini- contrôlées sur le plan scientifique, en évitant un cer-
ciens doivent prendre en compte. tain nombre de biais inhérents aux études ouvertes
ou de switch [116]. Une nouvelle méta-analyse [141]
regroupant les résultats de 41  études prospectives
Effets des antipsychotiques (incluant aussi des études ouvertes et de switch),
de deuxième génération confirmait que les antipsychotiques de deuxième
génération (en l’occurrence la clozapine, l’olanzapine,
Premiers travaux la quétiapine et la rispéridone) amélioraient les per-
Les premières études réalisées avec les antipsycho- formances cognitives avec une taille d’effet (différence
tiques de deuxième génération ont confirmé l’espoir de moyennes standardisées avant/après traitement)
de voir les capacités cognitives s’améliorer, d’abord variant entre 0,17 et 0,46 selon les domaines cogni-
avec la clozapine [15, 93] et la rispéridone [48], puis tifs considérés. Les effets positifs étaient particulière-
avec les autres antipsychotiques de deuxième généra- ment marqués pour les capacités d’apprentissage et la
tion. Une amélioration des performances cognitives vitesse de traitement, et la taille moyenne d’effet sur
était mise en évidence après que les patients avaient un indice cognitif global calculé était de 0,36. Dans
changé de traitement pour passer d’un antipsycho- ce même travail, une méta-analyse était menée spécifi-
tique de première à un antipsychotique de deuxième quement sur les 14 études randomisées, contrôlées, et
génération (études dites de switch), et plusieurs revues en très grande majorité réalisées selon la méthode du
de la littérature concluaient à une supériorité d’effet double aveugle, qui comparaient directement les effets
des antipsychotiques de deuxième génération sur la des antipsychotiques de première génération à ceux de
cognition [103]. Ces résultats initiaux ont suscité un deuxième génération : les seconds amélioraient plus les
enthousiasme certain et ont été confirmés par une performances cognitives que les premiers, mais avec
première méta-analyse [80] prenant en compte les une différence de taille d’effet faible variant entre 0,00
données de 15 études (12 études ouvertes et 3 études et 0,24 selon le domaine cognitif considéré (0,24 pour
randomisées en double aveugle) menées avec les anti- l’indice cognitif global) ; la durée moyenne des études
psychotiques de deuxième génération disponibles, incluses était de 8 mois. Quelques différences étaient
essentiellement la clozapine et la rispéridone mais aussi mises en évidence entre les antipsychotiques de deu-
la zotépine, l’aripiprazole et la ziprasidone (1  étude xième génération eux-mêmes, mais seulement pour la
pour chacun des ces trois  antipsychotiques). Cette fluence verbale et la vigilance. Dans une autre méta-
méta-analyse concluait que les antipsychotiques de analyse, s’intéressant plus spécifiquement aux effets
deuxième génération permettaient une amélioration des antipsychotiques sur la mémoire à long terme qui
des performances cognitives chez des patients souf- est un des domaines cognitifs particulièrement altéré
frant de schizophrénie et que cet effet était significa- dans la schizophrénie, la taille de l’effet différentiel des
tivement plus important qu’avec les antipsychotiques antipsychotiques de deuxième et de première généra-
de première génération. L’amélioration concernait la tion était inférieure à 0,20 [130] alors qu’elle était de
plupart des domaines cognitifs explorés  : la fluence 0,39 dans une méta-analyse plus ancienne [53] ; cette
verbale, les habiletés motrices fines, les fonctions exé- méta-analyse de 2006 ne mettait pas non plus en évi-
cutives  ; les effets sur les capacités attentionnelles, dence de relation entre la dose d’antipsychotique et les
d’apprentissage et de mémoire étaient moins mar- altérations mnésiques, mais il existait une association
qués. Les auteurs notaient cependant les limites de entre ces dernières et les effets anticholinergiques des
leur méta-analyse, notamment dues au caractère non médicaments.

59
B a s e s f o n da m e n ta l e s

Un facteur confondant est le fait que les sujets de discussions sur internet  ; les plaintes les plus fré-
inclus ont déjà une longue histoire psychiatrique et quentes concernaient l’émoussement affectif, la séda-
psychopharmacologique. Il est possible d’explorer les tion et les effets cognitifs (difficultés de concentration,
effets des médicaments chez des patients naïfs de trai- de mémoire, ralentissement de la pensée qui étaient
tement ou étant au tout début de l’évolution de leur significativement moins fréquemment signalés sous
trouble pour minimiser les effets de ces facteurs. Il est antipsychotiques de deuxième génération dans cette
d’autre part intéressant de s’intéresser spécifiquement étude dont la méthodologie rend cependant l’inter-
à l’entrée dans la maladie psychotique (c’est-à-dire prétation des différences entre médicaments difficile).
généralement la période autour du premier épisode) Au total, les effets cognitifs favorables des antipsy-
puisque cette période semble associée à des altérations chotiques de deuxième génération semblent réels,
cognitives supplémentaires dans un moment clef du mais relativement modestes (taille d’effet < 0,5), et
parcours personnel sur le plan scolaire, professionnel bien inférieurs à la sévérité moyenne des troubles
et social [133]. Une étude publiée dans les Archives cognitifs auxquels ont à faire face les patients souf-
de psychiatrie générale, montrait que, après 6 semaines frant de schizophrénie. Surtout, l’avantage cognitif
de traitement, l’olanzapine améliorait plus que l’ha- des antipsychotiques de deuxième génération semble
lopéridol et que la rispéridone les capacités de rappel s’amoindrir lorsque les facteurs confondants sont
immédiat [119]. Cependant, dans une étude rando- mieux contrôlés, et lorsque l’évaluation considère des
misée, en double aveugle, comparant l’olanzapine périodes plus longues de traitement. Certains se sont
(11  mg/j) et de faibles doses d’halopéridol (5  mg/j) donc intéressés aux raisons de ces changements, et ont
et évaluant à plusieurs reprises les capacités cognitives exploré les biais méthodologiques qui pouvaient en
de patients présentant un premier épisode psycho- rendre compte.
tique, l’avantage cognitif significatif de l’olanzapine
observé après 12 et 24 semaines (avantage significatif
mais modeste : les différences de taille d’effet étaient Biais méthodologiques des études
respectivement de 0,25 et 0,29 pour le score cogni-
tif composite, avec un avantage significatif dans deux Type d’étude
tâches sur les quinze que comprenait la batterie cogni- Les premières études étaient des majoritairement
tive utilisée : la tâche de performance continue et la des études ouvertes ou des études de switch. Les études
tâche de substitution de chiffres par des symboles) ouvertes exposent à des biais de recrutement et d’éva-
ne l’était plus après 52 et 104 semaines de traitement luation  : la façon d’administrer les tests et d’évaluer
[78, 79]. De même, un avantage cognitif général les performances peut être modifiée par les a priori
modéré était montré pour la rispéridone (3 mg/j) en de l’expérimentateur et/ou du patient. Les études de
comparaison avec l’halopéridol (3 mg/j) après 3 mois switch exposent à un biais de recrutement de patients
de traitement chez des patients présentant un premier mauvais répondeurs ou intolérants au traitement (fré-
épisode psychotique [56], mais pas après 2 ans dans quemment un antipsychotique de première généra-
une autre étude impliquant des sujets souffrant d’un tion), ainsi qu’à l’absence de prise en compte des effets
trouble plus chronique mais stabilisé (6 mg/j de ris- liés aux traitements initiaux ; les antipsychotiques de
péridone versus 5 mg d’halopéridol [47]). Dans une première génération sont par exemple souvent asso-
étude randomisée, longitudinale ouverte, récente, ciés à des correcteurs anticholinergiques qui exercent
menée chez une centaine de patients présentant un leurs propres effets sur les performances de mémoire
premier épisode psychotique, les performances des et d’attention.
patients s’amélioraient entre l’évaluation initiale et
après 1 an, mais les effets ne différaient pas entre les
Type de pathologie. Qu’en est-il dans d’autres
trois traitements à l’étude : rispéridone, olanzapine et
halopéridol [28]. pathologies que la schizophrénie ?
Chez des sujets présentant des prodromes psycho-
tiques, l’olanzapine n’a pas montré d’effet, ni favo- Trouble bipolaire
rable ni défavorable, sur les déficits cognitifs [57]. En période maniaque, les antipsychotiques de
S’intéressant au vécu subjectif des patients sous deuxième génération semblent plutôt associés à une
antipsychotiques, J. Moncrieff et al. [108] ont utilisé amélioration des performances cognitives [97]. Peu
une méthodologie originale qui consistait à évaluer ce d’études ont exploré les effets cognitifs des antipsy-
vécu au travers des commentaires postés sur des sites chotiques chez des patients en période euthymique.

60
A N T I P S Y C H OT I QU E S E T C O G N I T I O N

Dans une petite étude, la rispéridone était associée à et s’est amélioré durablement après leur arrêt. Un
de meilleures performances cognitives et de meilleurs certain nombre d’études ont été menées sur la ques-
indices fonctionnels que les antipsychotiques de pre- tion des effets cognitifs des antipsychotiques dans les
mière génération [120]. Dans une étude menée lors troubles démentiels, dans un contexte de doute quant
de l’initiation du traitement (1  jour), la rispéridone au rapport bénéfice-risque de ces médicaments dans
provoquait moins d’effets cognitifs délétères et moins cette indication. Dans une cohorte de patients souf-
de somnolence que la quétiapine [52]  ; cependant frant de démence, les antipsychotiques de première
dans cette étude, l’évaluation cognitive avait lieu génération ont été associés à un doublement du taux
beaucoup plus près de la dernière prise de quétiapine d’altération cognitive [100] ; cependant, cela reflétait
(quelques heures) que de rispéridone (la veille au soir). plutôt la sévérité de la pathologie que l’effet des AP en
Dans une étude transversale récente [131] menée chez tant que tel [96]. Concernant les antipsychotiques de
84  patients euthymiques, étaient comparées les per- deuxième génération, les résultats sont variables d’une
formances cognitives de patients recevant de l’olan- étude à l’autre, allant de l’amélioration à l’aggravation
zapine (n = 26), de la rispéridone (n = 30) ou de la des performances cognitives, en passant par l’absence
quétiapine (n  =  12)  ; étaient aussi inclus un groupe d’effet [96]. Regroupant les données de sept  études
de patients sans traitement antipsychotique (n = 16) randomisées, contrôlées versus placebo, menées selon
et de sujets sains appariés (n = 35). La batterie de tests la méthodologie du double aveugle chez des patients
assez large couvrait les domaines de l’attention, la présentant un trouble démentiel, une méta-analyse
mémoire à court et long terme, les fonctions exécu- [124] a évalué les effets cognitifs des antipsychotiques
tives. Les patients bipolaires en général présentaient de deuxième génération (950  patients sous aripipra-
des performances cognitives inférieures à celles de zole, olanzapine, quétiapine ou rispéridone versus
sujets sains. Les patients sous quétiapine présentaient 613  sous placebo), prescrits sur des durées allant de
des performances qui ne différaient pas significati- 6 à 26 semaines ; elle a montré une baisse significa-
vement de celles des patients ne recevant pas d’anti- tivement plus importante du score au MMSE (mini-
psychotique et qui étaient meilleures, dans quelques mental state examination) sous antipsychotiques (la
tests, que celles des sujets sous rispéridone ou olan- différence moyenne était de 0,73 point par rapport au
zapine. Cependant, ces différences disparaissaient placebo avec tous les essais, sauf un en faveur du pla-
lorsqu’était prise en compte l’existence d’une histoire cebo). Le MMSE, qui est l’outil d’évaluation le plus
de symptômes psychotiques (on sait que ces patients fréquemment utilisé, ne permet cependant qu’une
présentent des troubles cognitifs plus sévères que la évaluation assez grossière du fonctionnement cognitif.
moyenne des sujets souffrant d’un trouble bipolaire). Dans une étude d’efficience, randomisée versus
Comme les traitements n’étaient pas randomisés dans placebo, menée sur 36 semaines, dans des conditions
cette étude, il pouvait exister possiblement un biais de plus proches de la pratique clinique que les études
prescription. On peut conclure de cette étude que les d’efficacité de phase 3, chez des patients non hospita-
patients bipolaires continuent à souffrir de difficultés lisés souffrant d’une démence de type Alzheimer avec
cognitives en comparaison aux sujets sains malgré le troubles psychotiques ou du comportement, la prise
traitement antipsychotique, sans que l’on puisse savoir d’antipsychotiques de deuxième génération (rispéri-
s’il existe des différences d’impact cognitif, favorable done, olanzapine, quétiapine, aripiprazole) s’accom-
ou défavorable, d’un antipsychotique à l’autre. pagnait également d’un déclin cognitif plus sévère
Au total, les effets cognitifs des antipsychotiques après au moins 15 jours de prise régulière [136]. Le
dans le trouble bipolaire de l’humeur pour lequel ils fonctionnement cognitif était ici évalué par le MMSE
sont de plus en plus prescrits, y compris sur le long et par l’ADAScog complétés par différentes tâches et
cours pour la prévention des récidives, restent encore échelles cognitives. Cette étude ne permet cependant
mal connus. pas d’observer d’éventuelles différences d’effets entre
les antipsychotiques du fait d’un effectif trop limité
Troubles démentiels dans chaque groupe de traitement, ni de connaître
Certains patients âgés souffrant ou non de troubles les effets cognitifs de ces médicaments lorsqu’ils sont
démentiels pourraient être particulièrement sensibles prescrits sur le plus long cours du fait d’arrêts géné-
aux effets cognitifs délétères des antipsychotiques  : ralement rapides du traitement antipsychotique. Une
M.  Azumi et al. [6] rapportent plusieurs cas de étude rétrospective concernant 58  patients souffrant
patients dont le fonctionnement cognitif a été pro- d’une démence de type Alzheimer, chez qui avait
fondément altéré sous traitement antipsychotique été prescrit de la rispéridone, de l’olanzapine ou de

61
B a s e s f o n da m e n ta l e s

la quétiapine de façon continue pendant 6 mois, n’a façon similaire (aux mêmes temps), il est difficile de
pas montré de déclin de leurs performances cogni- connaître l’influence exacte de cet effet sur le change-
tives [121] ; C. Vigen et al. [136] notent cependant ment de performances. L’effet test/re-test a rarement
que ces patients étaient plus jeunes et avaient des été pris en compte dans les études explorant les chan-
scores initiaux au MMSE plus élevés que dans leur gements de performances avant et après l’instauration
étude (certaines études suggèrent que les patients ou le changement d’un traitement antipsychotique.
ayant une altération du fonctionnement cognitif plus T.E. Goldberg a récemment attiré l’attention sur
profonde au départ pourraient être particulièrement ce biais méthodologique  : lui et son équipe [43] ont
sensibles aux effets cognitifs délétères des antipsycho- mené une étude évaluant les effets cognitifs, avant, puis
tiques [84] ; d’autre part, il existe un biais de sélection 6 et 16  semaines après l’administration randomisée
puisque les patients présentant des effets indésirables d’un traitement par deux antipsychotiques de deu-
précoces n’étaient vraisemblablement pas inclus. xième génération, l’olanzapine et la rispéridone, chez
Dans une étude longitudinale prospective menée sur 104  patients présentant un premier épisode psycho-
6 mois, la prise régulière d’antipsychotiques (essentiel- tique (80 d’entre eux n’avaient jamais reçu d’antipsy-
lement de la rispéridone ou de l’olanzapine, avec une chotiques, ce qui permettait d’écarter des biais liés à un
dose moyenne en équivalent chlorpromazine égale à sevrage, un changement de traitement ou à une longue
120-130 mg/j) par des patients souffrant d’une mala- histoire de traitement psychotrope). Ils ont également
die d’Alzheimer (n  =  30) n’était pas non plus asso- inclus un groupe contrôle de 84 sujets sains soumis au
ciée à un déclin cognitif (mesuré par une batterie de même protocole d’évaluation. Les tâches cognitives
tâches adaptée à l’exploration des troubles démentiels, mesuraient la vitesse de traitement, les mémoires de
l’ADAScog) en comparaison à un groupe de patients travail et épisodique, le fonctionnement exécutif, la
issus de la même cohorte mais ne prenant pas d’anti- vitesse et la dextérité motrice. Les performances cogni-
psychotique (n = 132) [96]. tives des patients s’amélioraient effectivement au cours
Au total, les antipsychotiques semblent s’accompa- du temps, avec une taille d’effet de 0,35 pour le score
gner de troubles cognitifs dans les jours ou semaines cognitif composite, sans différence entre les deux anti-
suivant leur prise régulière, peut-être du fait d’un psychotiques ; cependant, cette amélioration ne se dis-
effet sédatif général à court terme [96]. Leurs effets tinguait pas de l’amélioration due à l’effet test/re-test,
sur le plus long cours semblent moins délétères mais telle que mesurée dans le groupe contrôle (taille d’effet
nécessitent d’être précisés. Quant à d’éventuelles dif- = 0,33). Cela était vrai pour la plupart des tâches prises
férences d’effet d’un antipsychotique à l’autre, elles individuellement, à l’exception de la tâche de reproduc-
restent inconnues. Au vu de ces données, les prati- tion visuelle et du trail making où le gain de perfor-
ciens doivent se montrer particulièrement prudents mance était supérieur à celui lié à la pratique observé
chez le sujet âgé en évitant les prescriptions mul- dans le groupe contrôle. Les résultats de cette étude sont
tiples, les posologies élevées et en réévaluant réguliè- cohérents avec ceux observés dans d’autres études ayant
rement le rapport bénéfice/risque de leur prescription comparé, dans des contextes moins contrôlés quant au
d’antipsychotiques. traitement (mais qui était dans la majorité des cas un
antipsychotique de deuxième génération), l’évolution
Effet test/re-test des performances cognitives chez des patients présen-
tant un premier épisode psychotique à un groupe de
Les performances mesurées dans de nombreuses sujets contrôles [45].
tâches cognitives s’améliorent avec l’exposition répé- Ces études montrent que l’effet test/re-test chez les
tée à ces tâches. Le sujet devient plus familier avec patients peut être assez large et qu’il existe chez des patients
l’environnement, il a mis en place des stratégies effi- plus âgés ainsi que chez ceux souffrant d’un trouble
caces, il a le souvenir, conscient ou non, des réponses psychotique chronique [76]. Pour T.E.  Goldberg, les
à fournir, ou a acquis un savoir-faire. Ces facteurs améliorations cognitives observées dans les études sous
influencent les performances, même lorsque diffé- l’effet des antipsychotiques sont pour une grande part
rentes versions équivalentes de la tâche sont utilisées liées à cet effet test/re-test. Cependant, la capacité à pou-
ce qui est une méthode fréquemment utilisée en neu- voir améliorer ses performances avec la répétition des
ropsychologie pour minimiser cet effet. En l’absence tâches est sûrement un avantage dans la vie quotidienne
d’un groupe contrôle (sujets sains ou malades appa- et elle apparaît relativement préservée dans une patholo-
riés sur les variables susceptibles d’avoir un impact sur gie comme la schizophrénie (même s’il est possible que
cet effet lié à la pratique) qui sera testé et re-testé de cela varie d’un domaine cognitif à l’autre, ou dans le

62
A N T I P S Y C H OT I QU E S E T C O G N I T I O N

temps). Les antipsychotiques de deuxième génération génération a été rapporté à l’administration préalable
ne semblent donc pas altérer cette capacité. Se dis- de doses élevées de l’antipsychotique de première
tinguent-ils sur ce plan des molécules plus anciennes ? génération [17]. Cela est aussi le cas pour certaines
Certains ont en effet émis l’hypothèse selon laquelle études comparant directement un ou plusieurs anti-
les effets cognitifs supérieurs des antipsychotiques de psychotiques, lors desquelles les posologies utilisées
deuxième génération en comparaison aux antipsycho- d’antipsychotiques de première et de deuxième géné-
tiques de première génération seraient la conséquence ration ne seraient pas équivalentes. Des posologies
indirecte d’une altération des capacités d’apprentissage, élevées d’antipsychotiques ont en effet été associées à
et donc de l’effet test/re-test, par ces derniers (et non des altérations cognitives plus importantes [34, 66],
pas à un effet direct des antipsychotiques de deuxième et la baisse de posologie a pu permettre dans certaines
génération sur le fonctionnement cognitif). Cependant, études des améliorations des performances cognitives
R.  Heaton et al. [60] ont montré un effet test/re-test [72]. La question de l’influence de la posologie des
(après 3 mois comme après 18 mois) chez les patients antipsychotiques sur les performances cognitives reste
schizophrènes traités par antipsychotiques de première cependant débattue [89], et les méta-analyses réalisées
génération comme chez les sujets sains. Inversement, n’ont habituellement pas montré de corrélation signi-
P.  Harvey et al. [56] ont montré une absence d’effet ficative entre posologie et altération cognitive [106,
test/re-test dans la plupart des tâches cognitives qu’ils 140]. Cependant, les méta-analyses globales peuvent
ont fait passer et repasser 8 semaines plus tard chez des ne pas mettre en évidence des effets singuliers liés à un
patients schizophrènes âgés de plus de 45  ans et trai- médicament donné, à une sous-population de patients
tés en ambulatoire par des doses stables d’antipsycho- ou à un domaine cognitif particulier. Dans une méta-
tiques de première génération. Dans une méta-analyse analyse, E. Knowles et al. [86] ont par exemple mon-
s’intéressant à l’halopéridol [140], les améliorations tré un impact négatif significatif de la posologie de
cognitives observées étaient du même ordre que celles l’antipsychotique sur les performances de vitesse de
liées aux effets liés à l’apprentissage chez les sujets sains traitement de l’information. Enfin, le clinicien doit
(valeurs normées), sauf lorsque les posologies de l’anti- prendre en compte le fait que des posologies très éle-
psychotique étaient élevées (> 25 mg/j) et dans certaines vées (> 1 000 mg/j d’équivalent chlorpromazine) ont
tâches cognitives qui avaient en commun de nécessiter été impliquées dans la survenue de troubles cognitifs
une certaine vitesse de traitement de l’information, à significatifs dans certaines études [34, 89, 140].
savoir le test de substitution de chiffres par des symboles Dans beaucoup d’études, si les traitements anti-
et la fluence verbale. psychotiques administrés sont bien précisés, ce n’est
Au total, si les antipsychotiques de deuxième géné- pas le cas des traitements psychotropes associés. Or
ration n’altèrent pas l’effet test/re-test, ce qui doit être ces traitements peuvent exercer leurs effets propres sur
pris en compte pour interpréter les effets cognitifs des le fonctionnement cognitif, que ce soient les benzo-
antipsychotiques dans les études cliniques, il reste dif- diazépines [134], les thymorégulateurs [46, 138] ou
ficile aujourd’hui de savoir si les différences d’effets les antidépresseurs [135] qui sont fréquemment pres-
cognitifs observées dans certaines études comparant crits en association aux antipsychotiques. Un point
antipsychotiques de deuxième et de première généra- particulier concerne les médicaments anticholiner-
tion peuvent être la conséquence d’une perturbation giques qui sont fréquemment associés, notamment
des capacités d’apprentissage par ces derniers. Il est aux antipsychotiques de première génération, pour
possible que ce ne soit pas globalement le cas, mais que contrecarrer leurs effets indésirables parkinsoniens.
cela puisse exister dans certaines tâches (par exemple Tous les médicaments ayant une activité anticholiner-
celles reposant en partie sur la vitesse de traitement) gique peuvent entraîner sur le court terme, de façon
ou dans certains groupes de patients (par exemple, les proportionnelle à la puissance de l’action anticholi-
patients plus âgés) ou sous l’effet de fortes doses qui nergique, des syndromes confusionnels et des pertur-
peuvent altérer mémoire de travail et mémoire procé- bations attentionnelles et mnésiques [16, 126]. Cela
durale et donc les effets d’apprentissage. est particulièrement vrai chez le sujet âgé et 13 études
sur 14  revues par M.  Chew et al. [25] ont montré
Questions de doses et d’associations une association claire entre activité anticholinergique
des médicaments et altération cognitive. Chez le sujet
médicamenteuses
jeune, il est difficile de savoir s’il existe une relation
Dans un certain nombre d’études dites de switch, continue entre activité anticholinergique et altéra-
l’avantage cognitif des antipsychotiques de deuxième tions cognitives ou s’il existe un seuil à partir duquel

63
B a s e s f o n da m e n ta l e s

les effets cognitifs vont survenir ; cependant plusieurs Les études cliniques sont souvent menées sur
études ont montré chez les patients schizophrènes une quelques semaines ou quelques mois. Une amélio-
association entre activité anticholinergique des traite- ration du fonctionnement cognitif, en particulier
ments prescrits et altérations cognitives [24, 137]. lorsqu’on s’intéresse à des fonctions intégrées, impli-
Un effet de tolérance s’installe généralement avec le quant la mise en œuvre de plusieurs capacités cogni-
temps [4], mais les médicaments ayant une forte acti- tives élémentaires (ce qui est généralement le cas
vité anticholinergique gardent sur le long cours des pour la plupart des tâches cognitives habituellement
effets cognitifs délétères. S.  Vinogradov et al. [137] utilisées), nécessite sûrement plus de temps pour être
ont récemment montré un impact négatif des traite- observée. Par exemple, si l’amélioration des capacités
ments ayant un effet anticholinergique (évalué dans attentionnelles nécessite plusieurs semaines, il peut
leur étude par une mesure in vitro de l’activité anti- être illusoire d’attendre avant cela des modifications
cholinergique du sérum de chacun des sujets) sur les significatives des capacités mnésiques conscientes et
capacités à bénéficier d’un protocole de remédiation volontaires. Dans une étude évaluant les changements
cognitive. Les cliniciens doivent donc être attentifs cognitifs sous traitement antipsychotique chez des
aux effets anticholinergiques des médicaments qu’ils patients présentant un premier épisode psychotique et
prescrivent. Si l’on considère les effets anticholiner- naïfs de tout traitement antipsychotique (et incluant
giques intrinsèques aux antipsychotiques, qui varient un groupe de sujets sains contrôles), les capacités à
d’une molécule à l’autre, M. Minzenberg et al. [105], inhiber une réponse non adaptée au contexte n’étaient
utilisant pour chaque médicament un indice phar- pas perceptibles après 6 semaines de traitement mais
macologique (affinité des médicaments pour les s’amélioraient progressivement dans l’année qui sui-
récepteurs muscariniques) et un indice clinique (éva- vait [51].
luation par des experts cliniciens du risque d’induire
des effets anticholinergiques), ont montré une asso- Pertinence clinique des travaux
ciation négative entre l’effet anticholinergique des et perspectives pour l’avenir ?
antipsychotiques et les performances de mémoire
épisodique et d’attention divisée (remarque : pour un Études d’efficience
tableau résumant le potentiel anticholinergique des
différents antipsychotiques, le lecteur peut se rap- Les études pharmacologiques classiques recon-
porter à cet article). M. Chew et al. [24] ont évalué naissent des limites quant à la possibilité de générali-
que des effets anticholinergiques cliniquement signi- ser leurs résultats à la pratique clinique quotidienne :
ficatifs étaient à attendre, aux posologies utilisées en les patients inclus sont sélectionnés sur un certain
pratique clinique, pour la clozapine essentiellement, nombre de critères contraints (co-morbidités, risque
pour l’olanzapine et la quétiapine dans une moindre suicidaire, capacités d’observance, etc.), les associa-
tions aux autres médicaments sont contrôlées et le
mesure, et pas pour l’aripiprazole, la rispéridone ou
suivi est très codifié. Afin de mieux connaître les effets
la ziprasidone.
des antipsychotiques dans des conditions plus proches
de la réalité clinique ont été menées des études dites
Autres questions méthodologiques d’efficience. Certaines ont exploré spécifiquement les
effets cognitifs des antipsychotiques.
Il existe de nombreux biais méthodologiques qui La plus connue, l’étude CATIE (clinical antipsycho-
méritent d’être considérés lorsque l’on souhaite éva- tic trail of intervention effectiveness) a comparé, chez
luer les effets cognitifs des antipsychotiques. Sans 1 432 patients souffrant de schizophrénie chronique,
vouloir tous les énumérer, on peut penser que des les effets cognitifs de quatre antipsychotiques de deu-
changements récents de traitements avant l’inclusion xième génération (l’olanzapine, la quétiapine, la ris-
vont s’accompagner d’une instabilité clinique qui va péridone, la ziprasidone) et d’un antipsychotique de
retentir sur le fonctionnement cognitif. Il existe éga- première génération (la perphénazine) administrés
lement des effets de sevrage qui peuvent durer plu- de façon randomisée, en double aveugle. Un certain
sieurs semaines et qui vont interférer avec les capacités nombre de biais méthodologiques ont été pris en
cognitives du sujet ; une période de stabilité clinique compte comme la prise de traitements anticholiner-
et thérapeutique suffisamment longue avant l’inclu- giques, le financement indépendant (les études menées
sion apparaît nécessaire, généralement estimée à 4 à par l’industrie pharmaceutique favorisent généra-
6 semaines. lement, quoique de façon modeste, le médicament

64
A N T I P S Y C H OT I QU E S E T C O G N I T I O N

du laboratoire financeur [62]), les effets test/re-test, efficience supérieure à l’halopéridol chez ces patients
les posologies utilisées. Les performances cognitives jeunes [30]. Il existait aussi une corrélation modeste
(neuf tâches cognitives regroupées en cinq domaines entre l’amélioration clinique et l’amélioration cogni-
à partir desquels était calculé un score cognitif com- tive suggérant un lien entre les deux dans cette popu-
posite) s’amélioraient effectivement entre l’inclusion lation de patients présentant un premier épisode.
dans l’étude et l’évaluation après 2 mois (données dis- Ces deux études viennent confirmer, dans des
ponibles pour 827 patients) et 6 mois de traitement conditions proches de la pratique clinique quoti-
(données disponibles pour 523 patients) ; cependant dienne, que les antipsychotiques de première ou de
cette amélioration restait modeste (elle était similaire deuxième génération exercent au mieux des effets
à celle qui est liée à l’effet test/re-test dans les études modestes sur le fonctionnement cognitif, qui ne per-
menées chez les sujets sains avec les même tâches) et mettent pas d’espérer une amélioration très significa-
elle ne différait pas significativement entre les diffé- tive des difficultés cognitives qui sont rencontrées par
rents groupes de traitement, ni en ce qui concerne le les patients du fait de leur maladie. Les données obte-
score composite ni pour les domaines cognitifs pris nues sont aussi rassurantes quant à un impact délétère
séparément [74]. À 18 mois (303 patients) il existait possible des antipsychotiques sur les performances
même un discret avantage pour la perphénazine. Il cognitives des patients auxquels ils sont prescrits : ces
est intéressant de noter qu’il existait une corrélation, médicaments ne semblent pas alourdir, en tout cas
faible mais significative, entre l’amélioration cogni- pas de façon importante, les difficultés cognitives des
tive et l’observance du traitement, et que les patients patients.
sous traitements anticholinergiques n’amélioraient
pas, eux, leurs performances cognitives, sans qu’il soit La question de l’évaluation : faut-il utiliser
possible de séparer dans cette étude les effets liés aux
des batteries neuropsychologiques générales
traitements eux-mêmes et ceux liés aux effets parkin-
soniens pour lesquels ces traitements sont prescrits. ou des tâches cognitives spécifiques ?
L’étude d’efficience EUFEST a été menée chez Dans le cadre des grandes études pharmacolo-
498 patients (18-40 ans) présentant un trouble schi- giques multisites, les évaluations neuropsychologiques
zophrénique évoluant depuis moins de 2 ans et ayant doivent être faciles à utiliser, aisément partageables,
été peu ou pas exposés à un traitement antipsycho- nécessiter un temps de passation limité, couvrir un
tique  ; ces patients, au début de l’évolution de leur champ large de domaines cognitifs considérés comme
trouble, pourraient être particulièrement susceptibles importants dans la pathologie considérée, avoir un coût
de pouvoir bénéficier d’une action thérapeutique sur faible et nécessiter un équipement modeste, disposer
le plan cognitif. Les patients recevaient de façon ran- de valeurs normées et permettre une évaluation simple
domisée, en ouvert, soit de l’halopéridol (à une dose et directe des performances. C’est pourquoi différents
faible de 1 à 4 mg/j, n = 103, moyenne de 2,5 mg/j), groupes se sont formés pour mettre au point des bat-
soit un AP de deuxième génération (amisulpride, 200 teries d’évaluation cognitive consensuelles, reconnues
à 800 mg/j, n = 104 ; olanzapine, 5 à 20 mg/j, n = par les instances de financement gouvernementales,
105 ; quétiapine, 200 à 750 mg/j, n = 104 ; ziprasi- adaptées à l’exploration des effets cognitifs des traite-
done, 40 à 160 mg/j, n = 82). Les tâches cognitives (au ments pharmacologiques. Une telle initiative dans le
nombre de 5) couvraient différents domaines cogni- domaine de la schizophrénie est le projet MATRICS
tifs  : apprentissage et mémoire épisodique verbale, (measurement and treatment research to improve cogni-
habileté et vitesse motrices, fonctionnement exécutif, tion in schizophrenia), financé par le NIMH (National
attention. Elles ont été administrées avant puis 6 mois Institute of Mental Health) en collaboration avec la
après le début du traitement. Les données concernant FDA (Food and Drug Administration) et l’industrie
la cognition, obtenues chez 286 patients, ont pu être pharmacologique, qui vise à développer une batterie
utilisées pour les analyses ; elles montrent, là encore, de tâches cognitives ayant de bonnes qualités de repro-
une amélioration significative, mais modeste, des ductibilité, une bonne sensibilité au changement,
performances cognitives (score composite  et scores peu d’effet d’apprentissage, permettant d’explorer les
obtenus dans chacune des tâches avec une taille d’effet domaines cognitifs généralement déficitaires dans la
variant entre 0,35 et 0,50 selon les tâches), mais pas schizophrénie et qui sont corrélés avec les capacités de
de différence significative entre les différents traite- « fonctionnement » du sujet dans la vie quotidienne
ments à l’étude. Cela alors que les antipsychotiques [83]. Cette batterie (MCCB pour MATRICS consen-
de deuxième génération montraient globalement une sus cognitive battery) couvre un nombre de domaines

65
B a s e s f o n da m e n ta l e s

cognitifs plus nombreux que la BACS (brief assessment aujourd’hui comme des domaines cognitifs complexes,
of cognition in schizophrenia) qui a été développée intégrant différentes capacités cognitives, sous-tendues
par Keefe [13, 75] et qui a été jusqu’ici utilisée dans par différents systèmes neurobiologiques distincts et
de nombreux essais cliniques d’antipsychotiques. La qui doivent être explorées spécifiquement [18].
MCCB comporte une dizaine de tâches, avec plu- Une autre limite des tâches cognitives habituelle-
sieurs versions équivalentes, couvrant sept  domaines ment utilisées est d’avoir été créées pour discriminer
cognitifs (vitesse de traitement ; attention / vigilance des différences individuelles autour de la moyenne des
/ mémoire de travail verbale et non verbale / appren- performances de sujets normaux  ; cela peut limiter
tissage verbal / apprentissage visuel / raisonnement leur sensibilité à mesurer des changements de perfor-
et résolution de problème / cognition sociale) ; elle mances aux extrémités de l’échelle, ce qui est gênant
nécessite environ 1  h  30 de passation. Cette batte- lorsque l’on s’intéresse à des populations de patients
rie a récemment montré son intérêt dans le contexte dont les performances cognitives sont profondément
d’un essai clinique multicentrique d’antipsychotiques altérées. D’autre part, les tâches utilisées sont surtout
(rispéridone versus lurasidone), malgré un certain issues de la neuropsychologie et visent à explorer des
nombre de points faibles [83]. La MCCB permet altérations cognitives associées à des lésions neurolo-
entre autres de calculer un score cognitif composite giques relativement stables, ce qui est très différent de
global, souvent utilisé dans les études comme variable l’objectif poursuivi ici, à savoir de pouvoir mesurer
principale d’évaluation. des variations de performances, parfois modestes, au
Bien que les études précliniques suggèrent qu’agir cours du temps. Il est donc possible que l’incapacité à
pharmacologiquement sur un système neurobiolo- mettre en évidence un avantage cognitif pour les anti-
gique particulier que l’on sait être impliqué dans une psychotiques de deuxième génération dans les études
fonction cognitive donnée permet d’en attendre un cliniques, alors que ceux-ci sont assez évidents dans les
effet sur cette fonction, certains défendent l’idée selon recherches menées chez l’animal, soit la conséquence
laquelle les batteries de tests neuropsychologiques uti- de l’inadaptation des évaluations neuropsycholo-
lisées chez l’homme permettent essentiellement d’éva- giques habituellement utilisées à détecter certains
luer un indice cognitif global et qu’il serait illusoire de changements fins du fonctionnement cognitif chez
vouloir y séparer des sous-scores spécifiques qui éva- l’homme.
lueraient chacun un système cognitif singulier. Ainsi, L’approche devrait alors être plus spécifique, cen-
les effets cognitifs des antipsychotiques, que l’on peut trée sur un système cognitif particulier, avec des
mesurer chez les patients à l’aide de nos batteries tâches originales issues de la recherche en neuros-
cognitives, seraient globaux plutôt que spécifiques et ciences cognitive, et couplée avec des techniques
seraient au mieux saisis par l’utilisation d’un indice d’exploration du fonctionnement cérébral comme
cognitif général [32, 63]. l’électro-encéphalographie (EEG), la magnéto-encé-
Cependant, une telle approche globale, explorant le phalographie ou l’imagerie par résonance magnétique
fonctionnement cognitif grâce à des tâches simples et fonctionnelle (IRMf) afin d’explorer les interactions
standardisées qui sont ensuite regroupées en un fac- entre traitement pharmacologique et systèmes neuro-
teur cognitif général, ne permet d’aborder que de loin biologiques. C’est un tel projet que défend l’initiative
la réalité et la complexité du fonctionnement cognitif Centrics [19]. Concernant les antipsychotiques, il
humain. On retrouve ici le débat concernant le carac- sera intéressant de voir si les données issues des tra-
tère généralisé ou spécifique des déficits cognitifs dans vaux précliniques permettent alors de développer,
la schizophrénie. Les tâches neuropsychologiques habi- dans un projet de recherche dite translationnelle,
tuellement utilisées sont effectivement multidétermi- des recherches chez l’homme mettant en évidence de
nées, nécessitant l’interaction de différentes fonctions propriétés procognitives spécifiques ; cela serait d’au-
cognitives  pour être réalisées ; elles manquent donc tant plus intéressant que les difficultés cognitives des
de la spécificité qui permettrait d’établir un lien pré- patients sont aussi variables d’un sujet à l’autre et que
cis entre les modifications de performances observées cela pourrait permettre de «  tailler sur mesure  » un
et les systèmes neurobiologiques sur lesquels agissent traitement pharmacologique (c’est-à-dire adapté aux
les traitements. Mesurer cela nécessite de faire appel difficultés singulières d’un patient donné, en fonc-
aux connaissances actuelles issues des recherches en tion de son profil cognitif et de ses besoins). Comme
neurosciences cognitives fondamentales. Mémoire de nous l’avons déjà souligné, chaque antipsychotique de
travail, mémoire épisodique, fonctions attentionnelles, deuxième génération a un profil pharmacodynamique
fonctions exécutives, cognition sociale sont conçues qui lui est propre avec des affinités plus ou moins

66
A N T I P S Y C H OT I QU E S E T C O G N I T I O N

grandes pour les récepteurs dopaminergiques, musca- cognition sociale, les antipsychotiques de deuxième et
riniques, histaminiques, sérotoninergiques, adréner- de première génération n’ont pas montré de claire dif-
giques, ce qui laisse penser qu’ils peuvent aussi avoir férence d’effet [90, 91, 115, 125]. Au total, le tableau
des effets distincts sur différentes fonctions cognitives. général apparaît contrasté et il est difficile d’établir une
La schizophrénie est vraisemblablement un ensemble conclusion générale quant aux effets des antipsycho-
de pathologies hétérogènes ; il est aussi possible que tiques sur la cognition sociale, un domaine cognitif
certains sous-groupes de patients aient des difficultés multidimensionnel et d’exploration récente.
cognitives sous-tendues par un déficit neurobiologique
particulier qui bénéficieraient alors d’un traitement Améliorer les performances dans des tests
ciblant plus particulièrement ce déficit. Cela n’est pas
neuropsychologiques ou le handicap
encore exploré mais permettrait une approche plus
individualisée du traitement psychotrope. dans la vie quotidienne ?
Quant à la cognition sociale, plusieurs études ont Améliorer les performances dans des tâches cogni-
récemment exploré son évolution sous l’effet des anti- tives de laboratoire n’est pas l’objectif final pour-
psychotiques dans la schizophrénie. Les premières suivi lorsque l’on soigne des patients qui souffrent
études ont là aussi semblé encourageantes. K. Kee et de difficultés cognitives, comme c’est le cas dans la
al. [73] ont randomisé 20 patients résistants au traite- schizophrénie ou les troubles bipolaires. L’idée sous-
ment pour qu’ils reçoivent soit de la rispéridone, soit tendant de telles recherches est que l’amélioration des
de l’halopéridol, et ont montré une amélioration de la performances dans les tâches neuropsychologiques/
perception sociale après 8 semaines de traitement dans cognitives est le reflet précoce et facilement mesu-
le groupe rispéridone. Dans un groupe de 22 patients rable de modifications des capacités du sujet à traiter
dont le traitement par antipsychotiques de première l’information et/ou des bases neurobiologiques qui
génération était changé pour de l’olanzapine, il exis- les sous-tendent, ce qui se traduira à terme par une
tait une amélioration de la perception sociale après amélioration des capacités des sujets à s’adapter à leur
12  semaines de traitement, ce qui n’était pas le cas vie quotidienne et à s’insérer sur le plan socioprofes-
dans un groupe de patients qui maintenaient leur trai- sionnel, par un accroissement de leur qualité de vie et
tement par antipsychotiques de première génération par une diminution de leur handicap. Cependant, la
[95]. P. Harvey et al. [55] ont montré un effet favo- nature des liens entre cognition et vie quotidienne,
rable d’un traitement de 8 semaines par quétiapine ou adaptation socioprofessionnelle ou qualité de vie est
rispéridone sur les évaluations de compétence sociale, complexe. Même si la cognition a montré être un fac-
mais pas de perception des émotions (n  =  289). En teur jouant un rôle important [50], les études récentes
revanche, M. Sergi et al. [125] n’ont pas montré d’ef- montrent que la symptomatologie négative et positive
fet à court terme (4 à 8 semaines) d’un traitement par l’influencent également et que, lorsque tout cela est
rispéridone, olanzapine ou halopéridol (administrés de pris en compte, une grande partie du handicap des
façon randomisée, en double aveugle) dans deux tâches sujets reste à expliquer par d’autres facteurs encore
évaluant la perception des émotions et dans deux tâches inexplorés [38, 94].
évaluant la perception de situations sociales chez des Se pose là aussi la question de mesurer les effets
patients (n  =  73) souffrant de schizophrénie et déjà d’un traitement dans le champ de la vie quotidienne.
traités préalablement. E. Herbener et al. [61] n’ont pas Il n’existe actuellement pas de consensus quant à la
non plus montré de modification des performances de meilleure mesure à utiliser (voir [38] pour une liste
reconnaissance des émotions dans un petit groupe de des mesures qui ont été utilisées dans les études rete-
patients présentant un premier épisode psychotique nues dans leur méta-analyse).
après qu’ils ont été stabilisés sur le plan clinique sous La première possibilité est l’évaluation subjective
traitement par antipsychotiques (surtout de la rispé- du fonctionnement cognitif par le patient et/ou son
ridone ; le délai moyen après lequel les sujets étaient entourage en lien avec son utilisation dans la vie quo-
stabilisés et re-testés était de 31 jours). Cependant, il tidienne. P. Harvey et al. [54] ont par exemple utilisé
est possible que différentes dimensions de la cognition l’échelle SCoRS [77], qui permet de mesurer les diffi-
sociale soient différemment influencées : R. Mizrahi et cultés cognitives du patient et leur retentissement dans
al. [107] ont par exemple montré un effet favorable sa vie quotidienne en utilisant les informations four-
d’un traitement antipsychotique de 6  semaines chez nies par le patient (version patient) et par un proche
des patients préalablement non traités, dans une tâche (version informant), pour comparer les effets cogni-
évaluant la théorie de l’esprit. Dans le domaine de la tifs de la rispéridone et de la lurasidone, administrés

67
B a s e s f o n da m e n ta l e s

de façon randomisée, en double aveugle, pendant La traduction d’un changement de capacités cogni-
3  semaines. À partir des données de cette étude, les tives élémentaires, comme le temps de réaction ou les
auteurs défendent l’intérêt de ces mesures subjectives capacités attentionnelles ou de mémoire, nécessite
dans l’évaluation des effets des traitements. Quant aux certainement un long temps avant qu’elles ne se tra-
résultats, ils semblaient favorables à la lurasidone mais duisent par des modifications observables dans la vie
restent encore difficiles à interpréter comme un véri- quotidienne des patients. Le cadre habituel des études
table effet sur les capacités cognitives des patients. cliniques, menées sur quelques semaines ou quelques
L’autre possibilité est d’utiliser des tâches qui mois, n’est pas adapté à la mise en évidence de tels
vont explorer certaines capacités cognitives considé- effets. Cela est encore plus vrai pour des patients
rées comme étant utiles dans la vie quotidienne des dont la pathologie évolue depuis longtemps et pour
patients. Cela peut aussi faire appel à des épreuves lesquels le handicap est chronique. Cela passera sûre-
construites sur mesure pour une question particulière, ment au travers de la mise en place de programmes de
ou à des situations de simulation, c’est-à-dire repro- réhabilitation psychosociale dont la mise en œuvre et
duisant de façon contrôlée mais réaliste les conditions les effets seront facilités par l’amélioration préalable
de la vie quotidienne. des capacités cognitives. Dans ce cadre, les synergies
Il est enfin imaginable de réaliser des évaluations d’effets entre ces programmes de réhabilitation et ceux
« in vivo » dans le contexte de la vie quotidienne du des effets cognitifs des médicaments, si elles existent,
patient (à la maison, sur les lieux du travail), ce qui restent largement inexplorées. Deux études [122,
n’est cependant pas toujours aisé (cela prend beau- 142] suggèrent une interaction plus favorable avec
coup de temps) et pas toujours souhaitable (par les antipsychotiques de deuxième génération qu’avec
exemple pour des raisons de confidentialité et de les antipsychotiques de première génération, mais les
secret médical). On peut cependant imaginer mener traitements n’ayant pas été randomisés, il est difficile
de tels projets dans les milieux protégés de travail par d’en conclure l’existence de liens de causalité.
exemple.
Dans le domaine de la schizophrénie, les résultats
obtenus avec les antipsychotiques sur le « fonctionne-
ment  » dans la vie quotidienne et la qualité de vie C onclusion et perspectives
apparaissent variables d’une étude à l’autre, mais glo-
balement modestes et inférieurs à ce qui serait espéré La cognition est aujourd’hui une donnée impor-
pour en attendre un effet très significatif sur le han- tante à prendre en compte dans les soins donnés aux
dicap présenté par la majorité des patients ; il n’a pas patients souffrant de troubles psychiatriques ou neu-
non plus été mis en évidence de différence nette entre rologiques. Bien qu’il faille rester prudent et atten-
antipsychotiques de première et de deuxième généra- tif au vu de données récentes issues d’études menées
tion, y compris dans les études d’efficience [70, 74]. chez l’animal et chez l’homme, les antipsychotiques
Dans une étude, R. Keefe et al. [81] ont comparé les ne semblent pas altérer de façon marquée les perfor-
effets de l’olanzapine, de la quétiapine et de la rispéri- mances cognitives des patients, sauf aux doses très éle-
done sur les performances cognitives de patients pré- vées et dans des populations particulièrement fragiles
sentant un trouble schizophrénique récent (< 5 ans par exemple du fait de leur âge. D’un autre côté, leurs
d’évolution)  : les effets, positifs mais modestes, ne effets cognitifs favorables, même s’ils existent manifes-
différaient pas après 12 (224 patients) ou 52 semaines tement, restent modestes. Au vu de l’importance des
(81 patients) entre les différents traitements ; cepen- altérations cognitives associées aux pathologies psychia-
dant, il existait une corrélation significative, tous trai- triques et neurologiques, il est nécessaire de développer
tements confondu, entre l’amélioration cognitive et d’autres stratégies de prise en charge [42]. Sur le plan
l’amélioration « fonctionnelle » (mesurée par l’échelle médicamenteux, certains nouveaux antipsychotiques
de qualité de vie de Heinrichs-Carpenter) aux mêmes pourraient, du fait de leurs mécanismes d’actions phar-
temps d’évaluation, ce qui laisse présager d’un effet macologiques, exercer des effets cognitifs plus mar-
favorable à attendre d’améliorations cognitives sur la qués. D’autres médicaments ciblant spécifiquement
vie quotidienne des patients. Aucune étude à notre certaines cibles pharmacologiques (glutamatergiques,
connaissance n’a directement exploré le rôle joué par GABAergiques, cholinergiques, sérotoninergiques…)
les antipsychotiques sur les performances cognitives pourraient également améliorer les déficits cogni-
comme médiateur de leurs effets sur le « fonctionne- tifs, en association aux traitements antipsychotiques.
ment » ou la qualité de vie des patients. Cela laisse entrevoir la possibilité des traitements plus

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A N T I P S Y C H OT I QU E S E T C O G N I T I O N

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intérêt et il sera intéressant d’explorer l’effet de synergie ning in schizophrenia. Ann General Psychiatry, 2011,
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73
Aspects cliniques
............
6
Les antipsychotiques dans les épisodes
aigus de schizophrénie
........
P. Thomas

Plusieurs décennies de pratiques psychiatriques pour la prise en charge de la psychose aiguë ont été
et des centaines d’essais cliniques ont démontré diffusés [13, 29, 33, 51, 84] dans le but d’optimiser
l’efficacité des antipsychotiques sur les symptômes la réponse au traitement à court et à long terme. Ces
psychotiques des épisodes aigus de schizophrénie. recommandations tentent de tenir compte des fac-
Traditionnellement, les résultats des essais cliniques teurs propres au patient et à son entourage, des carac-
randomisés (ECR) sont considérés comme le niveau téristiques de ses troubles et des dispositifs de soins
de preuve scientifique qui démontre l’efficacité d’un existants.
traitement et justifie ses indications. Cependant les L’épisode psychotique aigu peut se manifester dans
populations concernées par ces études ne reflètent pas des circonstances variées qui justifient chacune d’op-
l’ensemble des patients pris en charge chaque jour par tions thérapeutiques spécifiques. Ce chapitre exami-
les professionnels, en raison des critères de sélection nera successivement les orientations thérapeutiques
souvent restrictifs de ces études (exclusion des co-mor- des situations suivantes : l’épisode aigu dans le cadre
bidités, des addictions, du risque suicidaire, du non- de la rechute d’une schizophrénie déjà diagnostiquée,
consentement, etc.). Récemment, les connaissances l’épisode aigu avec agitation, le premier épisode, l’épi-
acquises à partir des études non interventionnelles sode aigu chez un patient à risque suicidaire, l’épisode
(études d’observation ou naturalistes) ont complété aigu chez un patient présentant une addiction associée
les informations nécessaires à la pratique quotidienne et les différences liées au sexe.
en soulevant des questions importantes. C’est le cas
des études CATIE, CAFE, EUFEST et d’autres qui
ont mis en avant la notion composite d’efficience qui
intègre non seulement l’efficacité et la tolérance d’un Objectifs généraux
traitement mais aussi son acceptabilité par le patient. du traitement
Combien de temps un patient prendra le traitement
qui lui est prescrit est devenu la question clef de l’effi-
cience du traitement puisque le pronostic de la mala- Si les objectifs du traitement des épisodes psycho-
die est directement lié à la continuité du traitement tiques aigus sont multiples, il est essentiel de procéder
antipsychotique. par étapes (Tableau 6-I).
La prise en charge pharmacologique des patients À court terme, le premier objectif sera de contrô-
souffrant d’un épisode aigu de schizophrénie impose ler rapidement les symptômes qui mettent en danger
de prendre des décisions thérapeutiques rapides pour le patient et son entourage. L’agitation, le risque de
traiter un patient susceptible d’être relativement peu blessure auto-infligée, de geste suicidaire, d’accidents
coopératif et parfois agité. Le choix du traitement aura domestiques, de dommages pour autrui ainsi que les
des conséquences importantes sur la prévention des complications médicales d’une éventuelle co-morbi-
rechutes psychotiques, sur le pronostic global et sur la dité constituent, lorsqu’ils sont présents, les objectifs
qualité de vie du patient. Dans de nombreux pays, des prioritaires de la prise en charge initiale. À ce stade,
recommandations et des algorithmes de traitement il existe des options thérapeutiques spécifiques, dont

77
Aspects cliniques

Tableau 6-I.  –  Principaux objectifs thérapeutiques dans l’épisode psychotique aigu.

Efficacité : retentissement de la maladie

Comportement Symptômes positifs Symptômes négatifs


Agitation Co-morbidités Troubles cognitifs
Sevrage Dysphorie
Intoxication Fonctionnement global
Qualité de vie

1 à 15 jours 1 à 2 mois 3 mois à 1 an

Sédation SEP Poids


Dystonie Poids Troubles métaboliques
SMN Interactions médicamenteuses Troubles sexuels
Allongement du QTc Sédation Dyskinésies
Sédation

Tolérance : retentissement du traitement

SEP : symptômes extrapyramidaux ; SMN : syndrome malin des neuroleptiques.

l’efficacité est bien documentée et dont la tolérance iatrogène (akathisie, confusion). Il est indispensable
nécessite une surveillance adéquate. Cette première de rechercher un maximum d’informations à l’entre-
phase est cruciale en vue de d’établir et consolider une tien, auprès de l’entourage et dans le dossier médical.
alliance thérapeutique avec le patient et sa famille, et Une anamnèse précise portant sur les épisodes pré-
d’assurer la transition vers la deuxième phase centrée cédents, les événements intercurrents, sur la réponse
sur le traitement des symptômes psychotiques sous- et sur l’observance du traitement reçu jusqu’à présent
jacents [8]... Les choix thérapeutiques seront ajustés permet d’orienter au mieux le choix du traitement et
selon l’évolution des symptômes et de la tolérance d’en informer le patient. L’attitude du patient et ses
sous l’effet des traitements. Les objectifs thérapeu- croyances vis-à-vis du traitement doivent être prises
tiques de la troisième phase, de résolution et de rémis- en compte. L’implication et le soutien de l’entourage
sion consistent à minimiser le plus possible sur le long facilitent la construction de l’alliance thérapeutique et
terme le retentissement de la maladie et celui des effets l’observance du traitement.
secondaires du traitement. En cas d’anxiété ou d’agitation modérée, les ben-
zodiazépines (lorazépam et alprazolam) pendant une
durée limitée ont fait preuve de leur efficacité pour
Prise en charge d’une rechute apaiser patient et faciliter la poursuite de la prise en
charge avant l’introduction du traitement antipsycho-
tique [113]. La posologie par voie orale sera déter-
Il s’agit de patients qui ont déjà été traités. Plus de minée en fonction de la sévérité. En cas de troubles
la moitié des patients qui présentent une rechute sont du sommeil, les hypnotiques (zopiclone, zolpidem)
suffisamment coopératifs pour participer aux soins peuvent être envisagés.
et peuvent être traités dans un service ouvert ou en Le choix de l’antipsychotique sera envisagé en fonc-
ambulatoire [69]. Dans ce cas, la rechute est caractéri- tion de l’efficacité, de la tolérance et de l’observance
sée par la recrudescence des symptômes psychotiques des traitements déjà reçus. L’antipsychotique choisi
(délire, hallucination, désorganisation, repli, etc.) sans doit être considéré comme approprié à la phase aiguë
agitation ni agressivité importante.
et au long terme.
Si les symptômes de l’épisode aigu répondent favo-
Les premiers jours rablement, il n’est pas justifié de changer de traitement
antipsychotique. En cas de réponse insuffisante au
À l’accueil du patient, en consultation ou à l’hô- traitement, la plupart des guidelines recommandent
pital, il est important d’exclure d’autres diagnostics d’attendre 4 à 8  semaines avant de changer d’anti-
tels qu’une intoxication, un sevrage ou un problème psychotique [13, 62] en raison de la possibilité d’une

78
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S DA N S L E S É P I S O D E S A I G U S D E S C H I Z O P H R É N I E

réponse tardive. Cependant les résultats de plusieurs utile pour obtenir une réponse rapide dans les pre-
études récentes, contrôlées ou naturalistes, rétros- miers jours du traitement, mais la sédation peu parfois
pectives et prospectives, semblent rejeter l’idée d’une persister et devenir un effet indésirable persistant au-
réponse différée aux antipsychotiques [1, 6, 16, 58, delà de la phase aiguë, mettant à l’épreuve l’observance
63]. L’absence de réponse aux antipsychotiques dès le du traitement [104]. Cependant, la sédation et par-
début du traitement serait prédictive de la non-réponse fois la somnolence liées à ces traitements diminuent
malgré la poursuite du traitement avec le même anti- généralement au fil du temps [81, 93]. Dans la majo-
psychotique. C.  Correll et al. ont montré que les rité des cas, il est possible de contrôler l’agitation et
patients dont les symptômes ne s’étaient pas améliorés l’anxiété avec un traitement adjuvant par benzodiazé-
de 20 p. 100 après une semaine de traitement sont res- pine, limité dans le temps, sans qu’un antipsychotique
tés non répondeurs après 4 semaines [16]. Dans une sédatif ne soit nécessaire. Le risque de développer une
analyse plus large, pour B.  Kinon et al., l’absence de dépendance aux benzodiazépines si le traitement est
réponse à 2  semaines prédit une réponse insuffisante prolongé doit être pris en compte lors du choix de
à 12 semaines [58]. Or les patients qui ne répondent cette stratégie. Dans tous les cas, les benzodiazépines
pas précocement au traitement sont ceux dont l’évolu- doivent êtres proposées pour une période minimale.
tion reste décevante sur le plan clinique, fonctionnel
ainsi que médico-économique  [6]. Dans une étude
Posologie
randomisée, en double aveugle, il apparaît que les
non-répondeurs précoces qui changent d’antipsycho- Une fois que l’antipsychotique le plus approprié a
tique (rispéridone vers olanzapine) après la deuxième été déterminé, le traitement sera prescrit à la posologie
semaine de traitement, évoluent plus favorablement la plus efficace dès le début. Pour certains antipsycho-
sur les plans clinique et fonctionnel que les patients tiques atypiques, comme la rispéridone et la quétia-
non-répondeurs précoces qui poursuivent la rispéri- pine, une augmentation progressive de la posologie
done [57]. Ces résultats plaident en faveur d’un suivi (titration) est recommandée. Le délai d’action des anti-
attentif et interventionniste de la réponse précoce au psychotiques pour lesquels la « titration » est nécessaire
traitement et encouragent à changer rapidement de est plus lent, ce qui peut poser problème lorsqu’il est
traitement plutôt que d’attendre des semaines ou des nécessaire de contrôler au plus vite les symptômes. En
mois. effet, les études réalisées en tomographie par émission
L’observance au traitement implique l’adhésion du de positons (TEP) ont démontré que les effets anti-
patient à la prise en charge vers la construction d’une psychotiques du traitement n’apparaissent qu’une fois
alliance thérapeutique [84, 85]. Les patients qui rece- atteint le seuil critique d’occupation des récepteurs D2
vaient un antipsychotique typique et qui ont déjà fait [30, 31]. Or le blocage des récepteurs D2 ne peut être
l’expérience de symptômes extrapyramidaux ou de atteint qu’après plusieurs jours avec les traitements qui
dystonies seront peu disposés à prendre le même trai- nécessitent une «  titration  » alors qu’il est atteint en
tement et seront moins observants, d’où l’intérêt d’en- 24  heures avec les antipsychotiques qui peuvent être
visager l’introduction d’un antipsychotique atypique utilisés dès le premier jour à la posologie d’entretien
qui produit moins de symptômes extrapyramidaux [52]. L’effet antipsychotique maximal peut être retardé
aux posologies recommandées. Toutefois, le risque lors de l’utilisation des traitements qui nécessitent une
de symptômes extrapyramidaux avec les antipsycho- augmentation progressive de la dose (Tableau 6-II).
tiques atypiques n’est pas nul et peut varier selon les Plusieurs études contrôlées menées sur le long terme
molécules. Il est également important de prendre en ont démontré que les antipsychotiques atypiques sont
compte les autres effets secondaires qui vont influen- supérieurs à l’halopéridol dans la prévention de la
cer à terme l’acceptabilité du traitement, comme la rechute [19, 70]. J. Csernansky et al. ont signalé deux
prise de poids, les troubles sexuels, les troubles méta- fois plus de rechutes chez les patients traités par l’ha-
boliques et l’hyperprolactinémie symptomatique. lopéridol par rapport à ceux traités par rispéridone.
Les différents antipsychotiques atypiques n’ont pas [18]. Des résultats similaires ont été signalés dès le
le même profil d’effets secondaires, ce qui élargit le premier épisode de maladie [100]. Cependant, dans
choix du traitement [4, 83]. des conditions de suivi naturaliste, proche des pra-
La ziprasidone et le sertindole sont contre-indiqués tiques courantes, comme dans l’étude CATIE [66],
chez les patients souffrant de troubles du rythme car- il n’y a pas moins de rechute chez les patients traités
diaque [36, 40, 102]. Le choix d’un antipsychotique par antipsychotiques atypiques que chez les patients
sédatif tel que l’olanzapine ou la quétiapine peut être recevant un antipsychotique typique (perphénazine).

79
Aspects cliniques

Tableau 6-II.  –  Caractéristiques des antipsychotiques atypiques : European/US summaries of product characteristics (SPC).

  Titration Interactions Impact Effet sédatif Tolérance Forme IM Forme buvable


médicamenteuses métabolique

Amisulpride Non Faible + ± Prolactine – Oui


Aripiprazole Non Faible ± ± Agitation Oui Oui
Clozapine Oui ++ +++ +++ Hématologie, intervalle – –
QTc, hypotension,
prise de poids
Olanzapine Non + ++ ++ Prise de poids Oui Oui
Quétiapine Oui + + ++ Prise de poids – –
Rispéridone Oui + + ± Prolactine,
 prise de – Oui
poids
Sertindole Oui Faible ± ± Intervalle QTc – Oui
Ziprasidone Non Faible ± ± Intervalle QTc Oui –
Zotépine Oui ++ ++ + Hypotension, prise de – Oui
poids

Les premières semaines paradoxale [94, 106]. La surveillance biologique peut


être utile pour identifier les métaboliseurs rapides
L’objectif principal est de consolider l’alliance thé- et pour la détection des interactions médicamen-
rapeutique et d’assurer une transition vers la phase teuses conduisant à la diminution des concentrations
d’entretien avec un traitement qui permet un contrôle plasmatiques d’antipsychotiques par induction des
optimal des symptômes et un risque minimal d’effets enzymes hépatiques.
secondaires. Les patients et les familles doivent être L’émergence d’un syndrome dépressif majeur jus-
informés des effets secondaires potentiels du traite- tifie d’adapter le traitement en introduisant un anti-
ment antipsychotique et conseillés sur la façon dont dépresseur. Certains antipsychotiques atypiques ont
ceux-ci peuvent êtres évités ou atténués. Les projets montré leur efficacité dans la prévention des symp-
de réinsertion sociale et de réhabilitation peuvent tômes dépressifs dans la schizophrénie, comme l’ami-
d’ores et déjà être évoqués de façon à ce que le traite- sulpride [89, 110], l’aripiprazole [68], l’olanzapine
ment antipsychotique soit intégré au projet et non pas [108], la quétiapine [53] et la rispéridone [90].
relayé par le projet.

Surveillance
Réponse au traitement
Parallèlement au suivi des symptômes psychotiques,
L’évolution à court terme des symptômes doit être il est important de veiller à ce que le traitement soit
étroitement surveillée. En cas de persistance des symp- bien toléré. Le bilan initial consiste à relever systéma-
tômes psychotiques, il faut en rechercher les causes tiquement le poids, le diamètre péri-ombilical, de réa-
pour lesquelles il y a souvent des solutions : l’obser- liser un électrocardiogramme et un bilan biologique
vance au traitement et la posologie du traitement. En comprenant les transaminases, les lipides sanguins et
cas de non-réponse, les taux sanguins d’antipsycho- la glycémie.
tiques peut parfois être surveillés pour déterminer si
les concentrations plasmatiques sont suffisantes [47].
Pour l’amisulpride, l’olanzapine et la quétiapine, il
existe des preuves d’une relation entre les concentra-
Patients agités
tions plasmatiques et les effets antipsychotiques [71,
72, 82]. En revanche, ce lien n’est pas démontré pour Quelque 10 à 15 p. 100 des patients sont hospita-
un certain nombre d’antipsychotiques de première lisés pour une rechute avec agitation. L’agitation aug-
génération. Pour la rispéridone, cette relation est mente considérablement le risque de préjudice envers

80
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S DA N S L E S É P I S O D E S A I G U S D E S C H I Z O P H R É N I E

soi ou autrui [2, 3, 10, 48, 79, 98, 105]. Chez les Poursuite du traitement
patients agités, il est important de rechercher l’origine
de l’agitation à partir de ses caractéristiques cliniques. La mise en place d’une alliance thérapeutique est
En effet, l’agitation peut être secondaire aux symp- l’objectif majeur chez ses patients. Le contrôle de
tômes psychotiques (délire, hallucination), mais être l’agitation permet au patient d’être plus réceptif et
aussi être secondaire à une intoxication, un sevrage, coopératif. Le choix de l’antipsychotique pour la
une atteinte cérébrale ou à d’autres co-morbidités. phase d’entretien doit être effectué sur la base de la
Dans ce cas, l’agitation n’est pas orientée vers un but sécurité et de l’expérience antérieure du patient. Le
et comporte souvent une note confusionnelle. traitement choisi doit être adapté selon l’efficacité spé-
cifique et les profils de tolérance de chacun des anti-
psychotiques. Parfois, il s’avère nécessaire de ne pas
Les premiers jours poursuivre le traitement utilisé lors de l’admission car
le patient l’a assimilé à un traitement coercitif qu’il
Chez le patient agité, la coopération est difficile à refuserait de poursuivre.
obtenir. Pour le confort du patient et pour optimi- Chez les patients qui risquent de commettre des
ser la qualité des soins, le contrôle de l’agitation est la actes de violence, chez lesquels l’agressivité est mal
priorité thérapeutique. contrôlée par le traitement antipsychotique, un trai-
Le traitement par voie orale exige un certain degré tement stabilisateur de l’humeur tel que le valproate
d’adhésion. En cas d’opposition franche ou fluc- peut être envisagé [14].
tuante, l’antipsychotique sera administré par voie IM.
Les formes injectables par voie intramusculaire sont
disponibles pour plusieurs antipsychotiques typiques,
pour l’olanzapine, la ziprasidone et l’aripiprazole. Les
formes injectables offrent l’avantage de garantir un
Particularité du premier épisode
contrôle efficace sur les symptômes psychotiques et de psychotique
rassurer le patient. Cependant, elles peuvent présen-
ter certains inconvénients en termes de tolérance. Par Le pronostic à court terme d’un premier épisode
exemple, l’utilisation de l’olanzapine intramusculaire psychotique dépend en premier lieu de l’âge, du sou-
peut provoquer une hypotension et une bradycardie tien psychosocial, de l’alliance thérapeutique et de la
transitoires. Les formes intramusculaires de certains rapidité d’accès aux soins. La prise en charge pharma-
antipsychotiques typiques peuvent provoquer des cologique sera plus efficiente si elle est intégrée dans
effets secondaires neurologiques, comme les dystonies une perspective d’alliance et d’éducation thérapeu-
aiguës, très éprouvantes et susceptibles d’exacerber la tique. Plusieurs études de suivi ont montré qu’avec
méfiance des patients vis-à-vis des traitements ulté- un traitement initial approprié, 1 patient sur 5 ne fait
rieurs et, par conséquent, compromettre l’adhésion au plus de rechute [95].
traitement au long cours [20].
Les benzodiazépines peuvent également être admi-
nistrées par voie orale ou par voie intramusculaire. Des Les premiers jours
doses élevées peuvent être nécessaires (Tableau 6-III).
Chez les patients particulièrement agressifs ou vio- En général le patient n’est pas connu par les ser-
lents, le recours aux antipsychotiques sédatifs comme vices de soins. Une évaluation diagnostique complète
la lévopromazine, la cyamémazine ou l’olanzapine, est justifiée de façon à identifier d’éventuels dia-
per os ou IM selon les cas, peut être justifié. gnostics différentiels de psychoses secondaires et de

Tableau 6-III.  –  Posologies recommandées de benzodiazépines dans le traitement de l’agitation dans les épisodes
aigus de schizophrénie : European/ US summaries of product characteristics (SPC). 

Posologie Patients agités Patients âgés

Alprazolam 4 mg Non indiqué 0,125 mg + progressif


Diazépam 15-20 mg 20-40 mg Non indiqué
Lorazépam 2-6 mg > 6 mg 0,5-3 mg

81
Aspects cliniques

co-morbidités. Dans de nombreux cas, la distinction quatre antipsychotiques atypiques (amisulpride, qué-
entre schizophrénie et trouble bipolaire ne pourra être tiapine, olanzapine et ziprasidone) et un antipsycho-
réalisée que sur des critères évolutifs après plusieurs tique typique (halopéridol) dans le premier épisode
mois. La gamme actuellement disponible des anti- de schizophrénie, a révélé que le nombre de patients
psychotiques atypiques permet de choisir un traite- qui ont arrêté leur traitement dans la première année
ment efficace adapté aux caractéristiques du patient. (toutes causes confondues) était significativement plus
De façon unanime, les recommandations s’accordent important avec l’halopéridol (72  p.  100) qu’avec les
pour l’instauration d’un antipsychotique atypique. antipsychotiques atypiques (33 p. 100 pour l’olanza-
Les méta-analyses des essais cliniques randomisés ont pine, 53 p. 100 pour la quétiapine). Toutefois, chez les
conclu à une efficacité globale comparable entre les patients qui n’ont pas arrêté le traitement, l’efficacité
antipsychotiques [15, 23, 35, 64, 65]. Les antipsycho- et la tolérance de tous les antipsychotiques typiques
tiques typiques devraient être évités car les symptômes et atypiques étaient comparables [51]. Le résultat le
extrapyramidaux qu’ils induisent compromettent plus important de cette étude est la démonstration
significativement l’adhésion au traitement à long que l’halopéridol est nettement moins efficient que
terme [88]. Les études comparant les antipsychotiques les antipsychotiques atypiques dans le traitement du
typiques et atypiques ont souligné la sensibilité par- premier épisode psychotique.
ticulière aux effets secondaires des antipsychotiques Plusieurs travaux ont démontré que les patients sont
typiques chez les patients lors d’un premier épisode [9, plus sensibles aux effets des traitements antipsycho-
17, 67, 28, 96, 99]. Plusieurs études randomisées sug- tiques lors du premier épisode. Les antipsychotiques
gèrent que les antipsychotiques atypiques pourraient sont plus efficaces (plus de répondeurs et réponse plus
avoir des effets bénéfiques sur les symptômes cognitifs rapide) pour le premier épisode que pour une rechute.
au décours d’un premier épisode, supérieurs à ceux Cependant, cette plus grande sensibilité se traduit
observés avec les antipsychotiques de première généra- aussi par un seuil de tolérance plus faible avec, à même
tion [43, 44, 45, 54, 55, 67]. N. Schooler et al. [100] posologie, plus d’effets secondaires au premier épisode
ont montré que, après un premier épisode, le taux de qu’à la rechute [75]. Pour cette raison, la posologie
rechute était significativement plus faible et la période initiale du traitement antipsychotique du premier épi-
sans rechute était significativement plus longue avec la sode doit être plus faible que celle utilisée lors d’une
rispéridone qu’avec l’halopéridol. L’étude CAFE qui rechute (Tableau 6-IV). Les résultats de l’étude CAFE
comparait sur un an l’olanzapine, la quétiapine et la indiquent que la quétiapine pourrait être une excep-
rispéridone lors d’un premier épisode n’a pas mis en tion à cette règle générale [76].
évidence de différence entre les traitements en termes La place de la clozapine est limitée, voire inexistante
de taux de réponse et de tolérance, bien que la prise de dans le premier épisode de schizophrénie, en raison de
poids et les troubles métaboliques soient plus impor- la sévérité potentielle de ses effets secondaires. Le ser-
tants pour l’olanzapine et moindres pour la rispéri- tindole n’est pas non plus indiqué comme traitement
done [76]. L’étude naturalise EUFEST, qui a comparé de première ligne pour un premier épisode en raison

Tableau 6-IV.  –  Posologies d’antipsychotiques atypiques recommandées pour le traitement des épisodes psychotiques
aigus de schizophrénie.

  Épisode aigu Premier épisode psychotique

Amisulpride 800 mg 600-800 mg(1)


Aripiprazole 10-15 mg 15 mg(2)
Clozapine Initial : 25 mg ; 300-450 mg Pas en première intention
Olanzapine 5-15 mg 5-10 mg(2)
Quétiapine Initial : 50 mg ; 150-750 mg 50 mg ; 400 mg(2)
Rispéridone Initial : 2 mg ; 4-8 mg 2-4 mg(2)
Sertindole Initial : 4 mg ; 12-20 mg na
Ziprasidone Initial : 40 mg ; 20-100 mg 40 mg(2)
Zotépine Initial : 75 mg ; 75-300 mg 250 mg(2)
(1) European or US summaries of product characteristics (SPC), pour les premiers épisodes.
(2) Product SPC [139].

82
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S DA N S L E S É P I S O D E S A I G U S D E S C H I Z O P H R É N I E

de ses effets secondaires cardiaques (allongement de Les premiers jours


l’intervalle QTc).
Le traitement antipsychotique prescrit lors du pre- L’évaluation diagnostique peut révéler la présence
mier épisode doit être considéré comme un traitement d’un trouble schizo-affectif qui justifie le recours à
au long cours chez des individus généralement jeunes. l’association du traitement avec des stabilisateurs de
Ainsi la sécurité à long terme est-elle à considérer. l’humeur. En ce qui concerne le choix du traitement
L’échange d’information avec le patient et son entou- antipsychotique, la clozapine est le seul antipsycho-
rage doit être entrepris dès que possible. Le premier tique à avoir démontré sa supériorité sur les autres
épisode est souvent la première rencontre du patient pour réduire le risque suicidaire en diminuant les
et de sa famille avec la maladie, le système de soin et idéations suicidaires et le nombre de tentatives de sui-
les traitements psychotropes. La prise de conscience cide [77, 78]. Les avantages de la clozapine en termes
par le patient et sa famille sur les enjeux de leur impli- de risque suicidaire doivent être soigneusement pon-
cation respective dans le traitement, permet d’amélio- dérés avec le risque d’effets secondaires métaboliques
rer le pronostic à court terme et cardiovasculaires.
L’utilisation d’un antipsychotique ayant des pro-
priétés sédatives, tel que l’olanzapine ou la quétiapine
Poursuite du traitement à doses élevées, peut aussi être envisagée.
Pendant cette période, le traitement est ajusté en
fonction de son efficacité et de sa tolérance afin d’être Poursuite du traitement
intégré au projet de soin sur un minimum d’un an.
Certains patients peuvent répondre de façon partielle Les idéations suicidaires peuvent être entretenues
ou insuffisante au traitement initial ou vivre l’émer- par la symptomatologie dépressive ou par les symp-
gence d’effets secondaires gênants. Il est important de tômes psychotiques. Le syndrome d’influence et
prendre le temps nécessaire pour adapter le traitement la détresse liée aux hallucinations et au délire sont
dans l’objectif d’une maîtrise efficace des symptômes responsables de la majorité des tentatives de suicide
et d’une tolérabilité acceptable. Le suivi des effets lors des rechutes psychotiques. Ces symptômes sont
secondaires fait désormais l’objet de recommanda- susceptibles de répondre à l’adaptation du traitement
tions précises [11, 112]. Dès le premier épisode, les antipsychotique [34, 42, 80, 115]. Si les symptômes
patients doivent être informés des mesures hygiéno- dépressifs prédominent ou persistent, un traitement
diététiques et du style de vie (exercice, alimentation et antidépresseur est indiqué. Le choix se portera sur un
sommeil) qui peuvent les aider à prévenir l’apparition antidépresseur de préférence inhibiteur sélectif de la
d’effets secondaires métaboliques. recapture de la sérotonine, ayant un faible potentiel
d’interactions médicamenteuses avec les antipsycho-
tiques. Le changement d’antipsychotique au profit de
la clozapine peut aussi être considéré. Le risque de sui-
Patients à risque élevé cide est non seulement élevé pendant l’hospitalisation,
de suicide mais aussi pendant les premières semaines suivant la
sortie, nécessitant par conséquent un suivi rapproché.
Si les idées suicidaires persistent, le passage à la clo-
Le suicide est beaucoup plus fréquent chez les zapine devient nécessaire. Les interventions psycho-
patients souffrant de schizophrénie que dans la popu- sociales qui suivent la sortie de l’hôpital contribuent
lation générale. Un patient sur 18 meurt de suicide à réduire le risque de suicide sur le long terme [91].
[87]. Chez les patients ayant des antécédents de ten-
tatives de suicide ou des idées suicidaires, il faut être
particulièrement vigilant quant au risque de suicide
ou d’automutilation au cours de la phase psychotique Patients présentant
aiguë. Le risque suicidaire est une indication d’hos-
pitalisation. D’autres facteurs comme la dépression,
une addiction associée
l’agressivité, l’agitation, l’abus de substance, la déper-
sonnalisation, le syndrome d’influence, l’isolement L’usage de l’alcool, du tabac et des drogues illicites
social, et la mauvaise observance au traitement sont est fréquent chez les patients souffrant de schizophré-
associés à un risque élevé de suicide [22, 46, 80, 91]. nie [24, 32, 56]. Lors d’un épisode psychotique aigu,

83
Aspects cliniques

le patient peut consommer de grandes quantités de P450 ou qui stimulent ou inhibent ces enzymes
substances psychoactives et présenter des tableaux cli- devraient autant que possible être évités.
niques complexes d’intoxication ou de sevrage asso-
ciés aux symptômes psychotiques. Il s’agit d’une cause
fréquente d’admission aux urgences et d’hospitalisa- Poursuite du traitement
tion en psychiatrie.
Les prises en charge intégrant précocement à la fois
La prise en charge de ces patients pose plusieurs
les addictions et la schizophrénie ont le plus de chance
difficultés. La première difficulté est d’identifier
d’améliorer le pronostic à court et à long terme [109].
la co-morbidité. La méconnaissance de l’usage de
Le traitement doit associer un traitement d’entre-
substance psychoactive conduit le plus souvent à un
tien antipsychotique, une pharmacothérapie pour la
échec thérapeutique. Si le problème d’addiction n’est
toxicomanie si elle est disponible et appropriée, des
pas identifié, s’il n’est pas intégré dans la prise en
entretiens motivationnels et des interventions psycho-
charge et s’il se poursuit, ces patients sont suscep-
sociales [109]. Certains antipsychotiques atypiques
tibles de moins bien répondre aux traitements anti-
peuvent avoir une influence positive sur la consom-
psychotiques [38], leur durée d’hospitalisation est
mation de substances psychoactives ainsi que sur les
plus longue [26], ils présentent un risque plus élevé
symptômes psychotiques [39]. Bien qu’aucune étude
de suicide [46] et une mauvaise observance du trai-
prospective randomisée contrôlée n’ait été réalisée,
tement [59].
certains travaux suggèrent une réduction clinique-
ment significative de la consommation de substances
chez les patients avec un double diagnostic de schizo-
Les premiers jours phrénie et addiction traités par la quétiapine [92], la
rispéridone [107], la ziprasidone [107], l’amisulpride
Les symptômes liés à l’intoxication ou au sevrage
[25] et, plus particulièrement avec la clozapine [11,
sont parfois confondus avec les symptômes psycho-
12, 27, 37, 61, 73, 114].
tiques. L’approche la plus prudente consiste à s’assu-
rer que le patient ne s’approvisionne plus en substance
psychoactive et attendre que les symptômes liés au
produit s’amendent tout en contrôlant l’agitation Différences hommes/femmes
psychotique avec une benzodiazépine. Les benzo-
diazépines seront également indiquées pour préve-
nir ou atténuer les symptômes de sevrage à l’alcool Plusieurs aspects relatifs au choix de l’antipsycho-
et aux benzodiazépines. Pour les patients dépendant tique sont spécifiques au genre. Il s’agit d’effets secon-
aux opiacés, un traitement de substitution sera initié daires qui peuvent avoir des répercussions différentes
sans délai. La tension artérielle et la fréquence car- chez les hommes et chez les femmes intervenant ainsi
diaque doivent être surveillées régulièrement, car elles dans le choix du traitement dès l’instauration initiale.
peuvent devenir labiles à l’arrêt des psychostimulants Par exemple, la prise de poids associée à certains anti-
ou de l’alcool. L’agitation est considérée comme un psychotiques atypiques peut avoir un impact plus
facteur de risque de syndrome malin des neurolep- important sur l’image de soi et donc sur la qualité de
tiques [111]. C’est un risque à prendre en considéra- vie chez les femmes que chez les hommes. Chez les
tion pour toute prescription d’antipsychotiques chez hommes, certains antipsychotiques peuvent avoir des
les patients en sevrage [103]. Par conséquent, il est effets délétères sur la fonction sexuelle [7]. La moi-
préférable d’avoir recours aux benzodiazépines et de tié des hommes traités avec des antipsychotiques se
différer l’introduction du traitement antipsychotique plaignent d’effets secondaires sexuels [86, 97] considé-
une fois les symptômes de sevrage dissipés. rés comme parmi les plus pénibles [60]. Ils interfèrent
Le traitement antipsychotique qui sera choisi fortement avec la qualité de vie [86] et sont une raison
devrait idéalement présenter un faible risque d’inte- importante d’arrêt du traitement antipsychotique [60,
raction avec les drogues et l’alcool. D’un point de vue 97]. Plusieurs antipsychotiques atypiques peuvent pro-
pharmacodynamique, cela signifie de choisir un anti- voquer une élévation de la prolactine sérique, notam-
psychotique ayant un profil pharmacologique sélectif ment la rispéridone et l’amisulpride, même si elle reste
et une gamme restreinte d’interactions entre neuro- généralement asymptomatique. Le risque d’hyperpro-
transmetteurs. D’un point de vue pharmacocinétique, lactinémie augmente avec la durée du traitement [49].
les antipsychotiques métabolisés par le cytochrome L’hyperprolactinémie, généralement réversible après

84
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S DA N S L E S É P I S O D E S A I G U S D E S C H I Z O P H R É N I E

l’arrêt du médicament, peut parfois conduire à des Références


manifestations cliniques pénibles pour le patient [41].
1. Agid O, Kapur S, Arenovich T, Zipursky RB.
Chez les femmes, elle peut entraîner une dysménorrhée, Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action  : a
une aménorrhée avec anovulation, ainsi que des mas- hypothesis tested and rejected. Arch Gen Psychiatry,
todynies. L’hyperprolactinémie est aussi un facteur de 2003, 60 : 1228-1235.
risque bien identifié de l’ostéoporose [50] et certaines 2. Allen MH, Currier GW. Use of restraints and phar-
études suggèrent qu’elle soit associée à un risque plus macotherapy in academic psychiatric emergency services.
élevé du cancer du sein [21]. Chez les hommes, de rares Gen Hosp Psychiatry, 2004, 26 : 42-49.
cas de galactorrhée ont été décrits chez des patients trai- 3. Allen MH. Managing the agitated psychotic patient : a
reappraisal of the evidence. J Clin Psychiatry, 2000, 61
tés ; plus souvent, l’hyperprolactinémie masculine est (Suppl. 14) : 11-20.
associée à une gynécomastie, à une diminution de la 4. American Diabetes Association, American
libido, à un dysfonctionnement érectile et à une oligos- Psychiatric Association, American Association
permie [49]. of Clinical Endocrinology et al. Consensus deve-
Le métabolisme des contraceptifs oraux peut être lopment conference on antipsychotic drugs and obesity
influencé par les médicaments antipsychotiques qui and diabetes. Diabetes Care, 2004, 27 : 596-601.
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Conclusion Clinical, functional, and economic ramifications of
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treatment of schizophrenia. Schizophr Bull, 2008, 34  :
La prise en charge initiale des patients présentant 1163-1171.
une psychose aiguë doit être adaptée aux caractéris- 7. Baldwin D. Psychotropic drugs and sexual dysfunction.
tiques et aux besoins particuliers de chaque patient. Il Int Rev Psychiatry, 1995, 7 : 261-273.
est important de distinguer les phases du traitement 8. Battaglia J. Pharmacological management of acute agi-
qui se distinguent par des problématiques et des objec- tation. Drugs, 2005, 65 : 1207-1222.
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tifs thérapeutiques spécifiques. Les premières heures
ness of olanzapine versus conventional antipsychotics in
ou les premiers jours seront consacrés à prévenir les the acute treatment of first-episode schizophrenic inpa-
complications immédiates, identifier les co-morbidi- tients. Progr Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,
tés et accéder à la possibilité d’établir une alliance thé- 2003, 27 : 473-481.
rapeutique. Au cours de cette période, le traitement de 10. Brookes J. The incidence, severity and nature of violent
base consiste en l’administration de benzodiazépines incidents in the emergency department. Emerg Med
et parfois d’antipsychotiques pour contrôler l’agita- Aust, 1997, 9 : 5-9.
11. Brunette MF, Drake RE, Xie H et al. Clozapine use
tion, l’anxiété et l’insomnie. La seconde phase de la
and relapses of substance use disorder among patients
prise en charge pharmacologique consiste à traiter les with co-occurring schizophrenia and substance use disor-
symptômes clefs de la psychose. Le choix du traite- ders. Schizophren Bull, 2006, 32 : 637-643.
ment antipsychotique doit être mûrement réfléchi 12. Buckley P, McCarthy M, Chapman P et al. Clozapine
à partir de nombreux facteurs qui caractérisent le treatment of comorbid substance abuse in patients with
patient la maladie et son environnement. Le suivi doit schizophrenia. Schizophr Res, 1999, 36 : 272.
être attentif de façon à ajuster la posologie du traite- 13. Canadian Psychiatric Association. Clinical practice
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ment, à en associer d’autres ou à en changer. 2005, 50 (Suppl. 1) : S7-S57.
L’antipsychotique choisi au cours de la période ini- 14. Casey DE, Daniel DG, Wassef AA et al. Effect of
tiale est susceptible d’être poursuivi pendant de nom- divalproex combined with olanzapine or risperidone in
breuses années, et son profil d’efficacité et de tolérance patients with an acute exacerbation of schizophrenia.
à long terme doit être pris en compte lors de ce choix, Neuropsychopharmacology, 2003, 28 : 182-192.
L’objectif à long terme est de minimiser le risque de 15. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E et al.
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89
7
L es antipsychotiques
d ’ action prolongée
........
L. Samalin, T. Charpeaud, M. Garnier et P.-M. Llorca

Les progrès dans le domaine de la psychopharmaco- Malgré ces pressions défavorables, les connais-
logie au cours de la deuxième moitié du xxe siècle ont sances scientifiques vis-à-vis des formulations retard
été considérables. La découverte des neuroleptiques des antipsychotiques ont continué à progresser, à
par J.  Delay et P.  Deniker, dans les années 1950, a partir d’études de méthodologie plus fiable, notam-
révolutionné la prise en charge de la schizophrénie. Le ment des études prospectives en double aveugle. Ces
concept de traitement de maintenance s’est peu à peu traitements se sont imposés comme particulièrement
imposé, dans l’objectif d’améliorer le pronostic de la efficients dans la prise en charge au long cours de
maladie sur le long terme. Cet objectif s’est confronté la schizophrénie, notamment pour les patients sui-
au défaut d’observance aux traitements oraux, pro- vis en ambulatoire. Le niveau d’évidence, favorable
blématique majeure dans le traitement des maladies à ces formulations, a abouti à une généralisation de
chroniques, d’autant plus dans la schizophrénie, leur utilisation en pratique clinique courante [47].
où le défaut de conscience du trouble accentue ces Parallèlement, les laboratoires pharmaceutiques ont
difficultés. enrichi la gamme des antipsychotiques sous forme
L’inobservance, ou observance partielle au trai- retard, au point de poursuivre ces dernières années, de
tement, s’avère être une des principales causes de telles évolutions avec les antipsychotiques de seconde
rechute [93]. C’est en 1966 que le laboratoire E.R. génération. L’arrivée sur le marché des antipsycho-
Squibb, sous l’initiative de G.R. Daniels, a mis au tiques de seconde génération d’action prolongée
point le premier traitement neuroleptique à libéra- (APAP) a élargi leur intérêt au traitement des troubles
tion prolongée (NAP)  : le fluphénazine énanthate, bipolaires.
puis 18 mois plus tard le fluphénazine décanoate, dans
l’objectif de pallier le défaut d’observance aux formes
orales. Par la suite, plusieurs travaux, de type mirror-
image studies, réalisés en Grande-Bretagne, ont mis en A spects pharmacologiques
évidence, malgré une qualité méthodologique discu-
table, l’intérêt de ces formulations en terme de réduc- Neuf antipsychotiques d’action prolongée sont dis-
tion de fréquence et de durée des réhospitalisations ponibles en France, dont six de première génération
[47]. L’émergence de ces nouvelles formes galéniques et trois de deuxième. Une autre molécule de deuxième
s’est rapidement accompagnée d’une perception péjo- génération, à partir de l’aripiprazole, est actuellement
rative de ces traitements, jugés comme coercitifs, à la en cours de développement (Tableau 7-I).
fois par les professionnels de santé et par les patients,
voire par un lobbying prônant le respect des droits
de l’homme et de la liberté des choix. Ces thérapeu- Pharmacodynamie
tiques ont d’ailleurs rapidement été assimilées à une
« camisole chimique », privant le patient de sa liberté L’action pharmacodynamique des antipsychotiques
de choix, en le soumettant purement et simplement à de première et de deuxième génération (AP1G et
la volonté du psychiatre. AP2G) est liée à leur action commune, antagoniste

90
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S D ’ AC T I O N P RO L O N G É E

Tableau 7-I.  –  Antipsychotiques d’action prolongée chaînes longues (decanoate, palmitate) de l’agent neu-
disponibles en France et en cours de développement. roleptique ayant une grande liposolubilité. Les NAP
correspondent à la forme estérifiée dissoute dans une
Antipsychotique de première génération
solution huileuse. Après l’injection, l’ester est libéré
progressivement dans le sang à partir du tissu adipeux,
Flupentixol décanoate Fluanxol LP
® puis rapidement hydrolysé pour libérer le produit
Fluphénazine décanoate Modécate
® actif. Ce processus permet d’obtenir des taux plasma-
Halopéridol décanoate Haldol Decanoas
® tiques relativement stables sur de longues périodes et
Perphénazine décanoate Trilifan Retard
® d’espacer les injections toutes les 2 à 4 semaines.
Pipotiazine palmitate Piportil L4
® Les AP2G oraux ne possèdent pas de groupement
Zuclopenthixol décanoate Clopixol Action Prolongée
® OH  terminal, ce qui empêche leur estérification à
Antipsychotique de seconde génération un acide gras [27, 86]. D’autres procédés sont donc
nécessaires pour la mise au point des formulations
Rispéridone microsphère Risperdal Consta
® retard. Ainsi la rispéridone microsphère est-elle com-
Pamoate d’olanzapine Zypadhera
® posée d’une suspension aqueuse de microsphères
Palmitate de palipéridone
Aripiprazole à libération
Xeplion
®
En cours de développement comprenant la rispéridone et un copolymère biodé-
prolongée gradable. Le pamoate d’olanzapine est un sel cristallin
composé d’olanzapine et d’acide pamoïque sous forme
de microcristaux en suspension dans une solution
aqueuse. Une fois injecté dans le muscle, le sel se dis-
sout lentement et régulièrement libérant l’olanzapine.
des récepteurs dopaminergiques D2 centraux. Ce La forme à libération prolongée de la palipéri-
mode d’action, défini in vitro, a été confirmé in vivo, done est un ester quasiment insoluble. Une méthode
pour les formes orales, à partir d’études en imagerie Nanocrystal consistant en un processus de broyage par
et le ratio efficacité/tolérance de ces molécules semble voie humide permet de réduire la taille des particules
corrélé à un taux d’occupation de ces récepteurs au et d’augmenter leur surface de contact, créant ainsi
moins égal à 65 p. 100 notamment au niveau du stria- des nanoparticules. Cette méthode permet au palmi-
tum [65]. De telles études ont également été menées tate de palipéridone de se présenter sous une forme
pour les formes à libération prolongée, retrouvant en suspension aqueuse et non huileuse, facilitant son
à titre d’exemple, des taux d’occupation des récep- administration. Il sera ensuite dissous lentement dans
teurs  D2, entre 66 et 82  p.  100 pour l’halopéridol le liquide interstitiel au niveau du site d’administra-
décanoate, une semaine après l’injection, pour des tion, puis hydrolysé en palipéridone par les estérases.
patients recevant une dose entre 30 et 50  mg par
mois [73]. Ce type d’étude a été répliqué pour la Les principales caractéristiques pharmacocinétiques
rispéridone microsphère [34]. Le taux d’occupation des NAP et APAP disponibles en France, sont repré-
des récepteurs D2 est d’autant plus important que la sentées dans le tableau  7-II. Le délai avant l’obten-
dose utilisée est élevée. Ce dernier point n’est pas sans tion d’une concentration plasmatique efficace rend le
remettre en cause le lien entre taux d’occupation des plus souvent nécessaire la poursuite d’un traitement
récepteurs D2, concentration plasmatique et efficacité antipsychotique sous forme orale, en co-prescription,
thérapeutique [65, 86]. pendant plusieurs semaines après l’injection.
Le profil pharmocodynamique d’affinité pour Les formes retard des antipsychotiques présentent
d’autres récepteurs de chaque NAP ou APAP reste de nombreux avantages du point de vue pharmaco-
identique à leur équivalent en forme orale. cinétique. Elles permettent ainsi l’obtention d’une
concentration plasmatique en médicament plus stable
dans le temps, en évitant les variations de concentra-
Pharmacocinétique tions liées aux prises quotidiennes des formes orales.
Cette diminution des pics de concentration en
Certains antipsychotiques de première génération principe actif s’associerait à un moindre risque d’effets
(AP1G) ou neuroleptiques oraux possèdent un grou- secondaires. Inversement, la diminution des périodes
pement alcool terminal, permettant sa combinaison où la concentration plasmatique en principe actif est
avec un acide carboxylique par un processus d’estérifi- infrathérapeutique peut réduire le risque de rechute
cation [86]. Ce dernier permet la formation d’esters à [65].

91
Aspects cliniques

Tableau 7-II.  –  Principales caractéristiques pharmacocinétiques des antipsychotiques d’action prolongée [86].

Classe Solvant Dose Fréquence Délai d’obten- Demi-vie Délai d’obtention


injectée (semaines) tion du taux (jours) de taux sériques
(mg) plasmatique stables (mois)
max (jours)

Décanoate de Thioxanthène Huile de coco 20-300 2-3 3-7 17 2


flupentixol hydrogénée
Décanoate de Phénothiazine Huile de 25-150 3-4 1 7-14 2
fluphénazine sésame
Décanoate Butyrophénone Huile de 50-300 3-4 7 21 2-3
d’halopéridol sésame
Énantate de Phénothiazine Huile de 50-300 2-4 1-7 14 3
perphénazine sésame
Palmitate de Phénothiazine Huile de 25-200 4 7-14 14 2
pipotiazine sésame
Décanoate de Thioxanthène Huile de coco 100-400 2-4 7 14 2
zuclopenthixol hydrogénée
Rispéridone Benzisoxazole 25-75 2 28 4-6 2
microsphère
Pamoate Dibenzodiazépine 2-4 2-4 14-28 2-3
d’olanzapine
Palmitate de Benzisoxazole 25-150 4 8 25-49 2
palipéridone

D.  Hughes et al. ont proposé d’étudier l’impact intention lors du premier épisode psychotique. Aucune
de la mauvaise observance en traitement antipsycho- donnée clinique relative au premier épisode psycho-
tique (rispéridone orale versus microsphère), à travers tique n’est disponible pour les autres APAP. B. Kim et
le modèle pharmacocinétique de couverture PK, ou al. [52] ont réalisé une étude prospective ouverte, chez
temps durant lequel la concentration plasmatique est 50  patients présentant un premier épisode psycho-
mesurée au-dessus d’un seuil (de 15  mg/l dans le cas tique répartis en deux groupes : un groupe traité par
présent) [45]. En cas d’observance parfaite aux deux rispéridone microsphère (n = 22) et un groupe traité
formes thérapeutiques, la couverture PK est supé- par rispéridone orale (n  =  28). Il existe une supério-
rieure avec la forme à libération prolongée par rapport rité significative des scores à 6 et 12 mois à la positive
à la forme orale. Ce résultat favorable à la rispéridone
and negative syndrome scale (PANSS), à la clinical global
microsphère est retrouvé également en cas d’observance
impression (CGI) et à la general assessment of functioning
partielle pour les deux formes. Avec une observance
partielle, l’utilisation de la forme retard permet l’obten- (GAF). Le niveau d’adhésion au traitement (p < 0,01)
tion d’une concentration plasmatique thérapeutique en et le taux de rechute à un an (p < 0,05) et à deux ans
principe actif plus importante qu’avec la forme orale. (p < 0,01) étaient par ailleurs, significativement meil-
Les formulations retard offrent des intérêts phar- leurs dans le groupe traité par rispéridone d’action
macologiques par rapport aux formes orales qui prolongée. De tels résultats en faveur de la rispéridone
pourraient être à l’origine de bénéfices en termes d’ef- retard sont également retrouvés à partir des travaux
ficacité et de tolérance. de R. Emsley et al. [26] comparant en post-hoc deux
études aux critères d’inclusion identiques, chez des
sujets présentant un premier épisode psychotique. Il
D onnées d ’ efficacité est mis en évidence des résultats favorables à la rispé-
ridone microsphère, par rapport à sa forme orale et à
Premiers épisodes psychotiques l’halopéridol oral, concernant l’adhésion au traitement
à 12 et 24 mois, la diminution des scores à la PANSS,
Quelques travaux récents témoignent des intérêts le taux de rémission à la fin de l’étude, et le taux de
cliniques de la rispéridone microsphère en première rechute parmi les répondeurs.

92
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S D ’ AC T I O N P RO L O N G É E

Sur le plan neurobiologique, la rispéridone à libé- rapport à leurs équivalents oraux retrouvait une amé-
ration prolongée a montré son intérêt dans une étude lioration significative du fonctionnement global chez
récente visant à évaluer en imagerie par résonance les patients traités par NAP [2].
magnétique (IRM) chez 24 sujets présentant un pre- Un essai randomisé contrôlé comparant des patients
mier épisode psychotique, l’évolution du volume de schizophrènes avec un antécédent de passage à l’acte
substance blanche au niveau du lobe frontal [8]. Ces hétéro-agressif, traités par zuclopenthixol décanoate
travaux révèlent un maintien du volume de subs- versus zuclopenthixol oral pendant 1 an, ne retrou-
tance blanche (augmentation non significative) pour vait pas de différence en termes d’efficacité, mais une
le groupe rispéridone microsphère, alors qu’il existe réduction des passages à l’acte hétéro-agressifs dans le
une diminution significative du volume de substance groupe traités par NAP [4].
blanche dans le groupe rispéridone orale. Le main- Plusieurs études de cohortes prospectives observa-
tien du volume de substance blanche frontale dans tionnelles comparant des populations de patients sous
le groupe traité par rispéridone microsphère était NAP à des patients sous AP1G ou AP2G oraux ont
également corrélé à l’amélioration de certaines per- été réalisées.
formances cognitives (flexibilité mentale, vitesse de J.  Tiihonen et al. retrouvaient un taux d’arrêt du
réaction et d’exécution). traitement et de réhospitalisations significativement
Si les données de la littérature actuelle concernant plus faibles dans le groupe traité par NAP (perphé-
les intérêts cliniques des APAP lors du premier épi- nazine d’action prolongée) par rapport au groupe de
sode psychotique, sont peu nombreuses et limitées patients traités par halopéridol oral [88].
à la rispéridone microsphère, elles mettent en avant B. Zhu et al. montraient, à partir de la même molé-
un niveau d’efficience très favorable à ces formes cule princeps, l’intérêt des formulations retard sur
galéniques. Par ailleurs, les bénéfices obtenus avec la les formes orales. Les patients traités par halopéridol
rispéridone microsphère semblent plus importants ou fluphénazine à action prolongée présentaient une
en début de maladie qu’après une durée d’évolution durée avant arrêt du traitement plus élevée que chez
supérieure à 2 ans [74]. Ces données sont en faveur les patients traités par l’équivalent oral [100].
d’un traitement « intensif » des premiers épisodes psy- L’étude SOHO incluait 10  000 patients schizo-
chotiques. Les premiers épisodes psychotiques pour- phrènes, suivis pendant 3 ans, pour lesquels un nou-
raient être une indication de choix d’un APAP. veau traitement antipsychotique avait été introduit.
Le risque d’interruption du traitement et de rechute
étaient plus faible chez les patients traités par NAP
Traitement de maintenance que ceux traités par AP1G oral. Ces risques étaient en
de la schizophrénie revanche plus élevés que chez les patients traités par
olanzapine orale [40].
Le traitement de maintenance de la schizophrénie
Si les études randomisées contrôlées présentent des
représente la principale utilisation en pratique clinique
résultats hétérogènes, les études observationnelles,
des antipsychotiques d’action prolongée. Différentes
plus longues, sont consensuelles quant à la supériorité
études ont été conduites afin d’étudier l’efficacité des
des NAP sur les AP1G oraux en termes de risque de
NAP et APAP au long cours dans cette population.
rechute, mais aussi d’efficacité.

Neuroleptiques à libération prolongée


Antipsychotiques de seconde génération
La supériorité des NAP en comparaison aux formes
orales en termes de réduction du risque de rechute
d’action prolongée
demeure incertaine. Une méta-analyse, ancienne, sug- Les données d’efficacité sont moins nombreuses
gérait une différence significativement favorable aux que pour les NAP, du fait d’un développement plus
NAP sur les formes orales [20]. À l’inverse, plusieurs récent. Elles concernent principalement la rispéri-
revues Cochrane et la méta-analyse de C. Adams et al. done et l’olanzapine à action prolongée et, dans une
n’ont pas retrouvé de différence significative entre les moindre mesure, le palmitate de palipéridone.
deux formulations concernant le risque de rechute [1,
2, 17, 19, 28, 79, 80]. Rispéridone à libération prolongée
C. Adams et al., sur un échantillon de 127 patients, P. Chue et al., dans une étude de non-infériorité,
comparant les NAP (fluphénazine décanoate, flu- évaluait l’efficacité de la rispéridone orale versus rispé-
phénazine énanthate ou halopéridol décanoate) par ridone microsphère. Après une phase de stabilisation

93
Aspects cliniques

de 8 semaines sous rispéridone orale, 640 patients schi- de l’olanzapine retard et l’autre traité par placebo
zophrènes ont été randomisés dans deux groupes, un seul, et suivis pendant 8  semaines [56]. On retrou-
groupe continuant la forme orale et l’autre changeant vait une efficacité significativement supérieure dans
pour la forme retard. Une amélioration significative le groupe olanzapine retard par rapport au placebo.
des scores à la PANSS était retrouvée dans les deux Le deuxième essai randomisé incluait 1 065 patients
groupes [16]. Ces premières données étaient confir- schizophrènes qui, après une période de stabilisation
mées par une étude ouverte incluant 600  patients de 4 semaines sous olanzapine orale, étaient randomi-
pour lesquels le traitement par rispéridone orale était sés en quatre groupes recevant tous un traitement par
substitué par un traitement par rispéridone micro­ pamoate d’olanzapine respectivement à la posologie
sphère [30]. de 405 mg/4 sem, 300 mg/2 sem, 150 mg/2 sem et
Plusieurs analyses post-hoc ont été menées à la suite 45  mg/4  sem (considéré comme un équivalent pla-
de ces travaux. Leurs résultats sont à prendre avec cebo). Après 24 semaines, les trois premiers groupes
précaution [29]. Certaines attestaient d’une efficacité traités par olanzapine retard avaient présenté un meil-
de la rispéridone microsphère chez les sujets âgés de leur maintien de la réponse thérapeutique et un délai
moins de 25 ans et de plus de 65 ans [54, 55], ainsi avant rechute significativement plus long en compa-
que chez les sujets souffrant de troubles schizo-affec- raison du groupe traité par 45 mg/4 sem.
tifs [53]. D’autres analyses post-hoc retrouvaient un Une étude de non-infériorité entre olanzapine à
bénéfice de la rispéridone retard sur la qualité de vie action prolongée et olanzapine orale démontrait une
[70], et sur la satisfaction des patients [60]. efficacité équivalente entre les deux groupes [22].
Concernant les études de phase  4, on dénombre Une autre étude réalisée à plus long terme, en
de nombreux travaux de méthodologies inégales. Les ouvert, a suivi pendant 4  ans des patients schizo-
essais cliniques randomisés attestent d’une efficacité
phrènes ou schizo-affectifs traités par olanzapine à
équivalente de la rispéridone retard par rapport à la
action prolongée et retrouvait chez les 880  patients
rispéridone orale [5], et par rapport à l’olanzapine
inclus, une amélioration significative du score total de
orale [51]. Une étude de cohorte menée auprès de
la PANSS [9].
1 876 patients schizophrènes (ou ayant un tout autre
type de psychose) a permis d’évaluer l’efficacité du Palipéridone à action prolongée
changement d’un antipsychotique oral vers la rispé- La palipéridone, ou 9-hydroxyrispéridone, est le
ridone retard [68]. Le passage à la rispéridone micro­ métabolite principal de la rispéridone.
sphère était à l’origine d’une amélioration des scores Cinq études randomisées incluant un total de
PANSS et de la qualité de vie. 2  215  participants ont été réalisées pour étudier le
Une étude de cohorte à grande échelle (cohorte palmitate de palipéridone contre placebo [72]. Les
générale de schizophrénie [CGS]) comparait l’impact
résultats montraient moins de sorties d’étude, une
de la rispéridone microsphère aux autres antipsycho-
amélioration de l’état clinique global et une réduction
tiques sur les taux d’hospitalisation en condition réelle
du nombre de rechutes chez les patients traités par
d’utilisation [38]. La CGS comprenait 1 859 patients
palipéridone par rapport au groupe placebo.
schizophrènes, suivis en ambulatoire sur une durée
Deux autres études ont comparé le palmitate de
moyenne d’un an dans 177  services français de
palipéridone à la rispéridone microsphère [72]. Il
psychiatrie. Les résultats retrouvaient une réduc-
n’est pas mis en évidence de différence significative
tion du taux d’hospitalisation de 34 p. 100 pour les
patients traités par rispéridone microsphère par rap- entre les deux groupes concernant le taux de rechutes
port aux patients recevant un autre antipsychotique. et le nombre de sorties d’étude.
L’utilisation de la rispéridone à action prolongée était Au total, les données d’efficacité concernant les
associée à une diminution des taux d’hospitalisation APAP sont plus homogènes que celles des NAP. La
de 47 p. 100 en comparaison aux autres NAP, et de 34 supériorité des formulations à action prolongée sur
p. 100 en comparaison aux antipsychotiques oraux.  les formes orales reste toujours difficile à démontrer.
La récente méta-analyse de C. Leucht et al., qui com-
Olanzapine à action prolongée prend 10 essais randomisés contrôlés durant au moins
Seules quelques études ont été réalisées avec le 12 mois et incluant 1 700 participants, confirme l’in-
pamoate d’olanzapine. La première étude contrô- térêt au long cours des formulations à action prolon-
lée versus placebo incluait 404  patients schizo- gée dans la prévention des rechutes chez les patients
phrènes randomisés en deux  groupes, un recevant souffrant de schizophrénie.

94
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S D ’ AC T I O N P RO L O N G É E

Les patients inclus étaient traités soit par NAP du délai avant rechute, ainsi qu’une amélioration
(fluphénazine décanoate, halopéridol décanoate, de l’observance après instauration du traitement
zuclopenthixol décanoate) ou APAP (rispéridone par rispéridone microsphère. On ne retrouve pas
retard) soit par antipsychotiques oraux (fluphé- de différence en ce qui concerne le risque de récur-
nazine, pimozide, zuclopenthixol, quétiapine ou rence dépressive.
olanzapine). Il était retrouvé un taux de rechutes D’autres auteurs ont évalué la rispéridone à action
significativement plus faible chez les patients trai- prolongée comme traitement d’association à un stabi-
tés par formulation retard par rapport à ceux trai- lisateur de l’humeur dans des populations de patients
tés par formulation orale (13,7 versus 18,6 p. 100, bipolaires à cycle rapide [10, 83]. Seule l’une d’entre
RR  =  0,78, IC  : 0,57-1,05) ainsi qu’un moindre elles montrait des résultats en faveur du groupe traité
nombre de sorties d’étude en rapport avec une inef- par une association rispéridone microsphère/stabili-
ficacité du traitement [59]. sateur de l’humeur par rapport au groupe traité par
stabilisateur de l’humeur seul, en termes de diminu-
tion du nombre de rechutes et d’allongement du délai
Traitement de maintenance avant la survenue de celle-ci [62].
du trouble bipolaire Au total, la rispéridone à libération prolongée appa-
raît efficace comme traitement de maintenance en
L’utilisation des AP2G oraux dans le traitement
monothérapie ou en association avec un stabilisateur
de maintenance du trouble bipolaire est aujourd’hui
de l’humeur chez des patients bipolaires stabilisés.
bien documentée. Les APAP suscitent ces dernières
La supériorité de la formulation retard sur la forme
années un intérêt dans la prise en charge au long
orale n’a pas été démontrée dans cette population de
cours des patients bipolaires dans le but d’améliorer
patients. La rispéridone retard a montré également
l’observance, et de diminuer le nombre de récidives
un intérêt dans des populations de patients bipolaires
thymiques des patients. Seule la rispéridone à action
plus spécifique (observance partielle et forme à cycle
prolongée a été étudiée.
rapide).
Plusieurs essais randomisés en double aveugle ver-
sus placebo ont démontré son efficacité dans le traite-
ment de maintenance de patients bipolaires stabilisés
à polarité maniaque [78, 90]. D onnées de tolérance 
L. Yatham et al. ont évalué, dans une étude ouverte,
l’efficacité de la rispéridone à action prolongée comme
traitement d’adjonction à un antipsychotique oral chez Neuroleptiques à libération prolongée
des patients bipolaires stabilisés [97]. Aucune diffé-
rence significative d’efficacité n’était retrouvée entre les Comme pour leurs équivalents sous forme orale, les
patients traités avec la forme retard et ceux traités avec aspects de tolérance des AP1G sont dominés par les
la forme orale. Les auteurs mettent en avant des biais effets indésirables neurologiques (dyskinésies aiguës
méthodologiques pouvant expliquer le manque appa- et tardives, syndromes extrapyramidaux) et par les
rent de bénéfices liés à l’utilisation de la rispéridone effets indésirables liés à l’hyperprolactinémie, sans
microsphère (manque de puissance, sévérité modérée doute dose-dépendants (galactorrhée, aménorrhée
du trouble bipolaire des patients inclus, dose d’instau- chez la femme, et impuissance chez l’homme) [86].
ration de la forme retard trop faible). L’incidence de tels effets indésirables est variable
Plusieurs auteurs ont évalué l’intérêt de la rispéri- d’une molécule à l’autre, mais à l’origine d’un taux
done à action prolongée chez des patients bipolaires important de prescriptions associées de correcteurs
peu observants [83]. Même si ces études présentent anticholinergiques. Les autres effets secondaires
des limitations méthodologiques certaines (études principaux sont représentés par une prise de poids,
ouvertes, taille de l’échantillon faible), les résultats variable mais le plus souvent modérée, une hyper-
sont très en faveur du traitement par forme retard salivation, une sédation, et un syndrome dépressif
chez ce type de patients. Il est mis en évidence une (identifié pour le flupentixol et la fluphénazine)
amélioration significative aux scores de la YMRS [86]. On note également une fréquence importante
et de la CGI ainsi qu’une réduction significative des effets indésirables anticholinergiques comme les
du nombre d’hospitalisation en cas de polarité troubles de l’accommodation, la sécheresse buccale
maniaque ou mixte, des durées d’hospitalisation, et la constipation.

95
Aspects cliniques

Antipsychotiques de seconde chez 1,2  p.  100 des patients traités par pamoate
génération d’action prolongée d’olanzapine et se manifeste par l’apparition d’une
sédation importante, d’une confusion, de vertiges,
À l’instar de leurs équivalents sous forme orale, les d’une dysarthrie, d’une somnolence ou des troubles
principaux effets secondaires des APAP, sont liés à de la vigilance. Cet effet apparaît en général dans les
leurs actions sur les métabolismes lipidique et gluci- 20 minutes à 3 heures suivant l’injection. Tous les cas
dique. Ces effets secondaires sont représentés par une rapportés ont totalement récupéré, sans séquelle, en
hypertriglycéridémie, une hypercholestérolémie, une 3 à 72 heures. La plupart de ces patients (67 p. 100)
intolérance au glucose, ou diabète secondaire, une prise ont continué à bénéficier du traitement par pamoate
de poids, parfois conséquente, ainsi qu’une augmenta- d’olanzapine [86]. Cet effet indésirable est lié au
tion de l’appétit [86]. Malgré leur action antagoniste conditionnement de la molécule sous forme de sus-
des récepteurs sérotoninergiques au niveau de la voie pension microcristalline. Il arriverait dans le cas où
nigrostriée, des effets indésirables neurologiques restent l’aiguille, au moment de l’injection, perforerait un
possibles avec ces molécules, mais avec une fréquence vaisseau ou un capillaire sanguin, entraînant une dis-
nettement moindre que pour les formes de première solution plus rapide du sel de pamoate au contact du
génération. Citons aussi la possibilité d’effets indési- sang et provoquant un surdosage.
rables à type d’hyperprolactinémie, de sédation, ou
de types anticholinergiques avec ces formulations, de
manière comparable avec leurs équivalents oraux.
A spects médico - économiques

Données de comparaison
L’évaluation de l’impact économique des formes
par rapport aux formes orales retard des antipsychotiques dans la prise en charge
La question de la tolérance des formes retard par de la schizophrénie a fait l’objet de nombreuses
rapport à leurs équivalents sous forme orale, a fait études dans différents pays. Malgré leur hétérogénéité
l’objet de plusieurs études. méthodologique, et la grande diversité des coûts et des
La comparaison des NAP à leurs équivalents sous moyens de remboursement en fonction du système
forme orale dans la méta-analyse de C.  Adams et al. de soins concerné, la majorité des résultats converge
ne retrouvait pas de différence significative sur la fré- vers un intérêt économique significatif de ces formes
quence des symptômes extrapyramidaux et des dys- galéniques par rapport à leurs équivalents sous forme
kinésies tardives [2]. Les différents NAP ne semblent orale, principalement du fait de l’amélioration de la
pas équivalents entre eux avec notamment un risque prévention du risque de rechute qui en découle. Les
de mouvements anormaux plus important avec la flu- données permettant d’attester d’un intérêt écono-
phénazine décanoate qu’avec les autres molécules [86]. mique de ces formulations dans la prise en charge des
La méta-analyse de S.  Leucht et al. retrouvait des troubles bipolaires sont actuellement absentes.
taux de sortie d’étude liée aux effets indésirables sem- L’analyse de la littérature actuelle étudiant les inté-
blables entre les produits sous forme retard (NAP et rêts médico-économiques de telles stratégies thérapeu-
APAP) et leurs équivalents oraux [59]. tiques dans la schizophrénie doit prendre en compte
Il n’existe pas d’argument dans la littérature actuelle les particularités méthodologiques propres à ce type
en faveur d’une plus mauvaise tolérance des NAP ou d’études. En effet, deux grands types méthodolo-
APAP par rapport à leurs équivalents sous forme orale. giques d’études coût/efficacité sont retrouvés. Il est
Parmi les effets secondaires propres aux formulations important de les distinguer car elles conduisent à des
retard, il convient de souligner la réalité des douleurs résultats notablement différents. La plupart des études
liées aux injections. Outre le caractère aléatoire de cet correspondent à des modélisations médico-écono-
effet indésirable, à la fois en fonction des patients mais miques. Il s’agit de l’élaboration de modèles théo-
probablement aussi des molécules, les connaissances riques simulant de manière schématisée les parcours,
précises sur ce sujet restent à ce jour incomplètes. trajectoires et évolutions des états de santé pendant
une période donnée, pour une population de patients
bénéficiant de telle ou telle stratégie thérapeutique.
Syndrome post-injection Ces modélisations s’appuient sur les données publiées
Le syndrome post-injection est un effet secondaire en termes de rapport coût/effet clinique (coût des stra-
spécifique au pamoate d’olanzapine. Il a été décrit tégies thérapeutiques, pourcentage de rechute), mais

96
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S D ’ AC T I O N P RO L O N G É E

aussi sur des avis d’experts lorsque les données concer- moins en partie, en cause les intérêts économiques
nant la situation participant au modèle manquent des formes d’action prolongée [15]. Ces approches
[61]. Ce type de travail est par ailleurs complété par naturalistiques sont confirmées par quelques données
la réalisation d’analyses de sensibilité afin de valider rétrospectives, mettant en avant un taux plus élevé
la robustesse des résultats. La quasi-totalité de ces d’interruption de traitement à 2  ans, avec la rispé-
études s’intéresse à la rispéridone à action prolongée ridone sous forme retard, qu’avec les formes orales
[21, 25, 57, 61, 96], en dehors d’une étude portant de la clozapine, de l’olanzapine ou de la rispéridone
spécifiquement sur le palmitate de palipéridone [35], [67]. Si, à ce jour, la majorité des travaux semblent
et d’une sur le pamoate d’olanzapine [33], molécules converger vers un bénéfice médico-économique des
plus récemment mises sur le marché. Malgré des para- formulations retard des antipsychotiques de seconde
mètres d’étude hétérogènes, notamment en ce qui génération par rapport à leurs équivalents sous forme
concerne le coût lié aux effets indésirables, ces modé- orale, l’extrapolation de ces résultats positifs à l’échelle
lisations mettent le plus souvent en avant un intérêt d’une pratique clinique courante doit encore rester
économique notable à ces formes galéniques, par rap- prudente, tant la corrélation entre les modélisations
port aux formes orales, en permettant une réduction médico-économiques et la réalité clinique semble
du nombre de rechutes, et donc de coûts de prise en imparfaite.
charge, notamment sur le plan hospitalier [3, 41]. Ces
données ne sont pas univoques, et un modèle médico-
économique nord-américain, publié par N. Furiak et P ratiques de prescription
al., a ainsi mis en évidence un gain économique supé-
rieur de l’olanzapine orale, par rapport aux formes des antipsychotiques retard
retard de l’olanzapine, rispéridone, palipéridone et et facteurs limitant leur
halopéridol [33]. La comparaison de coûts respectifs
des différents antipsychotiques de seconde génération utilisation
retard à action prolongée n’a fait l’objet que de peu
d’études, dont les résultats restent à ce jour incertains.
Pratiques de prescription des
Ces derniers placent en effet, en fonction des publica-
tions, soit le pamoate d’olanzapine, soit le palmitate antipsychotiques à libération prolongée
de palipéridone, comme étant les stratégies de traite-
ment les plus économiques [33, 66]. Les données pharmaco-épidémiologiques évaluant
Une deuxième approche méthodologique est les taux de prescription des formulations retard des
retrouvée dans la littérature. Il s’agit des études de antipsychotiques sont limitées. Quelques données
type mirror-image, souvent plus récentes et présen- sont en faveur d’une hétérogénéité des pratiques
tant l’avantage d’être plus réalistes et plus conformes de prescription en fonction des pays, avec des taux
à la pratique clinique courante. Ces études comparent de prescription plus élevés au Danemark, en Suède
les coûts engendrés par la prise en charge de patients et au Royaume-Uni par rapport à des pays comme
recevant un traitement antipsychotique à action pro- la France ou les États-Unis [76]. D’autres données
longée sur une période de temps donnée, aux coûts aboutissent à des résultats sensiblement différents,
de la prise en charge sur une période de temps équi- avec des taux de prescription supérieurs en France
valente précédant la prescription de la formulation (23,5  p.  100) [31] et au Royaume-Uni (29  p.  100)
retard. L’ensemble des études de ce type actuellement [6], par rapport aux autres pays européens, aux États-
disponibles s’intéressent uniquement à la rispéridone Unis (17,6  p.  100) [94] et au Canada (6,3  p.  100)
microsphère [15, 71, 75, 85, 87, 99]. Si les résultats [84]. Globalement, il apparaît que les antipsycho-
de ces travaux sont globalement en faveur de l’inté- tiques retard sont relativement peu utilisés en pratique
rêt économique de la rispéridone d’action prolon- clinique courante avec un taux de prescription généra-
gée par rapport à un antipsychotique oral, certaines lement inférieur à 30 p. 100 [7, 76]. Les estimations
données tempèrent néanmoins les résultats retrouvés de l’observance au traitement antipsychotique oral
à partir des modélisations médico-économiques. La chez les patients souffrant de schizophrénie montrent
plus longue durée des hospitalisations, tout comme des taux d’inobservance totale ou d’observance par-
le taux important (jusqu’à 40 p. 100 dans l’étude de tielle variant entre 40 et 60 p. 100, quels que soient
C. Carswell et al.) d’interruption du traitement dans les antipsychotiques utilisés (de première ou deuxième
la première année, sont des facteurs remettant, au génération) [23, 89]. On peut ainsi considérer qu’il

97
Aspects cliniques

existe une sous-utilisation de ces formulations en pra- par les patients. Il est nécessaire de souligner que
tique clinique courante, notamment pour la catégo- l’acceptation du patient à une formulation d’action
rie de patients présentant des antécédents de rechute, prolongée paraît directement corrélée à ses antécé-
compte tenu de la mauvaise observance aux formes dents de traitement par ce type de produit. L’attitude
orales. Les avantages pharmacologiques des formula- des patients naïfs de traitement sous forme retard est
tions retard et leurs intérêts en termes de réduction du sans doute plus négative que celle des patients ayant
risque de rechute, élargissent notablement le champ déjà expérimenté ce type de traitement dans le passé
de leurs indications au-delà des seuls patients non [44, 91]. Les aspects méthodologiques des études
observant aux formes orales, notamment par exemple, sont importants à prendre en compte, notamment
dans le cas des premiers épisodes psychotiques [26, pour connaître les attitudes des patients en fonction
52, 59]. Il semble donc bien exister, un décalage entre de leurs antécédents d’expériences d’utilisation d’une
d’une part, les données actuelles de la science très en forme retard ou non. En l’état actuel de la littérature,
faveur d’une utilisation élargie de ce type de produits on peut supposer l’existence d’une inadéquation entre
dans la schizophrénie, et d’autre part, leur utilisation les a priori des patients évalués par les psychiatres et
limitée en pratique clinique courante. Les raisons de les attitudes réelles des patients, les psychiatres suré-
ce décalage sont multiples. Elles peuvent au moins en valuant probablement les attitudes négatives de leurs
partie être expliquées par les attitudes négatives des patients vis-à-vis des formes retards [37].
patients et des prescripteurs vis-à-vis de ces modalités Au-delà des croyances des patients eux-mêmes,
thérapeutiques [42, 44]. les attitudes des praticiens et des équipes soignantes
semblent être un des freins principaux à l’utilisation
des formulations d’action prolongée des antipsy-
Facteurs explicatifs de la faible chotiques dans la schizophrénie. Ces attitudes des
utilisation des antipsychotiques équipes soignantes, médicales et paramédicales, sont
d’action prolongée notamment corrélées au niveau de connaissance et
d’information sur ces produits. La littérature insiste
Le recours aux formulations à action prolongée aujourd’hui sur l’importance de la formation des
des antipsychotiques est souvent considéré par les équipes infirmières, non seulement en ce qui concerne
praticiens comme une option thérapeutique coer- les aspects techniques de la réalisation des injections,
citive, utilisée essentiellement pour les patients peu mais également concernant les domaines de la phar-
adhérents au traitement oral. Ces formes galéniques macologie et de la physiologie en rapport avec l’uti-
souffrent d’une réputation péjorative, qui semble lisation de ces produits [37]. Ces connaissances
finalement bien éloignée de leurs intérêts pharma- apparaissent capitales du fait du caractère non réver-
cologiques, mais aussi probablement de la réalité cli- sible pendant une période donnée des effets produits,
nique et des attitudes des patients eux-mêmes vis-à-vis une fois l’injection réalisée. Il est probable qu’un
de ces options thérapeutiques. De nombreux travaux niveau de compétence satisfaisant des équipes para-
commencent à s’intéresser aussi bien aux attitudes des médicales puisse être un élément moteur dans l’accep-
patients que des praticiens vis-à-vis de ces formula- tation du traitement par le patient, notamment parce
tions thérapeutiques, l’objectif étant d’identifier les que le moment de l’injection ne peut se résumer au
facteurs potentiellement explicatifs de leur faible, simple acte technique. Il s’agit en effet d’un moment
voire sous-utilisation. privilégié pouvant permettre d’assurer un suivi rap-
Les patients traités par antipsychotique sous forme proché du patient, et favoriser le renforcement positif
retard sont globalement satisfaits de ce type de traite- de sa décision de poursuivre le traitement.
ment et placent clairement leur préférence vis-à-vis de Quelques travaux se sont intéressés, depuis quelques
ces formulations par rapport à leurs équivalents sous années, aux attitudes des prescripteurs vis-à-vis des for-
forme orale [92]. Les attitudes des patients concer- mulations retard des antipsychotiques. Plusieurs freins
nant ces options thérapeutiques sont sans doute à la prescription de ces formulations ont ainsi pu être
partagées, mais ne semblent globalement pas signifi- décrits, principalement auprès d’une population de
cativement différentes des attitudes des patients vis- psychiatres allemands ; il s’agit du risque élevé d’effets
à-vis des formes orales des antipsychotiques [91]. La indésirables extrapyramidaux pour les formes de pre-
stigmatisation liée à cette formulation, le sentiment de mière génération, du caractère inaugural de l’épisode
coercition et la douleur liée à l’injection apparaissent psychotique ou encore de l’absence de formulation
comme les craintes les plus fréquemment exprimées retard disponible, équivalente à l’antipsychotique oral

98
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S D ’ AC T I O N P RO L O N G É E

utilisé [42]. Les psychiatres semblent évaluer, d’une formation des professionnels de santé sur ce sujet, afin
part, le refus du patient et, d’autre part, un niveau de dépasser la traditionnelle indication des patients
d’observance suffisant à la forme orale, comme deux non observants aux formes orales, et proposer plus
facteurs parmi les plus importants, influençant néga- facilement ce type de traitement, notamment dès le
tivement la prescription de ces formes thérapeutiques. premier épisode psychotique.
Il est aujourd’hui raisonnable de considérer une sures-
timation, par les psychiatres, du niveau d’observance
aux formes orales de leurs patients, tout comme de
leur refus lorsque ces formulations leur sont pro-
I ndications et modalités
posées [77]. Ces attitudes négatives des praticiens d ’ utilisation en pratique
influencent potentiellement négativement le choix du clinique
patient de recourir à une formulation retard [46]. La
mise en évidence de ces facteurs négatifs auprès d’une
population de psychiatres allemands a été répliquée La pauvreté des données actuellement disponibles
dans d’autres pays avec des résultats similaires [82]. Il sur les modalités d’utilisation des formes retard rend
faut souligner, au-delà des croyances propres aux pra- leur prescription plus complexe pour le praticien. Il
ticiens, l’influence importante que tiennent les moda- existe en effet un faible nombre de recommandations
lités de remboursement de ces formes thérapeutiques professionnelles spécifiquement dédiées aux formes
en fonction des pays, et les aspects d’organisation des retard (quelques avis d’experts) [39, 48, 49, 50, 84]
soins, facilitant ou non la réalisation des injections et les recommandations professionnelles sur le trai-
(hospitalisations de jour, consultations médicopsy- tement de la schizophrénie ou du trouble bipolaire
chologiques, consultations à domicile…). n’intègrent pas le plus souvent les formes à libération
À partir d’une méthodologie équivalente, la même prolongée parmi les stratégies thérapeutiques de pre-
équipe a mis en évidence plusieurs facteurs considé- mière ligne.
rés comme des motivations quant à la prescription À partir des interrogations des cliniciens rencon-
des antipsychotiques d’action prolongée dans la trées en pratique clinique lors de l’instauration d’un
schizophrénie [43]. Il s’agit du risque suicidaire, des antipsychotique retard, nous préciserons leurs moda-
antécédents de troubles du comportement, de non- lités d’utilisation.
observance, de rechute et d’expérience préalable d’une
forme retard. À partir d’une analyse multidimension-
nelle, les auteurs ont pu déterminer deux clusters
Pour qui ?
de facteurs déterminant dans le choix du psychiatre
Patients schizophrènes
d’introduire une formulation retard. Il s’agit du cluster
« antécédents de non-compliance et de rechute dans le Les recommandations professionnelles disponibles
passé » et du cluster « bon niveau d’alliance thérapeu- sur la prise en charge des patients schizophrènes pré-
tique et haut niveau d’insight ». Ces données laissent conisent l’instauration d’un antipsychotique retard
finalement la place, à côté de l’indication classique pour les patients ayant un faible niveau d’observance
pour des patients peu observants au traitement oral, ou des rechutes fréquentes liées à l’arrêt ou à une
pour une autre catégorie de patients pour bénéficier prise partielle du traitement [6, 11, 13, 27, 58, 69].
des avantages pharmacologiques des formes retard. Certains recommandent aussi de tenir compte de la
De nombreux travaux, sur le modèle de ceux éta- préférence du patient envers cette forme galénique.
blis par l’équipe allemande de Heres, sont en cours Les avis d’experts spécifiques à l’utilisation des
à travers le monde. Il existe un paradoxe entre le formes retard proposent les mêmes indications d’ins-
faible taux d’utilisation de ces formes galéniques en tauration mais positionnent cette galénique au centre
pratique clinique courante et les données actuelles de de la prise en charge des patients [18, 48, 49, 50,
la science, témoignant de leur supériorité en termes 84]. Ils insistent sur l’importance d’une information
de prévention des rechutes, de tolérance, et probable- éclairée sur les avantages et les inconvénients des anti-
ment d’économie de santé. Les représentations des psychotiques retard auprès du patient mais aussi de
psychiatres vis-à-vis ces formulations thérapeutiques son entourage pouvant permettre d’améliorer leur
sont de plus en plus supposées comme étant un des acceptabilité.
facteurs explicatifs de ce paradoxe. L’objectif serait Certains avis d’experts [12, 50] précisent une
ainsi finalement de pouvoir aboutir à une meilleure typologie de patients ou certaines situations où les

99
Aspects cliniques

produits injectables à action prolongée seraient parti- en pratique clinique dans la majorité des patholo-
culièrement indiqués : gies chroniques et un arrêt du traitement, même sur
–– observance au traitement antipsychotique oral quelques jours, peut être suffisant pour augmenter
antérieur jugée mauvaise ; considérablement le risque de rechute [24, 93]. Par
–– rechutes fréquentes ; conséquent, si les bénéfices associés à l’introduc-
–– faible niveau de conscience du trouble ; tion d’un antipsychotique à libération prolongée
–– antécédents de soins sans consentement ; peuvent être plus importants chez les patients ayant
–– agressivité, violence ; des antécédents de mauvaise observance, leur uti-
–– réhospitalisation pour exacerbation des lisation systématique peut être d’intérêt chez tous
symptômes ; les patients schizophrènes ou bipolaires à polarité
–– mauvaise réponse au traitement antipsychotique maniaque.
antérieur ;
–– co-morbidité addictive (car elle est associée à un
niveau plus élevé de non-observance et de rechutes Quand instaurer un antipsychotique
chez ces patients) ; à libération prolongée ?
–– mauvaise tolérance avec l’antipsychotique en
forme orale (le passage à une forme retard peut réduire Le développement des AP2G d’abord sous forme
l’incidence des effets indésirables avec la forme orale, orale dans les années 1990 puis en injectable à libé-
notamment en termes d’effets extrapyramidaux et ration prolongée a fait évoluer nos pratiques de
d’insomnie). prescription.
D’autres recommandations préconisent aussi une La conférence de consensus française sur la
instauration systématique chez tous les patients néces- prise en charge de la schizophrénie recommandait
sitant un traitement au long cours en travaillant avec en 1994 l’utilisation d’un NAP dans les formes
multi-épisodiques en priorité chez les patients non
eux, à travers l’alliance thérapeutique, la compréhen-
observant ou ayant une sévérité du trouble. Puis
sion des avantages des antipsychotiques à libération
la conférence de consensus sur les schizophrénies
prolongée [48-50].
débutantes en 2003, préconisait les AP2G oraux
en première intention afin d’améliorer la tolérance
Patients bipolaires médicamenteuse des patients et n’indiquait les NAP
Les recommandations professionnelles dans le que chez les patients non observants. Du fait de la
trouble bipolaire sont très divergentes quand à l’uti- commercialisation récente à cette époque du pre-
lisation d’un antipsychotique retard. Seule la ris- mier APAP, son intérêt était déjà discuté. Les APAP
péridone à action prolongée a été étudiée chez les « […] permettront peut-être à efficacité équivalente
patients bipolaires en traitement de maintenance en d’améliorer la qualité de vie des patients, très préco-
monothérapie ou en association et les recommanda- cement dès la phase initiale de la maladie […] dans
tions la positionnent en traitement de première ligne une population dont il faudrait préciser les caracté-
[93], de deuxième ligne [32, 63] ou ne la préconisent ristiques cliniques. »
pas [36]. Si la pratique de prescription des formes retard est
Les études disponibles évaluant l’intérêt de la ris- longtemps restée destinée aux patients ayant présenté
péridone microsphère chez les patients bipolaires plusieurs épisodes psychotiques, l’évolution actuelle
permettent de préciser certains profils de patients où tend vers une instauration dès le premier épisode [48,
cette molécule serait particulièrement indiquée [83] : 50, 84].
–– faible niveau d’observance ; Chez les patients bipolaires, la problématique
d’identification diagnostique ne permet pas tou-
–– rechutes fréquentes ou cycle rapide ;
jours d’envisager, dès le premier épisode thymique,
–– trouble bipolaire à polarité maniaque prédomi-
un APAP. En effet, le trouble bipolaire débute fré-
nante (si monothérapie) ;
quemment par un épisode dépressif majeur, par un
–– présence de symptômes psychotiques résiduels.
épisode psychotique aigu ou peut être masqué par des
Dans ces deux troubles, la problématique de l’ob- co-morbidités anxieuses ou addictives. Néanmoins,
servance est considérée comme le principal critère lorsque le premier épisode est maniaque (et typique),
de recours à une formulation retard. Cependant, un un diagnostic précoce de trouble bipolaire peut être
niveau d’observance parfait est rarement retrouvé posé et l’instauration d’un APAP (en cas réponse à la

100
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S D ’ AC T I O N P RO L O N G É E

forme orale) dans ce cas être envisagée en traitement La recommandation professionnelle canadienne
de maintenance. S’il n’y a pas de données dans la litté- [84] suggère ainsi de discuter ouvertement avec le
rature sur l’intérêt d’un APAP dès le premier épisode patient et son entourage de la médication afin de les
maniaque, leur utilisation précoce comme chez les informer des bienfaits attendus ainsi que des possibles
patients schizophrènes peut présenter des avantages inconvénients.
en termes d’efficacité et de tolérance. À partir de travaux réalisés auprès de patients sous
En pratique, l’instauration d’un antipsychotique APAP [44, 92], un certain nombre d’avantages perçus
à libération prolongée n’est pas recommandée en ont été décrits :
monothérapie chez les patients en phase d’exacerba- –– ne plus penser à prendre chaque jour son
tion des symptômes. Du fait d’un délai d’efficacité traitement ;
plus long, il est préconisé d’initier le traitement au –– diminuer les tensions familiales autour de la sur-
cours de la phase de stabilisation [18, 49, 50, 84]. veillance des proches vis-à-vis de l’observance ;
Pour les patients hospitalisés, il est recommandé
–– diminuer le risque de rechutes et de
de débuter la première injection retard durant cette
réhospitalisations ;
période avant d’envisager la fin de la prise en charge
–– développer une meilleure alliance et un soutien
hospitalière. En ambulatoire, l’instauration peut être
thérapeutique du fait de contacts plus fréquents avec
réalisée par l’intermédiaire d’hôpitaux de jour afin
d’assurer, si besoin est, une surveillance médicale dans l’équipe de soins ;
les heures qui suivent l’injection [50]. –– diminuer les effets indésirables (lors du passage
de la forme orale à une dose équivalente d’APAP) ;
–– diminuer le risque d’effets indésirables liés aux
Quel antipsychotique à libération fluctuations de doses en cas d’observance partielle ;
prolongée ? –– diminuer le risque d’intoxications médicamen-
teuses accidentelles ou volontaires ;
Le choix de la molécule suit les principes généraux –– améliorer la qualité de vie.
de prescription. Le clinicien prendra en considération Parmi les réticences exprimées, le sentiment de coer-
la préférence du patient, l’effet des thérapeutiques cition est un argument souvent mis en avant par les
précédentes (en termes d’efficacité et de tolérance), patients. Il convient de le relativiser avec les patients
les propriétés pharmacocinétiques de la molécule, les n’ayant jamais reçu de traitement retard puisque c’est
caractéristiques cliniques et évolutives du trouble... l’argument inverse que donnent les patients sous
Comme pour les formes orales, les AP2G à libéra- APAP (plus de liberté en évitant la contrainte de prises
tion prolongée sont recommandés en première inten- pluriquotidiennes) [14].
tion du fait d’une meilleure tolérance neurologique. Il convient de rassurer les patients ayant une
Il n’y a pas de niveau de preuve disponible actuel-
appréhension liée au caractère douloureux de l’in-
lement justifiant l’utilisation d’un APAP plutôt qu’un
jection en précisant les modalités pratiques de réa-
autre. La disponibilité de ces formulations reste de
lisation de l’injection et les moyens pour atténuer
toute façon limitée pour le moment puisque seules la
la douleur.
rispéridone, l’olanzapine et la palipéridone sont com-
mercialisées en France. Le développement d’autres Enfin, les réticences liées à la crainte d’effets indé-
molécules (comme l’aripiprazole) devrait permettre sirables plus intenses ou plus longs à s’atténuer après
d’élargir l’arsenal thérapeutique du clinicien. l’arrêt du traitement justifient aussi la nécessité d’une
information par le clinicien. Les attitudes négatives
des patients envers les formulations retard sont asso-
Comment favoriser l’acceptation ciées à un manque d’information des psychiatres à
des patients à un antipsychotique leurs patients [46].
Au total, l’instauration d’un NAP ou d’un APAP
à libération prolongée ?
doit s’intégrer dans une démarche de décision médi-
Si, parmi les facteurs limitant le recours à un anti- cale partagée où le patient, ayant reçu les informa-
psychotique à action prolongée, les attitudes des psy- tions nécessaires à la compréhension de l’intérêt de
chiatres semblent jouer un rôle prépondérant, il paraît cette formulation, peut s’impliquer dans le choix de
indispensable de favoriser l’acceptation des patients à son traitement et au final mieux accepter l’injection
ces formulations. [37].

101
Aspects cliniques

Comment instaurer, optimiser Instauration de la palipéridone à libération prolongée


ou changer d’antipsychotique Les doses initiales de palmitate de palipéridone
recommandées sont de 150  mg au jour  1 du trai-
à libération prolongée ?
tement, puis de 100  mg une semaine plus tard,
administrés dans le muscle deltoïde afin d’atteindre
rapidement les concentrations thérapeutiques [95].
Instauration d’un APAP chez un patient traité
Il n’est pas nécessaire de maintenir une couverture
par antipsychotique oral par un antipsychotique oral lors de cette initiation.
En France, seuls trois APAP sont actuellement dis- Cependant, il est recommandé, chez les patients qui
ponibles et présentent des modalités d’instauration n’ont jamais été traités par rispéridone, d’instaurer sa
différentes. forme orale avant la première injection de palmitate
de palipéridone pour éliminer une hypersensibilité. La
Instauration de la rispéridone à libération prolongée dose d’entretien mensuelle préconisée est de 75 mg,
Chez les patients traités par une dose fixe de rispé- avec un ajustement possible entre 25 et 150  mg en
ridone orale depuis 2 semaines ou plus, un schéma de fonction de l’état clinique du patient. Le tableau de
conversion est préconisé [81] : conversion proposé pour le palmitate de palipéridone
–– les patients traités par une dose inférieure ou consiste à doubler la posologie usuelle de la forme
égale à 4  mg de rispéridone orale doivent recevoir retard de la rispéridone.
25 mg de rispéridone à libération prolongée ;
–– les patients traités par des doses orales plus éle- Instauration de l’olanzapine à libération prolongée
vées doivent recevoir initialement 37,5 mg de rispéri-
À l’inverse de la rispéridone, tous les patients
done à libération prolongée.
doivent être initialement traités par olanzapine orale
Chez les patients qui ne sont pas traités par rispé-
ridone orale, la posologie du prétraitement oral doit pour établir la tolérance, mais aussi la réponse au trai-
être prise en compte dans le choix de la posologie ini- tement avant d’administrer la première dose d’olan-
tiale de rispéridone à libération prolongée. Chez les zapine à libération prolongée [101]. Un schéma de
patients jamais traités par rispéridone, il est recom- conversion est préconisé (Tableau 7-III).
mandé d’éliminer une hypersensibilité avec de la ris- Comme pour le palmitate de palipéridone, la pour-
péridone orale avant d’initier le traitement retard [81]. suite d’une couverture par olanzapine orale n’est pas
Dans les deux cas, la poursuite d’une couverture nécessaire après la première injection d’olanzapine à
par rispéridone orale ou le traitement antipsycho- libération prolongée.
tique antérieur doit être assurée après la première D’autre part, son administration ne peut se faire
injection de rispéridone à libération prolongée durant que par injection intramusculaire profonde dans le
3 semaines. muscle glutéal et dans un lieu où une surveillance
La dose d’entretien pourra être par la suite ajustée post-injection et un accès à des soins médicaux appro-
à des posologies plus élevées de 37,5 ou 50 mg. Cet priés en cas de surdosage peuvent être assurés [101].
ajustement ne doit pas être réalisé plus fréquemment Après chaque injection, les patients doivent être sur-
que toutes les 4 semaines [81]. veillés dans un établissement de soin par du personnel

Tableau 7-III.  –  Schéma recommandé de correspondance des doses entre la forme orale et la forme
à libération prolongée d’olanzapine [101].

Dose orale cible Dose initiale recommandée d’olanzapine Dose de maintien après 2 mois de traite-
d’olanzapine à libération prolongée ment par olanzapine à libération prolongée

10 mg/j 210 mg/2 sem ou 150 mg/2 sem ou


405 mg/4 sem 300 mg/4 sem
15 mg/j 300 mg/2 sem 210 mg/2 sem ou
405 mg/4 sem
20 mg/j 300 mg/2 sem 300 mg/2 sem

102
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S D ’ AC T I O N P RO L O N G É E

qualifié pendant au moins 3 heures afin de détecter les co-morbidités anxieuses ou addictives, toutes les asso-
signes d’un surdosage en olanzapine [101]. ciations habituellement préconisées avec une forme
orale sont envisageables [50, 64]. Ainsi, en tenant
Switch d’un NAP vers un APAP compte du profil de tolérance des molécules instau-
rées, un antidépresseur, un stabilisateur de l’humeur,
Aucune recommandation n’est préconisée dans ce
une anxiolyse par benzodiazépine peuvent-ils être
cas dans les résumés des caractéristiques des produits.
associés à l’antipsychotique à libération prolongée ;
Les modalités d’instauration de l’olanzapine à libé-
– changement pour un autre antipsychotique. La der-
ration prolongée nécessitent le passage à la forme
nière possibilité thérapeutique reste le changement
orale le temps nécessaire à évaluer la tolérance et la
d’antipsychotique avec l’arrêt de la forme à libération
réponse thérapeutique. Par conséquent, lors du pas-
prolongée et l’instauration d’une forme orale d’un
sage d’un NAP à l’olanzapine à libération prolongée,
autre antipsychotique. Dans la mesure où l’élimina-
l’introduction progressivement croissante de l’olanza- tion complète de la forme retard peut être supérieure
pine orale se fera dans les suites de l’arrêt du NAP. à 2 mois, il conviendra d’être prudent quant à la dose
Secondairement, en suivant le même schéma de d’instauration de la forme orale [13, 50].
conversion que précédemment, l’olanzapine à libéra-
tion prolongée sera débutée et la forme orale arrêtée.
Le relais d’un NAP par rispéridone ou palipéridone à Algorithme décisionnel
libération prolongée peut être direct (si le patient n’est
pas naïf de rispéridone) ou comme pour l’olanzapine L’Association des médecins psychiatres du Québec
nécessiter un passage par la forme orale de rispéri- a proposé un algorithme décisionnel [84], issu d’un
done. Plusieurs auteurs [50, 64], en cas de relais direct, consensus exprimé par les quatre  départements de
recommandent de débuter la rispéridone à libération psychiatrie universitaire québécois, plaçant les APAP
prolongée le jour où l’injection du NAP était prévue. au centre de la prise en charge des patients souffrant
Le NAP est définitivement arrêté et la rispéridone à d’un trouble psychotique au même titre que les anti-
libération prolongée renouvelée tous les 15 jours. psychotiques oraux (Figure 7-1).
Même si notre cadre juridique ne permet pas, à
Adaptations thérapeutiques des patients traités la différence du Canada, d’imposer une formulation
avec un antipsychotique à libération prolongée retard à un patient (inapte à consentir), cet algorithme
pourrait être applicable en grande partie à notre sys-
En pratique clinique, la persistance de symptômes tème de soins.
résiduels, l’apparition de symptômes thymiques, l’as-
sociation d’une co-morbidité anxieuse ou addictive
peuvent nécessiter l’association d’autres thérapeu- Quel suivi et quelle surveillance
tiques médicamenteuses chez les patients traités par du traitement ?
un antipsychotique à libération prolongée. Comme
pour les antipsychotiques oraux, différentes stratégies Suivi
peuvent être envisagées : Le suivi du traitement s’inscrit dans des soins en col-
– optimisation de la forme retard. L’augmentation laboration en mobilisant le prescripteur, le patient et le
de la dose de l’antipsychotique retard ou la réduction personnel infirmier. Le rythme des injections impose
de l’intervalle entre deux injections (lorsque la molé- un contact soignant régulier (toutes les 2 à 4 semaines)
cule le permet) peut permettre cette optimisation. et peut s’associer à la fréquence des consultations de
Cependant, le délai d’action étant plus long, une asso- suivi du psychiatre. Les dates des injections doivent
ciation transitoire avec de faibles doses de la forme être programmées avec le patient et des relances par
orale de l’antipsychotique est nécessaire [50, 64] ; courriers, appels téléphoniques ou visites à domicile
–  association avec une thérapeutique orale. En cas peuvent favoriser la bonne observance du traitement.
d’exacerbation des symptômes, il est plutôt recom-
mandé d’associer un antipsychotique oral jusqu’à
obtenir la stabilisation de l’état clinique du patient.
Effets secondaires
L’adaptation de la dose de la forme retard pourra Les patients traités par un antipsychotique à libéra-
alors être envisagée, sinon le patient poursuivra cette tion prolongée nécessitent la même surveillance que
association [50, 64]. En cas d’épisode thymique ou de ceux traités par la forme orale. Les effets indésirables

103
Aspects cliniques

Épisode psychotique
Psycho-éducation, thérapie motivationnelle
TCC orientée pour l’observance
Proposer APAP comme une option au même titre que la prise per os

1er épisode ou Psychose établie avec


psychose établie non-réponse

Volontaire Programme d’aide Dosage plasmatique


Observant Non-observant ou profil à risque de APAP pour l’observance si possible
APAP si patient non-observance (ex. méfiance, hostilité,
accepte sinon per os non-collaboration, itinérance, dépendance
aux substances, absence de support social
et d’autocritique, etc.) Stable : Non-réponse Stable : Non-réponse
oral ou instable : APAP oral ou instable : APAP

Accepte Refus APAP, mais Refus catégorique,


volontairement accepte aide pour démarches Non-réponse : envisager Dosage adéquat Dosage bas ou
APAP 1 à 2 ans, optimiser légales d’autorisation clozapine après essai non disponible
puis réévaluer observance de soins(1) d’au moins 2 AP différents

Switch pour un autre Autorisation


Stable : oral ou Pilulier, pilulier électronique, APAP : 2-3 ans AP ou clozapine si de soins 2-3 ans(1)
APAP si souhaite thérapies groupe et non-réponse à 2 AP
de continuer individuelle (psycho-éducative,
TCC, motivationnelle),
formulation per os à dissolution
rapide ou liquide avec
supervision par un tiers

Stable : maintenir Instable ou non-réponse :


per os APAP (démarches d’autorisation
de soins si nécessaire).

Figure 7-1. – Algorithme décisionnel lors d’un épisode psychotique proposé par l’Association des médecins psychiatres
du Québec. AP : antipsychotique ; TCC : thérapie cognitivo-comportementale. (1) Non applicable en France

seront recherchés systématiquement, notamment neu- également nécessaire. Afin de diminuer la douleur (et
rologiques (symptômes extrapyramidaux, dyskinésies son appréhension) et les risques liés à l’injection, il est
tardives), métaboliques (prise de poids, hyperglycé- recommandé  [18, 37, 50] :
mie, dyslipidémies) et endocriniens (baisse de libido, – d’utiliser une forme retard à suspension aqueuse
hyperprolactinémie) par des examens cliniques et bio- (suspension huileuse plus douloureuse) ;
logiques réguliers [18, 50]. Le passage de la forme orale –  de proposer une administration dans le muscle
à la forme retard de l’antipsychotique peut améliorer la deltoïde («  comme un vaccin  ») lorsque la molécule
tolérance des patients au traitement du fait d’une dimi- le permet ;
nution des pics plasmatiques et des moindres variations – de changer de site d’injection à chaque injection
de concentrations plasmatiques de la molécule. (droit/gauche) ;
Une surveillance particulière de la douleur, du – de proposer l’utilisation d’un anesthésique locale
site d’injection et du syndrome post-injection sera (crème, patch) avant l’injection.

104
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S D ’ AC T I O N P RO L O N G É E

C onclusion long-acting injection  : a 48-week randomized, pros-


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pement des prises en charge ambulatoires et en favori- from the British Association for Psychopharmacology. J
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Les formes à action prolongée, lors de leur appa- 7. Barnes TR, Shingleton-Smith A, Paton C.
rition, ont présenté un atout supplémentaire dans la Antipsychotic long-acting injections : prescribing practice
in the UK. Br J Psychiatry Suppl, 2009, 52 : S37-S42.
prise en charge de pathologies chroniques souvent 8. Bartzokis G, Lu PH, Amar CP et al. Long acting injec-
marquées par des difficultés d’observance. Leurs tion versus oral risperidone in first-episode schizophre-
caractéristiques pharmacologiques sont identiques à nia  : differential impact on white matter myelination
celles des formes orales, mais leur pharmacocinétique trajectory. Schizophr Res, 2011, 132 : 35-41.
permet une meilleure stabilité des taux plasmatiques. 9. Bishara D, Taylor D. Upcoming agents for the treat-
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10. Bobo WV, Epstein RA, Lynch A et al. A randomized
constitue une avancée du même ordre avec un rapport open comparison of long-acting injectable risperidone
bénéfice/risque un peu différent. and treatment as usual for prevention of relapse, rehos-
De nombreuses populations cliniques peuvent pitalization, and urgent care referral in community-trea-
bénéficier de ce type de stratégie, avec des données ted patients with rapid cycling bipolar disorder. Clin
scientifiques confirmant l’intérêt en termes d’effi- Neuropharmacol, 2011, 34 : 224-233.
11. Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL et al. The
cacité, mais aussi de prévention des rechutes et des
2009 schizophrenia PORT psychopharmacological
hospitalisations. Sur le plan médico-économique, treatment recommendations and summary statements.
cette approche semble également convaincante. Dans Schizophr Bull, 2010, 36 : 71-93.
la prise en charge des troubles bipolaires, les APAP 12. Buis C, Gourion D, Vaiva G. [Expert opinion on
peuvent être une option de seconde ligne. APAP (prolonged action atypical antipsychotic agents).
Le relativement faible pourcentage de patients trai- Current status of recommendations for treatment with an
tés semble corrélé à des attitudes négatives des pres- APAP.]. Encéphale, 2009, Suppl. 3 : S91-S95.
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l’arrivée de nouvelles molécules devraient à terme 14. Canceil O, Limosin F, Passerieux C. [Expert opi-
permettre une évolution afin que cette modalité thé- nion on APAP (prolonged action atypical antipsychotic
rapeutique prenne une place adaptée dans la pharma- agents). What are the limiting factors in resort to an
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Aspects cliniques

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108
8
L es antipsychotiques
dans les troubles bipolaires
........
B. Quillerou et F. Bellivier

La prise en charge des troubles bipolaires s’est versus placebo est du même ordre de grandeur que
considérablement modifiée ces vingt dernières années celle observée dans les études avec le lithium et le
avec le développement d’outils diagnostiques affinés valproate.
et de thérapeutiques pharmacologiques et non phar-
macologiques spécifiques. Parmi les innovations les Combinaison avec du lithium ou du valproate
plus importantes, on compte l’arrivée des antipsycho-
tiques dans la pharmacopée des troubles bipolaires, Si l’efficacité des antipsychotiques en monothérapie
qui occupent aujourd’hui une place majeure pour les dans la manie est établie longtemps, tend à s’imposer
séquences curatives ou prophylactiques. Cependant, dans la pratique l’association d’un antipsychotique
les modalités d’utilisation de cette classe thérapeu- avec soit du lithium, soit du valproate. Cette pratique
tique varient selon les objectifs thérapeutiques et les découle d’études qui sont résumées dans la figure 8-2
différentes phases du trouble bipolaire. Ce chapitre et qui démontrent la supériorité de l’association sur
propose une synthèse de ces modalités. la monothérapie. Cela justifie, selon certains auteurs,
le recours systématique à une association [9]. Au-delà
de l’efficacité supérieure, le principal argument
avancé par ceux-ci concerne la rapidité d’action de
L es antipsychotiques l’association.
dans les phases aiguës
Dépression
Manie
S’il semble exister un effet « classe » pour l’efficacité
Monothérapie des antipsychotiques dans la manie, on observe, au
contraire, des profils d’efficacité très différents sur la
L’efficacité des antipsychotiques en monothérapie, polarité dépressive. Nous détaillerons donc les études
comme traitement curatif d’un épisode maniaque est qui ont été réalisées pour chaque molécule.
documentée depuis longtemps dans un grand nombre
d’essais contrôlés ou non contrôlés [5]. Cette effica-
Olanzapine
cité est confirmée par l’expérience clinique, ainsi la
prescription d’antipsychotiques atypiques s’est main- L’olanzapine est le premier antipsychotique aty-
tenant généralisée au cours de la manie puisque 60 pique (APA) a avoir été testé dans une étude rando-
à 90  p.  100 des patients maniaques en reçoivent en misée, contrôlée de 8 semaines, pour le traitement de
Europe. La figure 8-1 synthétise les résultats obtenus la dépression bipolaire [13]. Dans cette étude, l’olan-
au cours d’essais randomisés versus placebo. Comme zapine en monothérapie ainsi que l’association olan-
l’indique cette figure, la taille d’effet est globalement zapine-fluoxétine étaient supérieurs au placebo, avec
similaire d’un antipsychotique à l’autre, suggérant une une réduction significative des scores à la MADRS
efficacité de classe. D’autre part, cette taille d’effet (Montgomery-Åsberg depression rating scale), après

109
Aspects cliniques

80
70
Taux de répondeurs (p. 100)

60
50
40
40
30
20
10
0
QTP (1) OLZ (3) RIS (5) ARI (7) ZIP (9) ASN (4) PAL (11) LI (12) LI (1) VAL(12)
QTP (2) OLZ (4) RIS(6) ARI (8) ZIP (10) VAL (13)

QTP : quétiapine ARI : aripiprazole PAL : palipéridone Placebo


OLZ : olanzapine ZIP : ziprasidone LITH : lithium
RIS : rispéridone ASN : asénapine VAL : valproate

Figure 8-1. – Efficacité curative antimaniaque des antipsychotiques atypiques en monothérapie dans les essais
randomisés contre placebo. (1) Bowden et al. J Clin Psychiatry, 2005, 66  : 111-121  ; (2) McIntyre et al. Eur
Neuropsychopharmacol, 2005, 15 : 573-585 ; (3) Tohen et al. Am J Psychiatry, 1999, 156 : 702-709 ; (4) McIntyre
et al. Bipolar Disord, 2009, 11 : 673-686 ; (5) Khanna et al. Br J Psychiatry, 2005, 187 : 229-234 ; (6) Hirschfeld et
al. Am J Psychiatry, 2004, 161 : 1057-1065 ; (7) Keck et al. Am J Psychiatry, 2003, 160 : 1651-1658 ; (8) Sachs et al.
J Psychophramacology, 2006, 20 : 536-546 ; Keck et al. Am J Psychiatry, 2003, 160 : 741-748 ; (10) Potkin et al. J Clin
Psychopharmacology, 2005, 25 : 301-310 ; (11) Vieta et al. Bipolar Disord, 2010, 12 : 230-243 ; (12) Bowden et al.
JAMA, 1994, 271 : 918-924 ; (13) Bowden et al. J Clin Psychiatry, 2006, 67 : 1501-1510.

SH Quétiapine + SH
100 Rispéridone + SH
Aripiprazole + SH
90 Olanzapine + SH
Taux de répondeurs (p. 100)

80 p = 0,002 p < 0,05 p < 0,001 p = 0,005 p = 0,341 p < 0,01


70 67,7
62,8
53 59 56,7
60 54,3
50 44,7 50,0
41 48,5
40 32,6
30
30
20
10
0
Sachs et al.(1) Yatham et al.(2) Tohen et al.(3) Sachs et al.(4) Yatham et al.(5) Vieta et al.(6)

Figure 8-2. – Efficacité curative antimaniaque des antipsychotiques atypiques en association à un thymorégulateur
(lithium ou valproate) dans les essais randomisés contre un thymorégulateur en monothérapie. (1) Sachs et al. Am
J Psychiatry, 2002, 159 : 1146-1154 ; (2) Yatham et Br J Psychiatry, 2003, 182 : 141-147 ; (3) Tohen et al. Arch
Gen Psychiatry, 2002, 59 : 62-69 ; (4) Sachs et al. Bipolar Disord, 2004, 6 : 213-223 ; (5) Yatham et al. Int Clin
Psychopharmacology, 2007, 22 : 212-220 ; (6) Vieta et al. Am J Psychiatry, 2008, 165 : 1316-1325 ; (7) réduction de
plus de 50 p. 100 du score total à la YMRS ou à la CGI-manie. SH : thymorégulateur.

110
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S DA N S L E S T RO U B L E S B I P O L A I R E S

seulement une semaine de traitement. À 4 semaines, ont montré une efficacité de la quétiapine aux poso-
les effets thérapeutiques de cette association olanza- logies de 300 et 600 mg/j. Quatre de ces études uti-
pine-fluoxétine étaient doubles par rapport à l’olanza- lisaient une forme à libération immédiate [2, 7, 12,
pine en monothérapie. L’olanzapine en monothérapie 15], et la cinquième une forme à libération prolongée
se distinguait du placebo pour le score global de la [10]. De plus, deux de ces études avaient un bras com-
MADRS. Cependant l’efficacité de cet APA en mono- parateur, pour l’une d’entre elles la paroxétine dans
thérapie n’était pas supérieure au placebo pour les l’étude EMBOLDEN II [7], et pour l’autre le lithium
items suivants  : la tristesse, l’incapacité à ressentir. dans l’étude EMBOLDEN I [15].
L’association olanzapine-fluoxétine améliorait, elle, Dans EMBOLDEN  I, la quétiapine (aux posolo-
significativement ces items. gies de 300 et 600 mg/j) était significativement plus
De surcroît, une étude comparant la combinaison efficace que le placebo dès les premières évaluations
olanzapine-fluoxétine à la lamotrigine, corroborait réalisées avec des changements de scores à la MADRS,
l’efficacité de cette association dans le traitement de mais aussi pour les taux de réponse et de rémission,
la dépression bipolaire [1]. De tous les anticonvul- supérieurs. Quant au lithium, il n’était pas mis en
sivants utilisés à visée thymorégulatrice, la lamotri- évidence d’amélioration significative par rapport au
gine est celui dont l’efficacité antidépressive en phase placebo. Cependant, les taux plasmatiques moyens de
aiguë est la plus étayée avec l’essai le plus important. lithium dans cette étude étaient de 0,6 mEq/l. Cette
Pourtant, dans l’étude d’E. Brown et al. [1], incluant posologie n’a pas été démontrée comme efficace dans
410 patients, l’association olanzapine-fluoxétine était le traitement de la dépression bipolaire contrairement
supérieure à la lamotrigine dans la prise en charge de à des doses plus élevées, de 0,8 mEq/l ou plus [8].
la dépression bipolaire. Ces différents résultats ont Dans l’étude EMBOLDEN  II, l’amélioration des
constitué la base de l’approbation par la FDA (Food scores à la MADRS et les taux de réponse avec le trai-
and Drug Administration) de l’utilisation dans le tement par quétiapine (toujours aux posologies de
traitement de la dépression bipolaire de l’association 300 et 600 mg/j) étaient significativement supérieurs
olanzapine-fluoxétine. au placebo. Dans cette étude, la paroxétine (20 mg/j)
En ce qui concerne le risque de virage de l’humeur n’était pas plus efficace que le placebo, avec une pro-
qui pourrait être favorisé par la fluoxétine, il n’a pas
portion similaire de rémission. Notons que, dans cette
été montré d’augmentation du risque de virage avec
étude, les taux de rémission étaient significativement
la combinaison olanzapine-fluoxétine par rapport
supérieurs au placebo avec 600  mg/j de quétiapine,
à l’olanzapine en monothérapie ou en association à
mais le bras à 300  mg/j n’atteignait pas le seuil de
un placebo. Cela a été montré au cours de l’extension
significativité. Enfin, les deux études, EMBOLDEN I
en ouvert, sur 24 semaines [3], d’une première étude
et EMBOLDEN  II ont montré une amélioration
comparant l’efficacité de l’olanzapine par rapport à
significative à l’ITEM 10 de la MADRS se rapportant
l’association olanzapine-fluoxétine précédemment
à la suicidalité.
citée [13].
Ainsi, aussi bien l’olanzapine que l’association olan- Par ailleurs, la quétiapine apparaît aussi bien effi-
zapine-fluoxétine ont montré leur efficacité dans une cace chez les patients bipolaires de type  1 que de
étude en double aveugle contre placebo. Cependant type 2 [10], de même que chez les bipolaires à cycles
l’association montre une action plus spécifique sur rapides [14]. La caractéristique pharmacologique de la
les items dépressifs de la MADRS, une action anti- quétiapine qui pourrait expliquer sa meilleure réponse
dépressive plus rapide et une absence d’augmentation antidépressive par rapport aux autres antipsychotiques
du risque de virage de l’humeur, serait l’association atypiques réside dans les propriétés d’inhibition de la
olanzapine-fluoxétine plutôt que l’olanzapine en recapture de la noradrénaline par son métabolite prin-
monothérapie. cipal : la norquétiapine [4]. Dans la lignée de son effi-
cacité antimaniaque, le risque de virage de l’humeur
est numériquement inférieur qu’avec le placebo.
Quétiapine Au total, devant les résultats positifs des cinq études
La quétiapine est certainement l’antipsychotique en monothérapie contre placebo, précédemment
pour lequel nous disposons du plus grand nombre citées, la quétiapine mérite un niveau A ou 1 (selon les
d’études établissant son efficacité sur la polarité différentes sociétés savantes), soit le niveau maximal
dépressive des patients bipolaires. Cinq des cinq de recommandation pour le traitement de la dépres-
études en double aveugle contre placebo chez l’adulte sion bipolaire.

111
Aspects cliniques

Aripiprazole pour la phase de traitement prophylaxie. Les anti-


psychotiques occupent une place de choix dans ces
L’effet antidépresseur rapporté pour la quétiapine
associations avec un profil d’efficacité intéressant
et l’olanzapine, plus particulièrement en association
quand on sait l’enjeu pronostique majeur que consti-
à la fluoxétine, n’apparaît pas être généralisable aux
tue le maintien de la normothymie chez les patients
autres antipsychotiques atypiques.
bipolaires. Le tableau 8-I résume ces données qui
Ainsi deux études en double aveugle, contre pla-
indiquent un profil d’efficacité similaire en associa-
cebo, incluant 749  patients bipolaires de type  1
tion avec les différents antipsychotiques. Il pourrait
n’ont-elles pas montré de supériorité de l’aripiprazole
s’agir, là encore, d’un effet de la classe.
par rapport au placebo après 8 semaines de traite-
ment. Les résultats intermédiaires étaient cependant
encourageants avec une supériorité de l’aripiprazole à
6 semaines par rapport au placebo [11]. P rofil de tolérance
Du fait de ces résultats décevants, les sociétés
des antipsychotiques
savantes, CANMAT (Canadian Network for Mood
and Anxiety Treatments) et ISBD (International
Society for Bipolar Disorders), n’ont pas retenu l’uti- Bien que les épisodes maniaques et dépressifs soient
lisation de cet antipsychotique dans cette indication la partie la plus « visible » et handicapante de la mala-
de la dépression bipolaire. die, le pronostic du trouble bipolaire n’est pas à la
résolution des épisodes aigus mais au maintien de la
Synthèse normothymie. Par ailleurs, les enjeux en termes de
tolérance sont très différents entre la phase aiguë et
Le profil d’efficacité des antipsychotiques sur la le long terme. Ainsi la prise en compte des questions
polarité dépressive des troubles bipolaires est donc de tolérance dans l’organisation de la prise en charge
hétérogène, à la différence de ce qu’on observe sur est-elle très importante. La tolérance à court terme
la polarité maniaque. Ainsi seule l’association olan- pourrait prédire la tolérance à long terme et donc
zapine-fluoxétine et la quétiapine ont-elles montré influencer la satisfaction et l’acceptation du patient à
une efficacité significative dans plusieurs études pour long terme. Il s’agit d’un principe intéressant, mais
traiter la dépression bipolaire. Au cours d’un épisode qui n’a pas fait l’objet d’étude systématique. À long
dépressif majeur, le choix entre les différentes options terme, l’importance des effets secondaires et la fré-
sera guidé par la notion d’une antériorité de réponse, quence des interruptions intempestives de traitement
d’un virage induit par les antidépresseurs et le profil justifient une attention au long cours de ces aspects
de tolérance qu’on peut anticiper. (la première cause de rechute étant l’interruption du
traitement).
À des degrés très variables d’une molécule à l’autre,
L es antipsychotiques comme les antipsychotiques entraînent une prise de poids,
des modifications des paramètres métaboliques, des
traitement de maintenance
troubles cognitifs et une somnolence, des tremble-
ments, une akathisie en début de traitement, une dys-
La plupart des molécules qui ont été enregistrées fonction sexuelle ou des symptômes extrapyramidaux.
pour le traitement curatif d’un épisode maniaque ont De nombreux autres effets secondaires sont décrits mais
fait l’objet d’études à long terme pour tester leur effi- rares. Plusieurs choses sont très remarquables au sujet
cacité prophylactique. Ainsi l’intérêt pour le maintien des questions de tolérance. Si le profil d’efficacité dans
de la normothymie a-t-il pu être documenté pour la manie et pour la phase de maintenance est globale-
l’olanzapine, l’aripiprazole, la quétiapine et l’asenapine. ment similaire pour l’ensemble des antipsychotiques, le
L’interprétation de ces données est parfois difficile dans profil de tolérance est remarquablement variable d’une
la mesure où ces études à long terme sont en réalité molécule à l’autre, ce qui peut guider le choix à l’initia-
des prolongations pendant 1 à 2 ans d’études de phases tion du traitement (Tableau 8-II). Cependant, même si
aiguës, l’épisode index étant contrôlé. Or, le profil de des profils généraux de tolérance se dégagent en fonc-
rechute est influencé par la polarité du dernier épisode. tion des antipsychotiques, celui-ci est imprédictible
Plus récemment, plusieurs études ont permis de pour un produit donné chez un patient donné. La stra-
documenter la supériorité des associations de produits tégie générale est donc de rechercher prioritairement

112
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S DA N S L E S T RO U B L E S B I P O L A I R E S

Tableau 8-I.  –  Synthèse des études contrôlées comparant l’efficacité prophylactique de l’association (adjonction ou
combinaison) d’un antipsychotique atypique avec un thymorégulateur (lithium [Li] ou valproate [Val]) versus un
thymorégulateur en monothérapie.

Combinaison antipsychotique/ Ajonction ou Durée de suivi Principal critère de jugement Résultat


thymorégulateur conbinaison

Aripiprazole + Li/Val(1) Adjonction 52 semaines Durée écoulée jusqu’à une Combinaison >
rechute (toute polarité) monothérapie

Quetiapine + Li/Divalproex(2) Combinaison 104 semaines Durée écoulée jusqu’à une Combinaison >
rechute (toute polarité) monothérapie

Quétiapine + Li/Val(3) Combinaison 104 semaines Durée écoulée jusqu’à une Combinaison >
rechute (toute polarité) monothérapie

Olanzapine + Li/Val(4) Adjonction 18 mois Durée écoulée jusqu’à une Fonction du critère
rechute (toute polarité) de jugement

Ziprasidone + Li/Val(5) Adjonction 6 mois Durée écoulée jusqu’à une Combination >
intervention pour un monothérapie
épisode thymique
Asénapine + Li/Val(6) Adjonction 52 semaines Durée écoulée jusqu’à une Combination >
rechute (toute polarité) monothérapie

Lithium + valproate(7) Combinaison 104 mois Durée écoulée jusqu’à une Combinaison >
intervention pour un Val monothéra-
épisode thymique pie mais pas Li
monothérapie

(1) Marcus et al. Bipolar Disord, 2011, 13 : 33-144. (5) Bowden et al. J Clin Psychiatry, 2010, 71 : 130-137.
(2) Vieta et al. J Affect Disord, 2008, 109 : 251-263. (6) Szegedi. J Clin Psychopharmacol, 2012, 32 : 1-10.
(3) Suppes et al. Am J Psychiatry, 2009, 166 : 476-488. (7) BALANCE Investigators. Lancet, 2010, 375 : 385-395.
(4) Tohen et al. Br J Psychiatry, 2004, 184 : 337-345.

l’efficacité prophylactique en prenant en compte les différentes molécules montrent une efficacité globale
aspects de tolérance au long cours. Cela nécessitera une similaire pour le traitement d’un épisode maniaque
surveillance attentive et des adaptations de stratégie en monothérapie ou en association avec du lithium ou
en fonction de signes objectifs. Connaissant l’impor- du valproate, avec une supériorité des associations par
tance et la fréquence de certains symptômes résiduels rapport aux monothérapies, qui tendent à s’imposer
ou co-morbidités dans les troubles bipolaires (mauvaise progressivement dans les pratiques. En ce qui concerne
hygiène de vie, risque métabolique spontané, libido, la prévention des rechutes et récidives, la photographie
addictions…), la surveillance de ces aspects de tolé- est assez similaire  : une efficacité globale similaire en
rance sera utilement contractualisée avec le patient qui monothérapie ou en association avec du lithium ou
peut parfois attribuer faussement des effets secondaires du valproate, avec une supériorité des associations par
à son traitement. rapport aux monothérapies, qui, là encore, tendent à
s’imposer progressivement dans les pratiques clinique.
Au contraire, le profil d’efficacité dans les épisodes
C onclusion dépressifs est très variable d’une molécule à l’autre, avec
une spécificité qui se dessine en faveur de la quétiapine.
Les antipsychotiques occupent une place majeure Le profil de tolérance est globalement évalué sur des
dans la prise en charge des troubles bipolaires aux groupes comme très variable d’une molécule à l’autre,
côtés des sels de lithium et des anticonvulsivants. Les pourtant, cela devrait être peu pris en compte dans la

113
Aspects cliniques

Tableau 8-II.  –  Profil de tolérance des différents antipsychotiques [6].

Clozapine Olanzapine Rispéridone Quétiapine Aripiprazole Asénapine

Effets neurologiques

Somnolence ++++ +++ ++ +++ + ++


Sédation ++++ +++ ++ +++ + ++
Effets extrapyramidaux + DD DD +/0 DD +/0
Convulsions DD ± ± ± ± ±
Syndrome malin + + + + + +

Effets métaboliques
Prise de poids ++++ +++ ++ ++ +/0 +
Dyslipidémie ++ ++ + + ± +/0
Anomalies de la glycémie ++ ++ + + ± +/0
Effets cardiovasculaires

Myocardite/cardiomyopathie +/0 INS INS INS INS INS


Allongement du QTc ± ± ± ± ± +/0

Effets hormonaux

Prolactine ± ± DD ± ± ±
+ : plus le nombre de croix est élevé, plus l’effet est important ; ± : douteux ; DD : dose-dépendant ; INS : données insuffisantes.

prise en charge d’un patient donné, puisque la tolérance antipsychotics in the treatment of mania. Eur Psychiatry,
est difficile à prédire. En revanche, la fréquence des 2006, 21 : 1-9.
6. Liauw SS, McIntyre RS. Atypical antipsychotic tolera-
effets secondaires au long cours justifie une attention
bility and switching strategies in bipolar disorder. Expert
particulière par un suivi méticuleux et systématique, et Opin Pharmacother, 2010, 11 : 2827-2837.
des adaptations de stratégie. 7. Mc Elroy SL, Young AH, Carlsson A et al. A double-
blind, placebo controlled study with acute and confirma-
tion phase of quetiapine and paroxetine in adults with
Références bipolar depression (EMBOLDEN II). Bipolar Disord,
2008, 10 (Suppl. 1) : 59.
1. Brown EB, Mac Elroy SL et al. A 7-week, randomized, 8. Nemeroff CB, Dwight LE, Gyulai L et al. Double-
double-blind trial of olanzapine/fluoxetine combination blind, placebo controlled comparison of imipramine and
versus lamotrigine in the treatment of bipolar I depression. paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J
J. Clin. Psychiatry, 2006, 67 : 1025-1033. Psychiatry, 2001, 158 : 906-912.
2. Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W et al. A ran- 9. Nivoli AM, Murru A, Goikolea JM et al. New treat-
domizes double blind, placebo controlled trial of quetia- ment guidelines for acute bipolar mania : a critical review.
pine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J J Affect Disord, 2012, 140 : 125-141.
Psychiatry, 2005, 162 : 1351-1360. 10. Suppes T, Hirschfeld RM, Vieta E et al. Quetiapine
3. Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24 week open for the treatment of bipolar II depression analysis of data
label extension study of olanzapine-fluoxétine combination from two randomized, double-blind, placebo controlled
and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar studies. World J Biol Psychiatry, 2008, 9 : 198-211.
depression. J. Clin Psychiatry, 67 : 798-806. 11. Thase ME, Jonas A, Khan A et al. Aripiprazole mono-
4. Jensen NH, Rodriguez RM, Caron MG et al. therapy in non-psychotic bipolar I depression: results
N-desalkylquetiapine, a potent norepinephrine reup- of 2 randomized, placebo controlled studies. J Clin
take inhibitor and partial 5HT1A agonist, as a puta- Psychopharmacol, 2008, 28 : 13-20.
tive mediator of quetiapine’s antidepressant activity. 12. Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy
Neuropsychopharmacology, 2008, 33 : 2303-2312. of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression:
5. Jones RM, Thompson C, Bitter I. A systematic a double blind, placebo controlled study (the BOLBER I
review of the efficacy and safety of second generation study). J Clin Psychopharmacol, 2006, 26 : 600-609.

114
L E S A N T I P S Y C H OT I QU E S DA N S L E S T RO U B L E S B I P O L A I R E S

13. Tohen M, Vieta E, Calabrese J et al. Efficacy of a randomized, double-blind, placebo controlled study.
olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the Bipolar Disord, 2007, 9 : 413-425.
treatment of bipolar I depression. Arc Gen Psychiatry, 15. Young AH, Carlsson A, Olausson B et al. A double-
2003, 60 : 1079-1088. blind, placebo controlled study with acute and continua-
14. Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM et al. Quetiapine tion phase of quetiapine and lithium in adults with bipolar
monotherapy in the treatment of patients with bipo- depression (EMBOLDEN I). Bipolar Disord, 2008, 10
lar I or II depression and a rapid cycling disease course: (Suppl. 1) : 451.

115
9
T olérance des antipsychotiques
atypiques
........
R. Richieri, R. Padovani et C. Lançon

La découverte de la chlorpromazine et l’essor mentales en donnant une place entière dans l’orga-
des médicaments neuroleptiques depuis le milieu nisation des soins à la promotion et l’éducation à la
des années  1950 ont permis de contrôler certaines santé. Au travers de l’intérêt porté à certaines com-
manifestations psychotiques (hallucinations, délires plications comme le syndrome métabolique, il est
principalement) et de changer les perspectives évo- devenu indispensable de prendre en compte, dans la
lutives de ces troubles. Malheureusement, l’uti- prise en charge des patients psychiatriques, la réduc-
lisation des médicaments «  neuroleptiques  » s’est tion effrayante de leur espérance de vie (entre 15 et
rapidement accompagnée de l’apparition de mani- 25 ans) malgré les progrès réalisés dans l’organisation
festations extrapyramidales. D’abord considérées par des soins. La surmortalité chez les malades men-
certains comme faisant partie intégrante de l’effet taux est majoritairement due à des causes naturelles
thérapeutique, ces manifestations neurologiques ont (60 p. 100), mais aussi aux principales causes de décès
montré leurs caractères délétères sur l’évolution de retrouvées dans la population générale, au premier
troubles, étant source de souffrance, de suicide et de rang desquelles les maladies cardiovasculaires [14].
stigmatisation. Le risque de maladies cardiovasculaires est élevé chez
À la suite de la clozapine, une seconde génération les patients souffrant de schizophrénie, tout comme
de médicaments neuroleptiques s’est développée, chez les patients atteints de trouble bipolaire ou de
visant à la fois à proposer un meilleur profil de tolé- dépression. Les facteurs de risque cardiovasculaires et
rance (neurologique principalement) et une effica- métaboliques surviendraient 10 à 15 ans plus tôt chez
cité sur l’ensemble des manifestations psychotiques les sujets souffrant de schizophrénie que dans la popu-
(symptômes négatifs, troubles cognitifs…). Ces médi- lation générale. L’étiologie de cette co-morbidité est
caments sont aujourd’hui largement utilisés, à la fois multifactorielle ; elle comprend des facteurs de risques
dans les troubles psychotiques, mais aussi dans les modifiables (surcharge pondérale, tabagisme, diabète,
troubles de l’humeur. hypertension artérielle…) et des facteurs de risque
L’utilisation des neuroleptiques de seconde géné- non modifiables (sexe, âge, génétique).
ration a montré que la tolérance des médicaments De nombreuses publications au cours des dernières
neuroleptiques ne peut se limiter à l’absence de années, rapportant la survenue d’effets métaboliques
manifestations neurologiques. Leur essor a conduit à délétères, ont fait des antipsychotiques de seconde
prendre en compte des troubles associés aux troubles génération un facteur de risque cardiovasculaire à part
psychiatriques ou à ceux révélés par ces médicaments entière. Ce risque semble plus élevé chez la femme,
(syndrome métabolique, diabète…). La question l’enfant et l’adolescent traité par antipsychotique
de la tolérance des médicaments neuroleptiques de [7]. Toutefois, les études disponibles sont grevées de
seconde génération pose à la fois la question de la nombreux facteurs confondants et il reste difficile de
prévention des effets secondaires et celle d’un chan- distinguer dans ces données la part de la maladie elle-
gement de paradigme dans l’abord des maladies même, de celle des traitements administrés.

116
TO L É R A N C E D E S A N T I P S Y C H OT I Q U E S AT Y P I Q U E S

N euroleptiques atypiques reste fort heureusement un phénomène potentielle-


ment réversible.
et syndrome métabolique Les antipsychotiques diffèrent considérablement
dans le risque d’induire un syndrome métabolique
Le syndrome métabolique est constitué d’un ou de développer une maladie cardiovasculaire
ensemble d’anomalies cliniques et métaboliques (Tableau 9-I). Le risque de développer un syndrome
prédisposant à la fois à la survenue d’un diabète de métabolique semble le plus élevé avec la clozapine et
type 2 et de complications cardiovasculaires. Ces fac- l’olanzapine, intermédiaire avec la quétiapine et la ris-
teurs incluent une obésité abdominale, une hyper- péridone, et le plus faible avec l’amisulpride et l’aripi-
triglycéridémie, une hypertension artérielle et une prazole [6].
hyperglycémie. Les mécanismes physiopathologiques qui sous-
Le risque de syndrome métabolique est élevé chez tendent cette dysrégulation métabolique ne sont pas
les patients souffrant de schizophrénie et de troubles clairement élucidés. Plusieurs mécanismes sont évo-
bipolaires (même en l’absence de traitement neuro- qués : fixation des antipsychotiques sur les récepteurs
leptique). Dans la célèbre étude CATIE, la préva- histaminiques H1, sérotoninergiques 5-HT2C et mus-
lence du syndrome métabolique est de 40,9  p.  100 cariniques  M3  ; insensibilité à la leptine (hormone
chez les patients souffrant de schizophrénie contre essentielle dans la régulation l’appétit)  ; effet direct
sur la synthèse des lipides en modifiant l’expression
23,7  p.  100 dans la population générale américaine
de certains gènes.
[18]. Ce risque est présent dès le premier épisode de
Des recommandations françaises sur le suivi cardio-
schizophrénie et/ou dès le début du traitement [7]. La
métabolique des patients traités par antipsychotiques
présence d’un syndrome métabolique chez les malades
ont récemment été publiées (Tableau 9-II).
psychiatriques (schizophrénie, troubles bipolaires...)

Tableau 9-I.  –  Profil métabolique des antipsychotiques de deuxième génération selon l’American Diabetes
Association (adapté d’après le consensus APA et ADA en 2004).

Médicament Prise de poids Risque de diabète Risque de dyslipidémie Syndrome Arythmie


extrapyramidal cardiaque

Clozapine +++ + + –– ±
Olanzapine +++ + + – –
Rispéridone ++ ? ? + ?
Quétiapine ± ? ? ± NP
Ziprasidone ± NP NP ± NP
Aripiprazole ± NP NP – –
Amisulpride ± NP NP ± NP
Halopéridol + + + +++ ++
+ : effet/risque accru ; ? : données variables (suspicion mais incertain) ; NP : pas de données publiées/disponibles.

Tableau 9-II.  –  Suivi cardiométabolique des patients traités par antipsychotiques (Afssaps, 2010).

T0 M1 M3 Trimestriellement Annuellement Tous les 5 ans

Anamnèse familiale et personnelle X X


Poids et indice de masse corporelle X X X X
Périmètre abdominal X
Glycémie à jeun X X X
Bilan lipidique X X X
Pression artérielle X X X

117
Aspects cliniques

N euroleptiques atypiques d’un exercice physique régulier en association avec des


règles diététiques. Selon l’APA, une augmentation de
et prise de poids l’IMC supérieure à une unité, même chez un sujet de
poids normal, justifie une prise en charge nutrition-
La surcharge pondérale et l’obésité concernent 40 nelle ou médicamenteuse ainsi qu’une surveillance
à 62  p.  100 des patients atteints de schizophrénie accrue du poids, voire un changement de molécule.
avant même toute instauration de traitement antipsy-
chotique. Une mauvaise hygiène de vie, telle qu’une
alimentation déséquilibrée ou un manque d’activité
physique, explique de façon prépondérante cette pro-
N euroleptiques atypiques
blématique. Pourtant, une étude nutritionnelle rap- et dyslipidémie
porte une consommation beaucoup moins importante
de calories, de glucides, protéines et lipides, dans un
L’effet iatrogène des neuroleptiques classiques
groupe de patients souffrant de schizophrénie com-
(phénothiazines) sur les taux de cholestérol et de
parativement à des sujets contrôles [12]. Le pourcen-
triglycérides a été décrit dès les années 1970 et est
tage de masse graisseuse semble également plus élevé
également retrouvé pour les molécules de nouvelle
chez les patients schizophrènes que dans la population
génération. Ici encore, le risque d’hyperlipidémie
générale. Cet excès de graisse appelé « obésité abdomi- diffère selon le neuroleptique de seconde génération
nale », est stocké au niveau viscéral, ce qui en fait un utilisé. Il semble le plus élevé chez les patients traités
facteur de risque cardiovasculaire, de syndrome méta- par clozapine, olanzapine ou quétiapine, et particu-
bolique et d’insulinorésistance supplémentaire. lièrement chez les jeunes patients [13]. La rispéri-
De plus, une prise de poids est fréquemment rap- done, l’amisulpride, la ziprasidone et l’aripiprazole
portée lors d’un traitement antipsychotique (classique semblent relativement exemptes de ce type d’effet
ou atypique). Les neuroleptiques de seconde généra- secondaire. Ainsi, les molécules entraînant la prise
tion, notamment la clozapine et l’olanzapine, sont les de poids la plus importante sont également celles
molécules les plus souvent incriminées dans cette prise qui génèrent une augmentation des concentrations
de poids. Elle semble plus modérée avec la quétiapine de triglycérides sériques. Néanmoins, la plupart des
et la rispéridone (+2,1 kg) et faible, voire inexistante études sont à court terme et l’impact négatif à plus
avec l’amisulpride, l’aripiprazole et la ziprasidone long terme notamment en termes d’événement car-
[15]. Certains facteurs de risque prédictifs d’une prise diovasculaire reste encore à mieux définir. Un dosage
de poids ont par ailleurs été décrits : sujet jeune (prise lipidique est donc indispensable avant toute instau-
de poids possible même avec l’aripiprazole), indice ration d’antipsychotique ainsi qu’au long du traite-
de masse corporelle (IMC) initial faible, antécédent ment (surveillance trimestrielle la première année).
personnel et/ou familial d’obésité, usage du cannabis, En cas de dyslipidémie initiale, il convient de ne pas
premier épisode psychotique, gain pondéral précoce, prescrire la clozapine ou l’olanzapine, sauf en cas de
coprescriptions médicamenteuses et notamment les nécessité clinique majeure. L’apparition d’une dys-
régulateurs de l’humeur. lipidémie sous antipsychotique impose la mise en
Les mécanismes responsables de la prise de poids place de règles hygiénodiététiques et peut amener à
sont divers : augmentation de l’apport calorique, un changement de traitement. En cas de persistance
diminution de l’activité physique favorisée par leur des anomalies, la prescription d’un hypolipémiant de
effet sédatif et diminution du métabolisme de base. type fibrate en cas d’hypertriglycéridémie prédomi-
Le blocage de certains récepteurs (histaminiques H1, nante, ou d’une statine peut s’avérer nécessaire.
sérotoninergiques 5-HT2C, adrénergiques…) impli-
qués dans la régulation de l’appétit semble jouer ici
un rôle primordial. Aux posologies usuelles, la prise
de poids sous antipsychotique ne semble pas être liée N euroleptiques atypiques
à un effet de dose.
et diabète de type  2
Le contrôle du poids lors de la mise sous traitement
est indispensable afin de garantir la meilleure obser-
vance thérapeutique possible et de maitriser au mieux Le risque de présenter un diabète est élevé chez les
les troubles métaboliques associés. Il convient d’en patients souffrant de maladies mentales. Le nombre
informer les patients et de recommander la pratique de diabétiques de type 2 dans les familles de patients

118
TO L É R A N C E D E S A N T I P S Y C H OT I Q U E S AT Y P I Q U E S

schizophrènes serait compris entre 19 et 31 p. 100, ce E ffets secondaires cardiaques


qui est supérieur à la population générale, suggérant
l’existance de gènes de susceptibilité communs. liés à l ’ utilisation
Des anomalies de la régulation du métabolisme glu- des neuroleptiques atypiques
cidique préexistent à la mise en place des traitements
neuroleptiques chez les patients souffrant de schizo-
phrénie. Les neuroleptiques aggravent ce phénomène Les neuroleptiques classiques et atypiques exposent
et augmentent le risque de développer un diabète de à un risque de troubles du rythme cardiaque graves (tor-
type 2. Un effet diabétogène a d’ailleurs été incriminé sades de pointes, fibrillation ventriculaire) liés à un
dans les années 1950, dès l’apparition des premiers allongement de l’intervalle  QT. Un épisode syncopal
neuroleptiques. Néanmoins, ce risque apparaît plus chez un patient traité par antipsychotique doit faire
élevé pour les neuroleptiques de seconde génération. suspecter une torsade de pointe et faire pratiquer un
Plusieurs études suggèrent que le risque d’hyperglycé- électrocardiogramme en urgence. Les neuroleptiques
mie est différent suivant les molécules. Ainsi l’olan- sont probablement à l’origine d’une partie importante
zapine et la clozapine semblent-elles associées à un des morts subites observées chez les patients (RR  :
2,4 chez les patients traités par antipsychotiques)
risque accru de développer un diabète, alors que celui-
[21]. L’allongement de l’intervalle  QT par les neu-
ci est significativement plus faible avec l’aripiprazole,
roleptiques est le plus souvent dose-dépendant, favo-
la quétiapine, la rispéridone et la ziprasidone [24]. Les
risé par la forme injectable (particulièrement la voie
mécanismes impliqués dans la survenue d’un diabète
intraveineuse) et la co-prescription de plusieurs neu-
sous neuroleptiques paraissent complexes, impli-
roleptiques. La présence de facteurs de risque tels que
quant des facteurs génétiques et environnementaux.
la bradycardie, les troubles électrolytiques (surtout
Ils pourraient s’exercer à plusieurs niveaux  ; le blo-
hypokaliémie – par exemple en cas d’utilisation de
cage des récepteurs a2-adrénergiques et 5-HT1A/2A/2C
diurétiques hypokaliémiants – et hypomagnésémie),
exercerait une inhibition fonctionnelle des cellules  b
l’allongement congénital de l’intervalle QT, les affec-
des îlots de Langerhans du pancréas, entraînant une tions cardiaques et le traitement concomitant avec
diminution de l’insulinosécrétion. Ce phénomène est d’autres médicaments allongeant l’intervalle  QT ou
associé à une augmentation de l’insulino-résistance ralentissant la métabolisation du neuroleptique, est
secondaire à la prise de poids, mécanisme commun à également à prendre en compte.
tous les cas de diabète sucré. Parmi les neuroleptiques classiques, les phénothia-
L’apparition d’un diabète se produit le plus souvent zines sont les molécules les plus à risque d’allongement
dans les 3 mois qui suivent l’introduction d’un traite- de l’intervalle QT, au premier rang desquelles la thio-
ment, a priori sans lien direct avec la posologie utilisée. ridazine (RR : 5,4) et le dropéridol (RR : 6,7), ayant
C’est ce qui a été observé pour 56 p. 100 des patients entraîné un arrêt de leur commercialisation. Les neu-
développant un diabète sous clozapine, 47 p. 100 des roleptiques de seconde génération peuvent également
patients sous olanzapine, 48 p. 100 des patients sous allonger l’intervalle  QT (olanzapine, rispéridone,
rispéridone et 41 p. 100 des patients sous quétiapine clozapine, ziprasidone, amisulpride). La commercia-
[3]. Ces délais étaient raccourcis en cas d’anomalies lisation du sertindole a dû être suspendue pour cette
glucidiques préexistantes chez les patients. raison. Le risque semble moindre avec la quétiapine
La recherche de troubles de la régulation glucidique et il est comparable au placebo avec l’aripiprazole. Le
avant l’instauration et la surveillance de la glycémie risque d’allongement du QT semble également plus
à jeun après 3  mois de traitement antipsychotique faible avec les neuroleptiques d’action prolongée, clas-
sont donc indispensables dans le dépistage précoce de siques comme atypiques [16].
cette complication. De récents travaux suggèrent que D’autres effets indésirables cardiaques tels qu’une
les perturbations métaboliques induites par les autres tachycardie ou une hypotension orthostatique peuvent
neuroleptiques de seconde génération pourraient être survenir sous neuroleptiques. L’hypotension orthos-
réversibles lors du remplacement de ces traitements tatique est liée à l’effet antagoniste sur les récepteurs
par l’aripiprazole ou la ziprasidone [25]. La copres- a1-adrénergiques. Elle est plus fréquemment observée
cription de metformine peut également s’avérer néces- avec la clozapine et les antipsychotiques classiques à
saire afin de prévenir ou de retarder l’apparition d’un effet végétatif dominant (lévopromazine, chlorpro-
diabète sous neuroleptique de seconde génération mazine). Le risque de tachycardie est également plus
atypique. fréquent sous clozapine. La prise de neuroleptique ne

119
Aspects cliniques

semble pas liée à un risque de développer une hyper- N euroleptiques atypiques ,


tension artérielle.
Chez le sujet âgé, les antipsychotiques atypiques hyperprolactinémie
augmentent le risque de mortalité cérébrovasculaire et troubles sexuels
et cardiovasculaire. Bien que le risque global d’acci-
dent vasculaire cérébral sous traitement neuroleptique
soit faible chez le sujet âgé, ce risque est considéra- L’hyperprolactinémie est un effet secondaire des
blement augmenté par rapport aux non-utilisateurs thérapeutiques psychiatriques souvent méconnu.
de neuroleptiques, notamment pour les patients Les neuroleptiques classiques sont responsables pour
atteints de démence [22]. Des essais cliniques menés bon nombre d’entre eux d’une augmentation de la
chez des patients âgés de plus de 65 ans, atteints de prolactine circulante  ; cela a été longtemps négligé
démence et souffrant de troubles psychotiques et/ou [20]. La rispéridone et l’amisulpride sont les neuro-
de troubles du comportement, ont montré dans le leptiques atypiques les plus souvent concernés par
groupe de patients traités par olanzapine comparati- cet effet indésirable ; l’aripiprazole et la clozapine ont
vement au groupe de patients ayant reçu le placebo peu d’effets sur les taux de prolactine. Il s’agit d’un
une incidence trois fois plus élevée des accidents vas- effet dose et durée dépendant [20]. Le risque est plus
culaires cérébraux (AVC), une incidence environ deux important chez les femmes, et ce, d’autant que leur
fois plus élevée des décès. En conséquence, l’Agence âge est jeune [20]. L’âge n’est pas un facteur de risque
française de sécurité sanitaire des produits de santé chez l’homme.
(Afssaps) rappelle que l’utilisation d’olanzapine et Les manifestations cliniques principales de l’hyper-
de rispéridone n’est pas indiquée et est déconseillée prolactinémie regroupent les troubles de la repro-
chez les patients âgés atteints de démence et souf- duction (anovulation, irrégularités menstruelles,
frant de troubles psychotiques et/ou de troubles du diminution de la fertilité, diminution de la produc-
comportement. tion d’œstrogène et de testostérone), les troubles
La myocardite et la cardiomyopathie sont des com- sexuels (diminution de la libido, troubles de l’érec-
plications rares, mais potentiellement mortelles tion, éjaculation rétrograde, éjaculation douloureuse,
retrouvées sous traitement neuroleptiques,  posant troubles de l’orgasme), les pathologies mammaires
d’importantes difficultés diagnostiques. Ces compli- (galactorrhée, augmentation de volume, dysplasie
cations sont les plus fréquemment observées avec la avec augmentation du risque de cancer du sein), les
clozapine, mais elles peuvent également se produire anomalies liées à l’hypogonadisme chronique (démi-
avec d’autres neuroleptiques de première génération néralisation osseuse, ostéoporose, augmentation du
(notamment la chlorpromazine, l’halopéridol) et de risque cardiovasculaire), les troubles de l’humeur et
seconde génération (rispéridone). La survenue d’une du comportement (dépression, troubles anxieux,
myocardite concerne 0,7 à 1,2  p.  100 des patients troubles mnésiques, troubles psychotiques), et enfin
traités par clozapine. Elle apparaît peu de temps après l’immunodépression.
son introduction (le pic d’incidence se situant autour Les troubles sexuels sont rarement diagnostiqués
de la troisième semaine de traitement) et survient alors qu’ils constituent un facteur de souffrance pour
davantage chez le sujet jeune. Dans une étude aus- les patients et une source d’inobservance majeures.
tralienne rétrospective concernant 116  cas de myo- Les neuroleptiques les plus concernés par les troubles
cardite induite par les antipsychotiques, 52  p.  100 sexuels sont ceux induisant une augmentation de
des patients en guérissent, tandis que 10 p. 100 suc- la prolactine, et ayant des propriétés antagonistes
combent à cette complication [9]. Une myocardite a-adrénergiques et anticholinergiques [8].
subaiguë induite par la clozapine peut être considé- Les troubles sexuels peuvent être les suivants :
rée comme un facteur de risque de développement –– la diminution de la libido ; 
ultérieur de cardiomyopathie. L’apparition d’une –– les troubles de l’érection (amisulpride, clozapine,
cardiomyopathie induite par la clozapine se situe en rispéridone, olanzapine, quétiapine) ;
moyenne après 6 à 9 mois de traitement.