Rev Col Anest 7: 21 1979
Inducción enzimática
INTRODUCCIÓN
Conocido de todos es el hecho de que la
duración e intensidad de acción de las dro-
gas está grandemente determinada por la
velocidad en la cual, ellas son metaboliza-
das en el cuerpo por ciertas enzimas en los
microsomas hepáticos. Las actividades de
estas enzimas pueden ser alteradas por fac-
tores nutricionales, hormonales y la inges-
tión de otros químicos extraños al organis-
mo, como se comprobó en la pasada déca-
da del 50, cuando animales de experimen-
tación fueron tratados con varias hormo-
nas, drogas o carcinógenos, observándose
un marcado aumento en la actividad de
estas enzimas metabolizantes de drogas.
Este incremento en la actividad parece re-
presentar una concentración aumentada de
proteínas enzimáticas. Dicha modificación
en la acción de ciertas drogas producida
por otras, es referida como inducción enzi-
mática.
La inducción de enzimas microsomales
hepáticas es importante farmacológicamen-
te, porque lleva a una biotransformación
* Residente, Segundo año de Anestesia y Reani-
mación. Facultad de Medicina, Universidad de
Antioquia.
** Profesora cátedra de Anestesia y Reanima-
ción. Facultad de Medicina, Universidad de
Antioquia.
Dr. Humberto Hoyos Jiménez*
Dra. María Eugenia Gómez Pizza**
acelerada de drogas in-vivo y así altera la
duración e intensidad de acción de éstas, en
animales y en el hombre; las cuales de otra
manera normalmente sufren un proceso de-
nominado metabolismo, localizado en los
microsomas hepáticos que tienen el papel
central de transformar los compuestos solu-
bles en lípidos a compuestos más solubles
en agua, dando origen a sustancias con un
peso molecular más alto que la sustancia
original, facilitando así su excreción por
el hígado y reduciendo su actividad bioló-
gica y su toxicidad. Teóricamente si una
sustancia permanece soluble en lípidos ésta
puede ser retenida en el cuerpo indefini-
damente.
El efecto estimulante de compuestos ex-
traños sobre la actividad enzimática micro-
somal hepática fue primero observado por
Brown, Miller y Miller estudiando facto-
res dietarios que influenciaban la actividad
de la N-Demetilaza hepática. Conney y los
Miller revelaron que en ratas la inyección
de pequeñas cantidades de hidrocarburos
aromáticos policíclicos, tales como el 3-
Metilcolantreno, 34 Benzopireno, rápida-
mente inducían incrementos de varias
veces la actividad de las enzimas microso-
males hepáticas que reducían algunas reac-
ciones, hidroxilaban el 34 Benzopireno y
varias drogas, entre otras acciones. En
estos estudios se evidenció que los hidro-
carburos policíclicos incrementaban la acti-
vidad enzimática, por inducción de la sín-
tesis de más proteínas enzimáticas (1).
 El efecto estimulante de los barbitúricos
y otras drogas sobre el metabolismo de
drogas microsomal hepático fue descubier-
to independientemente por Remmers y sus
asociados, mientras investigaban mecanis-
mos de tolerancia a los barbitúricos (1).
Aunque estos sistemas de enzimas han
sido encontrados en varios tejidos del cuer-
Ocurre primariamente la oxidación, re-
ducción o hidrólisis y secundariamente una
fase de conjugación con moléculas como
glicina, sulfato o ácido glucurónico (2).
Ambas reacciones favorecen la producción
de metabolitos que serán posteriormente
excretados. Algunos compuestos tales
como el alcohol etílico pueden ser sola-
mente oxidados, otros pueden sufrir oxida-
ción y conjugación; algunos como la bili-
rrubina pueden ser conjugados primaria-
mente. Las reacciones de la fase 1, tales
como la hidroxilación, comprometen la
pérdida de electrones del sustrato (la droga)
y un donador adicional como el N.A.DP-H.
y la aceptación de estos electrones por
oxígeno molecular.
po, ellos están localizados principalmente
en el hígado, en la parte lisa del retículo
endoplásmico de los hepatocitos, compues-
to por un complejo de lipoproteínas, cuyas
funciones incluyen: Síntesis proteica, trans-
ferencia de electrones, metabolismo lípido
y la oxidación, reducción, hidrólisis y con-
jugación de hormonas y drogas. La primera
gráfica nos resume la fases del metabolis-
mo normal de una droga (Fig. No. 1).
En las reacciones de reducción los ele-
mentos son suplidos ya sea por el N.A.D.H.
o N.A.D.P.H. En el caso de la hidrólisis, la
transferencia de electrones no ocurre.
Los elementos de las cadenas de trans-
porte de electrones que operan en los mi-
crosomas, no han sido completamente acla-
rados. Esta transferencia de electrones pa-
rece proceder de cualquiera de los dos
nucleótidos piridínicos N.A.D.H. o N.A.D.
P.H., a sus respectivas flavoproteínas y lue-
go a una serie de citocromas, de los cuales
el P-450 es el más importante, y finalmen-
te en algunos casos a oxígeno molecular
(l,3),(Fig.No.2).
 Hecha esta corta introducción a este
difícil tema de la Inducción Enzimática,
entremos de lleno en la materia, explicando
más concretamente las propiedades del sis-
tema de oxidación de los microsomas he-
páticos.
PROPIEDADES DEL SISTEMA DE
OXIDACIÓN DE LOS MICROSOMAS
HEPÁTICOS
La inducción enzimática se efectúa casi
exclusivamente en las células hepáticas,
aunque células no hepáticas también
pueden participar; por ejemplo, la placenta
en el hombre y los animales y presumible-
mente en el hombre los ríñones, las adrena-
les, el tiroides, pulmones e intestino.
El metabolismo enzimático de las drogas
se efectúa en la matriz fosfolipídica del re-
tículo endoplásmico del hígado. Se distin-
guen dos formas de retículo endoplásmi-
co; el uno es rugoso (granular) donde se
efectúa la síntesis de proteínas, y el otro es
el liso (agranular) y es donde se efectúa el
metabolismo de las drogas. Cuando el re-
tículo endoplásmico liso es aislado y so-
metido a centrifugación, uno de los cons-
tituyentes separados son los Microsomas,
descritos por primera vez por Albert Clau-
de. En estos microsomas es donde se en-
cuentran las enzimas activas de biotransfor-
mación, por lo cual, son llamadas "Enzimas
Microsomales" (2,3,4).
Brodie y Axelrod, en 1958, descubrie-
ron la actividad drogo-metabolizadora de
los microsomas hepáticos; ellos demostra-
ron que: En la presencia de Fosfo-nicotina-
mida-adenindinucleótido, reducido (N.A.D.
P.H.) y oxígeno molecular, los microsomas
hepáticos catalizaban la hidroxilación de
numerosas drogas.
Las enzimas microsomales catalizan di-
ferentes reacciones oxidativas e hidrolíti-
cas. Mazon llamó estas reacciones enzima-
ticas: "Sistema Oxidativo de la función
Mixta Microsomal" o "Mono-oxigenasa", y
se cumple cuando un átomo de oxígeno
molecular es incorporado a la droga y el
otro es reducido simultáneamente para for-
mar agua:
RH +N.A.D.P.H. + 0 2 R.OH +N.A.D.P. +H 2 C
en donde RH es el sustrato (droga) y ROH
es el producto de las reacciones de hidroxi-
lación.
El componente principal de este sistema
es un pigmento hemoproteínico denomina-
do citrocromo P-450 por Omaura y Sato
en 1964; y es llamado así porque su absor-
ción poderosa llega a 450 mm como
máximo en ciertas condiciones. El citocro-
23
mo P-450 se caracteriza por su capacidad El esquema propuesto de transforma-
para reaccionar con una gran cantidad de ción de electrones para el citrocromo P-450
sustancias extrañas para el cuerpo (Xeno- se ilustra de la manera siguiente (Fig. No.
bióticos) (5). 3):

Se combina un fármaco con la forma dad del N.A.D.P.H., citocromo reductasa y

oxidada del citocromo P-450. Este comple- un incremento del citocromo P-450; ade-
jo es reducido por electrones que vienen más de una proliferación del retículo endo-
por último desde N.A.D.P.H. El citocromo plásmico liso y un incremento en la acumu-
P-450 reducido y el fármaco son oxidados lación de los fosfolípidos.
a continuación por oxígeno molecular. La
transformación de electrones desde N.A.D.
P.H. hasta citocromo P-450 oxidado, se CARACTERÍSTICAS DE LOS
efectúa mediante una flavoproteína, la INDUCTORES ENZIMATICOS
reductasa del citocromo P450, que tam-
bién puede reducir el citocromo C. El fár-
maco oxidado puede someterse a degrada- 1. Drogas que producen
ción subsecuente y es probable la conjuga- Inducción Enzimática
ción de los productos, como ocurre con el
ácido glucorónico (6). Aproximadamente unas 200 drogas pueden
producir inducción de los microsomas he-
La inducción enzimática está usualmen- páticos (Fig. No. 4). Estas drogas han sido
te asociada con un incremento en la activi- clasificadas en dos grandes categorías:

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Amplio espectro y bajo espectro ciones de óxido-reducción y no producen o
producen escasamente proliferación del
En la primera el Fenobarbital por ejemplo, retículo endoplásmico liso o incremento en
estimula una gran variedad de reacciones la cantidad de proteínas microsomales.
de óxido-reducción en los microsomas he- Estos inductores estimulan la actividad de
páticos, causando una prolifelación del las enzimas del sistema en las primeras 24
retículo endoplásmico liso con un incre- horas de su administración a una sola dosis
mento concomitante en el contenido de terapéutica (1,4,5).
proteínas microsomales y en la concentra-
ción de fosfolípidos. Estos inductores enzi- La inducción enzimática es un fenóme-
máticos deben ser administrados por varios no controlado externamente de acuerdo a
días para poder tener efectos máximos las dosis de inductores suministradas y la
sobre la inducción enzimática. continuidad de las mismas, además parece
que factores genéticos juegan papel impor-
En la categoría de los de Expectro bajo, tante en las enzimas que se van a inducir; la
están incluidos los hidrocarburos cíclicos: biotransformación oxidativa es estimulada
3,4 Benzopireno y el 3 Metil colantreno, por hormonas sexuales, particularmente los
que inducen un limitado número de reac- Andrógenos, y por eso los animales prepú-

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beres y los niños no metabolizan drogas tan su acción disminuye a 3 días. El alcohol
rápidamente como los adultos. etílico es un inductor de muchas drogas y
así los consumidores crónicos del alcohol
metabolizan más rápidamente el fenobarbi-
2. Determinación de Inducción Enzimática tal. la difenilhidantoína, el dicumarol y los
meprobamatos, que en los no consumi-
En los animales sometidos a tratamiento dores.
con agentes inductores por un período
apropiado, se observa un incremento de
la actividad enzimática que se acompaña 2. Drogas que estimulan
con un aumento en el citocromo P450, su propio metabolismo
N.A.D. P.H., citocromo C reductasa y pro-
teínas microsomales. La administración crónica de una droga
puede aumentar su propio metabolismo y
En el hombre la inducción enzimática ese fenómeno podría explicar algunos casos
puede ser determinada por la reducción de de tolerancia como ocurre con los mepro-
la vida en el plasma y la actividad de otras bamatos. También se dice que la exposi-
drogas simultáneamente administrada con ción crónica a los vapores del Halotano,
los inductores (Fenobarbital y Dicumarol); causa en los anestesiólogos un metabolismo
aumento en la orina de un metabolito del rápido del mismo, no ocurriendo lo mismo
cortisol, 6 B-hidrocortisol, relativo al total en los no expuestos (7).
de 17 hidroxicorticoesteroides, y está basa-
do en la observación que las drogas produc-
toras de inducción microsomal también 3. Inducción enzimática por exposición
hidroxilan las hormonas esteroideas. Otro a agentes carcinogénicos
test de prueba en el hombre es la medida
de concentración del ácido D-glucárico del El 3,4 Benzopireno que es un inductor en-
metabolismo del ácido glucurónico, en los zimático se encuentra en los cigarrillos. Se
microsomas hepáticos. Las drogas que efec- ha demostrado que la dosis efectiva de
túan inducción enzimática aumentan la diazepán y clordiazepina para producir
formación del ácido D-glucárico (5). depresión del S.N.C. está marcadamente
deprimida en pacientes que fuman unos 20
cigarrillos por día.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS
DE LA INDUCCIÓN ENZIMÁTICA Esta observación podría ser interpretada
sobre cómo el sistema de inducción micro-
1. Estimulación del metabolismo somal es estimulado por uno o varios de los
de una droga por otra constituyentes del cigarrillo.

Esta situación es importante tenerla en 4. Inducción enzimática y terapia

cuenta, ya que la administración conjunta
de estas drogas puede repercutir en la ac- La deliberada utilización de enzimas de in-
ción de otra en cuánto tiempo, efectividad ducción para alterar la concentración de
y tolerancia. Ejemplo de lo anterior ocurre substratos endógenos, fue reportada por
cuando se administra fenobarbital a pacien- Mark en 1967, para el tratamiento del sín-
tes que están tomando cumarínicos en for- drome de Cushing, con la utilización de la
ma crónica, lo que lleva a la administración difenilhidantoína para estimular la 6-B
de los niveles plasmáticos de esta droga y hidroxilación del cortisol, ya que el sistema
su acción anticoagulante. Con la digitoxina, de hidroxilación por las enzimas microso-
que tiene una duración de 5 días, al admi- males es el mismo que el de los esteroi-
nistrarlas conjuntamente con fenobarbital des (2).

26
 drogas que los adultos. La explicación
La glucoronización de la bilirrubina por
los microsomas hepáticos, es estimulada para esta mayor sensibilidad de los niños
a las drogas depresoras y otras sustancias se
por el fenobarbital y su acción se debe al
ha basado en los estudios hechos en estos
incremento de la enzima glucuronil transfe-
rasa. últimos años sobre la maduración y la ca-
pacidad de oxidar y conjugar las drogas.
5. Factores individuales Los resultados indican una significativa limi-
tación de los recién nacidos para metaboli-
a) Genéticos zar las drogas; además se ha reportado que
la cantidad de citrocromo P450 y la activi-
Se ha demostrado que grandes diferencias sa, también se encuentra más baja en el hí-
acerca del metabolismo de las drogas se
gado del feto y del neonato que en el hí-
deben a factores genéticos.
gado del adulto (2,3).
En el síndrome de Crigler Najjar falta la 6. Factores patológicos
enzima glucoronil transferasa, lo que lleva
a una fatal hiperbilirrubinemia y en esta Las drogas hepatotóxicas y las enfermeda-
circunstancia la actividad enzimática no des del hígado pueden afectar el metabolis-
está presente, por lo tanto, ésta no mejora mo y la eliminación de las drogas. La activi-
con el tratamiento a base de fenobarbital. dad de la oxidación microsomal puede
En el síndrome de Gilbert también hay hi- estar disminuida en las hepatitis severas, si
perbilirrubinemia, pero la enzima está pre- el daño en las células es comparable al que
sente, en escasa cantidad y así puede ser se produce después de la administración de
estimulada por el fenobarbital. tetracloruro de carbono. Se ha demostrado
que durante los procesos inflamatorios del
Otro ejemplo de variación hereditario, hígado las partes que no están comprome-
lo ilustra la Odealkilación de la fenacetina tidas, presentan una hipertrofia del retículo
y la hidroxilación de la difenilhidantoína. endoplásmico y para que haya daño en el
Algunos individuos son genéticamente defi- sistema enzimático se requiere un 90 % de
cientes en la enzima microsomal dealkilan- lesión hepática (1,3).
te lo que lleva a su metabolismo por otras
rutas con la producción de 2-Hidroxifeniti- IMPLICACIONES DE LA
na, sustancia ésta que produce hemolisis de INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
glóbulos rojos y Metahemoglobinemia. Esta EN LA ANESTESIA CLÍNICA
Metahemoglobinemia se produce también
con la administración de antimaláricos, sul- Está ahora establecido que los anestésicos
furados o nitritos. En ésta, la actividad de por inhalación no son metabólicamente
la enzima eritrocito glucosa 6-fosfato deshi- inertes. El mayor porcentaje de éstas es eli-
drogenasa está reducida (5). minado sin cambios por los pulmones y el
25 % puede estar sometido a biotransfor-
h) Sexo mación en el cuerpo; de esta manera anes-
tésicos como el metoxifluorano, fluotano y
Parece ser que éste tiene su papel en la in- el eníluorano se fijarían al cito cromo P-450
ducción microsomal y estaría influenciado de manera idéntica a como lo hacen los
por las hormonas esteroides, principalmen- substratos clásicos (8).
te andrógenos.
1. Respuesta del paciente
c) Edad a) Toxicidad

Es aparentemente claro que el feto y el Hay 2 circunstancias en las cuales el cata-

recién nacido son mucho más sensibles a las bolismo de una droga puede ser viscero-

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tóxica: 1) Conversión a un producto final CONCLUSIONES
específicamente tóxico para las células; el
ejemplo para ésto, es la nefrotoxicidad para En mayor número cada vez se están encon-
el Metoxifluorano, en la cual el anestésico trando drogas, insecticidas, hidrocarburos
es dehalogenado como la producción del carcinogénicos, anestésicos volátiles, etc.
ion flúor inorgánico y metabolitos del áci- que estimulan su propio metabolismo,
do oxálico. Esta es una reacción que puede como el flotane o el de otras drogas como
ser incluida dando como consecuencia nive- el caso clásico del Fenobarbital, alterando
les altos de este halógeno. 2) Conversión a la duración o intensidad de acción de la
productos intermediarios que serían tóxi- droga.
cos para la célula y sus productos finales
ser inocuos; el ejemplo clásico es el cloro- La evidencia nos sugiere que este defec-
formo, que en su metabolismo produce to es debido al incremento de la cantidad
compuestos intermediarios (.Ch Cl2 y .C de enzimas que ejercen la acción metabo-
Cl3) que son hepatotóxicos, y el tratamien- lizante de drogas en los microsomas hepá-
to con sustancias inductoras produce ticos. Efecto estimulatorio que puede fa-
necrosis centrolobulillar. Se han propuesto vorecer la destoxificación más rápida de
mecanismos idénticos para la hepatotoxici- la droga, permitiendo que éstas lleguen a
dad del fluotano y fluorexeno (9). ser menos tóxicas y efectivas durante su
administración prolongada. Sin embargo,
puede favorecer también la duración de su
acción o la aparición de su toxicidad, si
b) Requerimientos anestésicos sus metabolitos tienen mayor actividad que
la droga Patrón, como es el caso del Halo-
La inducción enzimática parece también tano con sus productos intermedios.
jugar un papel en cuanto a los requerimien-
tos anestésicos; el tricloroetileno es oxida-
do a hidrato de cloral, que a su vez es redu- Es de particular interés la aplicación clíni-
cido a tricloroetanol; ambos compuestos ca que de este fenómeno de inducción enzi-
con capacidad hipnótica. El Halotano es mática debe hacerse. Por ejemplo los barbitú-
debrominado, y cuando el ion bromo es ricos disminuyen la actividad anticoagulante
de los cumarínicos, por aceleración de su me-
poco excretado por los ríñones puede
tabolismo, lo que requiere aumentar la
haber una sedación después de la anestesia.
dosis de éstos para obtener el efecto ade-
cuado, teniendo presente que una seria to-
Las concentraciones de Metoxifluorano xicidad puede aparecer si se suspenden los
requeridas por animales tratados con feno- primeros sin una disminución apropiada de
barbital es más alta que en los animales los cumarínicos.
controles.
También vemos ahora la aplicación tera-
péutica de este fenómeno en el tratamiento
2. Respuesta en los anestesiólogos de las Hiperbilirrubinemias del recién naci-
do con Fenobarbital, y del síndrome de
Ciertos anestésicos volátiles tienen propie- Cushing con Difenilhidantoína.
dad para inducir enzimas microsomales he-
páticas. Este fenómeno ha sido descrito por Finalmente, concluimos que este pro-
Berman y Bochantin para el Metoxifluo- ceso de inducción Enzimática permanece
rano. todavía en pleno campo de investigación.

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