Validação e Qualificação - Mod 1

Validação e Qualificação
- Mod 1

Professor José Theodoro da Silva

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 Validação e Qualificação - Mod 1

Sumário
Introdução 3
Qual a Definição de Validação? 3
Por Que Validar? 5
Quando Validar? 5
Quais os Princípios Básicos da Validação? 5

Quais os Tipos de Validação de Processo? 6

Plano Mestre de Validação 9
Verificar Antes de Validar 10
A Qualificação Propriamente Dita 11
Protocolo QI (Qualificação da Instalação) 12
Protocolo QO (Qualificação da Operação) 12
Protocolo QP (Qualificação da Performance ou Desempenho) 12
Relatórios 12
Identificação das Fases Críticas do Processo 12
Avaliação dos Proponentes / Fornecedores 13

Qualificar para Validar 14

Pontos Imprescindíveis para Validação de Processo 14
Planejamento e Design 15
Qualificação 15
Protocolos e Relatórios de Qualificação e Validação 21
Estrutura dos Protocolos de Validação 22
Estrutura dos Relatórios de Validação 24
Arquivo de Documentos 24

Revalidação e Requalificação 24

Monitoramento do Processo e Controle de Mudanças 25

Testes de Simulação 27
Validação de Processos Farmacêuticos 27
Validação de Limpeza e Sanitização 28
Validação para Metodologia Analítica 29
Validação de Sistema de Tratamento de Água 30
Validação de Sistemas Informatizados 32
Validação de Processos de Produção 33
Cronograma de Qualificação 37
Cronograma para Manutenção Preventiva e Calibração 38
Certificação 38
Exemplo de Protocolo de Qualificação de Tanque de Preparo de Solução 38
Qualificação Operacional/Performance 43
Programa de manutenção preventiva 43
Não conformidades observadas 43
Observações 43
Conclusões 43

Requalificação 44

Referências 45

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Introdução
Ao longo deste módulo, pretende-se compilar de
forma concisa os fundamentos teóricos da Validação
de Processo e abordar os impactos de suas análises
na rotina de uma indústria farmacêutica. A literatura
utilizada está apoiada na RDC 17/2010 da Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), órgão
responsável pelo controle sanitário do país, seguindo
as recomendações da Organização Mundial da
Saúde (OMS) sobre Certificação de Qualidade e Boas
Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos,
além de outras referências relevantes.
A validação é parte integrante da Garantia da
Qualidade, envolvendo um conjunto de estudos
sistemáticos com o objetivo de determinar se
qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, operação ou sistema desempenha suas
funções de forma adequada e consistente, conforme
especificado. A validação, dentro de um contexto
mais amplo, trata-se de uma atividade que deve ser
iniciada durante o planejamento e o desenvolvimento
e continuar até o estágio da produção industrial
propriamente dita (BRASIL, 2003a ).
Os processos de validação requerem a colaboração
mútua de todos os setores envolvidos, tais como
desenvolvimento, produção, engenharia, manutenção,
garantia de qualidade e controle de qualidade.
Qual a Definição de Validação?
• Definição do FDA (Food and Drug Administration)
(2005): “Uma evidência documentada de que
um sistema se encontra em grau de fazer aquilo
que se propõe de forma consistente e dentro
das especificações e atributos de qualidade
preestabelecidos”.
• Definição da ANVISA (Agência Nacional de
Vigilância Sanitária): “Ato documentado que
atesta que qualquer procedimento, processo,
equipamento, material, operação ou sistema
realmente conduz aos resultados esperados”
(BRASIL, 2003a).
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Validação e Qualificação - Mod 1
O conceito de validação surgiu quando a FDA
(Food and Drug Administration), dos Estados
Unidos, revisou as normas relativas ao controle da
fabricação de produtos farmacêuticos. Essas regras
são conhecidas como GMP2 (Good Manufacturing
Practices - Boas Práticas de Fabricação) ou GMP3
(atuais Boas Práticas de Fabricação).
Em 1978, a palavra validação apareceu pela primeira
vez em algumas seções da GMP relacionando-se com
a obtenção de provas, de acordo com as Boas Práticas
de Fabricação (BPF), de que qualquer procedimento,
processo, material, atividade ou sistema realmente
produzem os resultados pretendidos. Desde então,
o que se pretende é estabelecer procedimentos
com evidências documentadas que permitam um
alto grau de confiança de que um determinado
processo produzirá constantemente um resultado
que atenda a suas especificações e características
previamente determinadas.
A validação de processos passou a ser
requerimento adicional das Boas Práticas para a
Fabricação. Todas as atividades de desenvolvimento
de produtos devem ser concluídas com a inclusão
de fases de validação. Nesse contexto, outras
terminologias devem ser contempladas, como a
qualificação, a calibração e a certificação.
• A qualificação é uma necessidade básica
para a validação. Qualificar um equipamento
signifiva demonstrar que ele apresenta o
desempenho previsto. Perceba que, para tal,
os instrumentos e sistemas de medição devem
estar previamente calibrados.
• A calibração tem por objetivo demonstrar
que instrumentação/equipamentos de
controle, monitoração e medição são capazes
de operar dentro de parâmetros prescritos. A
calibração é feita, basicamente, por meio da
comparação do valor medido com um padrão
lastreado ao Sistema Internacional (SI). Dessa
forma, pode-se provar que a leitura obtida
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pelo instrumento está adequada e
assegura a confiabilidade da medição.
• A certificação é o registro formal no
sentido de garantir a confiabilidade
dos serviços prestados. Trata-se
de documento (uma garantia por
escrito) emitido por um organismo de
certificação, credenciado pelo Inmetro
(Instituto Nacional de Metrologia), que
atesta a qualidade de um sistema,
processo, produto ou serviço.
assegurar que todo o sistema tenha seus equipamentos
qualificados e calibrados, proporcionando um completo
entendimento dos mecanismos de purificação, das
condições de operação e das necessidades do pré-
tratamento para que funcionem corretamente e conduzam
aos resultados esperados e confiáveis.
• A validação dos procedimentos analíticos tem por
objetivo demonstrar que os métodos de ensaio
utilizados apresentam resultados que permitem avaliar
objetivamente a qualidade dos medicamentos, conforme
os parâmetros especificados.

Como parte do sistema de qualidade,

a empresa deve documentar, manter
registros detalhados de todas as operações
realizadas e implementar um programa
de manutenção, calibração e verificação
do funcionamento de seus equipamentos
essenciais em intervalos especificados,
dependendo do fator “frequência de uso”.

Sucintamente, ao adotar um protocolo

de validação, todos os equipamentos,
instrumentos e vidrarias utilizados nos
ensaios analíticos também devem estar
qualificados e/ou certificados, e os
instrumentos de medição usados para essa
qualificação devem estar calibrados.

Os procedimentos de validação de todos os

processos de fabricação contemplam também
a validação de atividades de suporte, como as
operações de limpeza, as etapas ou ciclos de
esterilização, os sistemas de tratamento de
água, os procedimentos analíticos adotados
pelo controle de qualidade etc.

• A validação de limpeza deve assegurar

que os procedimentos de limpeza
e desinfecção de equipamentos
efetivamente removam os resíduos
existentes até um nível aceitável.
Figura 1 – Fluxograma de validação - desde o desenvolvimento de um produto
até a sua produção em escala industrial e sua efetiva comercialização, a validação
• A qualificação e a validação do sistema envolve um conjunto de medidas que atestam que um determinado processo faz o
de tratamento de água precisam que se propõe a fazer (adaptado de MRQUALITY , 2012).

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Existem casos em que se utiliza o termo “validação”
até em substituição ao termo “qualificação”.
Perceba que a validação e a qualificação possuem,
essencialmente, o mesmo conceito. Em geral, aplica-
se o termo qualificação para equipamentos, utilidades
e sistemas, enquanto validação se aplica a processos.
Assim, a qualificação constitui-se em uma parte da
validação. Basicamente, existem quatro estágios de
qualificação, que serão abordados com maior ênfase
no capítulo posterior:
• Qualificação de projeto (QP);
• Qualificação de instalação (QI);
• Qualificação de operação (QO); e
• Qualificação de desempenho (QD).
“Ao contrário de muitos outros requisitos das BPF,
a Validação por si só, não melhora os processos. Ela
apenas pode confirmar (ou não) que o processo foi
adequadamente desenvolvido e que se encontra
sob controle” (BRASIL, 2010). Assegura, portanto,
a produção de lotes uniformes que atendem às
especificações requeridas.
Por Que Validar?
A validação na indústria farmacêutica gera muitas
vantagens:
• Aperfeiçoar os conhecimentos dos processos
produtivos e dessa forma assegurar que eles
se encontram sob controle.
• Diminuir os riscos de desvio de qualidade.
• Diminuir os riscos da não conformidade aos
requisitos estabelecidos.
• Diminuir a quantidade de testes de controle de
qualidade nas etapas de controle em processo
e no produto terminado.
• Avaliar pontos críticos de controle.
• Maior racionalização das atividades desenvolvidas.
• Sugerir alterações em etapas do processo.
• Redução de perdas no processo.
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• Redução dos níveis dos estoques de segurança.
• Diminuição de custos com reprocessos e
reprovações.
• Obter informações sobre a performance de
cada setor envolvido.
• Criação de bases sólidas para o desenvolvimento
de programas de treinamento.
Quando Validar?
• Iniciar na fase de desenvolvimento do processo.
• Após finalizar fórmula, processo e especificações.
• Antes ou após pedido de aprovação para pedido
de medicamento novo (preferivelmente, antes).
• Após transferência de local.
Quais os Princípios Básicos da Validação?
A FDA (2005 ) relaciona os seguintes princípios
básicos:
A) Estabelecer que os equipamentos de processo
são capazes de operar dentro dos parâmetros
requeridos.
B) Demonstrar que a instrumentação/equipamentos
de controle, monitoração e medição são capazes
de operar dentro de parâmetros prescritos para o
equipamento de processo.
C) Executar bateladas, ou operações, reproduzíveis
representando a faixa de parâmetros operacionais
do equipamento, para demonstrar que o processo
está operando dentro dos requisitos prescritos
e que o produto atinge, de forma consistente,
as especificações predeterminadas para a sua
qualidade e função
D) Monitorar o processo validado durante a operação
de rotina e, sempre que necessário, requalificar e
recertificar os equipamentos e instalações.

Como já foi comentado, ao aplicar os conceitos de
validação em cada etapa relevante de um processo,
é possível obter informações sobre o desempenho
de cada setor envolvido, avaliar pontos críticos de
controle e de melhoria, sugerir alterações em etapas
críticas, entre outros.
Por fim, destaca-se que a validação de processo
visa garantir que um produto farmacêutico qualquer
seja produzido de forma segura e eficaz. Em suma,
o processo, quando validado e documentado,
apresentará confiabilidade e reprodutividade.
Quais os Tipos de Validação de
Processo?
Segundo a RDC 17 (BRASIL, 2010), existem
duas abordagens básicas para a validação do
processo, uma baseada em evidências obtidas por
meio de testes (validação prospectiva e validação
concorrente) e uma baseada na análise de dados
históricos (validação retrospectiva).
Qualquer que seja a abordagem, o processo de
validação culmina com a avaliação de, no mínimo,
três lotes consecutivos (escala industrial) para
demonstrar a consistência do processo.
A) Validação prospectiva
É um ato documentado, baseado na
execução de um plano de testes previamente
definido, que demonstra que um novo sistema,
processo, equipamento ou instrumento, ainda
não operacionalizado, satisfaz as especificações
funcionais e expectativas de desempenho.
A validação é realizada durante o estágio de
desenvolvimento do produto, ou seja, antes da liberação
de um novo produto, com base em uma análise de
risco do processo produtivo, o qual é detalhado em
passos individuais. Estes, por sua vez, são avaliados
com base em experiências passadas para determinar
se podem ocasionar situações críticas.
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Validação e Qualificação - Mod 1
Sempre que possível, a validação prospectiva é
preferível. Essa forma de validação é essencial para
limitar o risco de erros que ocorrem em escala de
produção industrial. Devem ser identificados os
pontos críticos, avaliados quanto a sua probabilidade
e extensão, e suas causas, pesquisadas.
Para que um produto seja considerado apto para
uma validação prospectiva, ele deve ter um processo
relativamente estável, isto é, seus métodos de
produção devem ter permanecido sem mudanças
essenciais por um determinado período de tempo.
A validação prospectiva (CHOW e LIU, 1995) de
um processo de produção é aplicada quando:
• Os dados históricos não estão disponíveis
ou não são suficientes, e não é adequado
testar os dados do material em processo ou
do produto final.
• São usados novos equipamentos ou
componentes.
• Apresentam modificações substanciais ou trocas
no processo de produção, novos produtos ou
reformulações de um produto existente que
possam alterar suas características.
• Transfere-se um processo de produção de
um laboratório de desenvolvimento para uma
produção em escala.
Para que a validação prospectiva seja completada
com sucesso, é necessário um programa pré-
planejado e organizado, com áreas claramente
definidas, responsabilidade e autoridade. Uma
estrutura de gerenciamento de projeto eficiente
deverá ser estabelecida para planejar, executar
e controlar o programa. Sem responsabilidades
claramente definidas, algumas partes do programa
de validação podem não ser completadas por falta
de quem as cumpra.
Os planos de pesquisa são definidos estabelecendo
as prioridades e sua avaliação final.

Se, ao final do processo de validação, os resultados
são aceitáveis, o processo é satisfatório, e, se são
insatisfatórios, deve-se buscar modificação no
processo até que ele apresente resultados aceitáveis.
B) Validação concorrente ou simultânea
É uma subdivisão da validação prospectiva.
Em última análise, é conduzida com o objetivo de
distribuir um produto manufaturado enquanto se
desenvolve a validação prospectiva. Esse método
somente é eficaz no estágio de desenvolvimento
do produto. Portanto, deve ser realizado durante a
produção de rotina. Assim sendo, os primeiros lotes
de produção industrial devem ser monitorados da
forma mais abrangente possível.
Uma análise de tendência, incluindo os estudos
de estabilidade, deve ser realizada com a extensão
adequada ao longo da vida do produto. Estabelece-
se, portanto, a evidência documental baseada em
informações geradas durante a implementação
do processo. Essa opção é utilizada, em geral, nas
seguintes situações (CHOW e LIU, 1995):
• Nas situações em que uma etapa do processo
é modificada.
• Quando um fornecedor de um ingrediente
inerte (excipiente) é trocado.
• Quando o produto não é produzido com
frequência.
• Quando um processo de revestimento ou a
fórmula de uma solução para revestimento
sofreu alguma modificação.
• Quando uma nova matéria-prima deve ser
introduzida.
• E, por último, quando não existem dados
suficientes ou disponíveis sobre o desenvolvimento
de produtos já comercializados.
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Validação e Qualificação - Mod 1
A validação concorrente pode fornecer informações
valiosas para modificar ou corrigir o processo de
produção quando um problema é encontrado durante
a validação. As modalidades de testes que se pode
aplicar tanto na validação prospectiva quanto na
concorrente podem compreender:
• Amostragem abrangente (com a estimativa
dos limites de confiança para os resultados
individuais) e a demonstração da
homogeneidade intra e entre lotes.
• Testes exaustivos do produto.
• Simulação de processo produtivo.
• Teste desafio/pior caso para determinação da
robustez do processo.
• Parâmetros de controle em processo que
são monitorados durante a produção, a fim
de obter informações adicionais sobre a
confiabilidade dele.
C) Validação retrospectiva
É a evidência documental (ato documentado),
baseada na revisão e análise de registros históricos,
atestando que um sistema, processo, equipamento
ou instrumento já em uso satisfaz as especificações
funcionais e expectativas de desempenho.
É a validação de um processo para um produto já
em distribuição, baseada em experiências passadas
de produção, em dados acumulados de testes e
em controle de produção. Envolve a verificação da
experiência passada de produção, assumindo-se
que composição, procedimentos e equipamentos
permanecem inalterados.
Essa validação toma como base os dados de
produção de lotes pregressos, no mínimo 20 a 40
consecutivos. Para os lotes considerados nesse
intervalo, é fundamental que os equipamentos e as
instalações da empresa estejam qualificados.

Somente produtos fabricados por muito tempo na
empresa podem ser validados por essa metodologia.
Dessa forma, considera-se que as informações
existentes na empresa são suficientes para se atender
às exigências legais e de registro. Logicamente, não
se deve considerar a validação retrospectiva como
garantia da qualidade em si própria.
Figura 2 - Seleção de candidatos à validação retrospectiva (adaptado de
TRUBINSKI, 1993)
Observação importante: A validação
retrospectiva não é o método de escolha para estudos
de validação de processo e deverá ser utilizada
apenas em casos excepcionais. Ela não é aplicável à
fabricação de produtos estéreis, e sua execução não
é mais incentivada para os demais produtos.
Somente pode ser considerada em circunstâncias
especiais, por exemplo, quando os requisitos de
validação são estabelecidos pela primeira vez dentro
da empresa. Nesse caso, ela pode ser útil para
estabelecer as prioridades do programa de validação.
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Validação e Qualificação - Mod 1
Caso os resultados da validação retrospectiva
sejam positivos, isso indica que o processo não
tem necessidade de maior atenção e pode ser
validado de acordo com a programação normal, ou
seja, não necessitará ser objeto de uma validação
(concorrente) imediata.
A escolha desse tipo de estudo somente será
aceitável para processos bem conhecidos, no entanto,
é inadequada quando houver ocorrido mudanças
recentes no processo.
O fato de uma mudança ter ocorrido no processo
não o desqualifica para uma validação retrospectiva.
Deve-se averiguar se as modificações causaram
resultados diferentes dos obtidos nos lotes anteriores.
É necessária, portanto, uma investigação no histórico
das mudanças. Nos casos descritos a seguir, a
validação retrospectiva é descartada:
• Mudanças na formulação envolvendo um ou
mais ingredientes ativos ou excipientes-chave.
• Introdução de novos equipamentos não
equivalentes aos usados anteriormente.
• Mudanças de testes do produto.
• Mudanças no método de produção.
As fontes de dados para esse tipo de validação
podem incluir Ordens de Produção, registros de
Controles em Processo, registros de manutenção,
registros de mudança de pessoal, estudos de
capabilidade (refletidos em CpK), dados do produto
acabado e resultados de estabilidade. Talvez seja
preciso utilizar ensaios adicionais em amostras de
referência futura para obter a quantidade ou o tipo
de dados necessários.
As dificuldades e defeitos registrados na produção
são analisados para determinar os limites dos
parâmetros do processo. Pode ser realizada uma
análise de tendência para determinar a extensão na
qual os parâmetros do processo encontram-se dentro
da faixa permissível.

Plano Mestre de Validação
o programa de validação e deve conter seus
elementos-chave. Deve ser conciso e claro, bem
Vimos que validar é o ato de comprovar, de acordo
como conter, no mínimo:
com as normas e padrões previamente estabelecidos,
que os processos, de fato, conduzem aos resultados
esperados e projetados (BRASIL, 2003a ).
O processo de validação é iniciado pela elaboração
de um Plano Mestre de Validação (PMV) que visualize
todo o projeto, identificando e definindo todos os
critérios necessários para sua aceitação e sucesso.
Faz-se o planejamento de todas as atividades de
validação, obtendo uma visão genérica da situação
dos processos de validação da empresa.
Segundo a RDC 17 (BRASIL, 2010), o Plano
Mestre de Validação pode ser definido como “um
documento geral que estabelece as estratégias e
diretrizes de validação adotadas pelo fabricante".
Ele provê informações sobre o programa de trabalho
de validação, define detalhes, responsabilidades e
cronograma para o trabalho a ser realizado.
Com o propósito de organizar o trabalho de
validação, esse documento resume totalmente
filosofia, intenções e abordagens para serem usadas
com o propósito de proporcionar o desempenho
adequado. “Este documento deve orientar para o
planejamento e preparação de todos os trabalhos,
de uma forma ordenada, estruturada e previamente
acordada entre as partes envolvidas.” (MARTINS,
2001, p. 7-8.)
De maneira clara, resumida e informativa,
identificam-se quais itens estão sujeitos à validação,
define-se a natureza e a extensão dos testes que se
espera fazer para cada item, resume-se os protocolos
e procedimentos a ser seguidos para realizar a
validação, descreve-se as responsabilidades funcionais
e relatam-se os requisitos definidos para documentar
os resultados obtidos e a aprovação do trabalho.
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Validação e Qualificação - Mod 1
O Plano Mestre de Validação é a base de todo
• Política de validação.
• Objetivos.
• Estrutura organizacional das atividades de
validação.
• Aprovações e responsabilidades.
• Abrangências.
• Planejamento, cronograma e prazos.
• Design da planta.
• Divisão de áreas e suas classificações.
• Listagem de equipamentos e seu programa de
qualificação.
• Relação das instalações, sistemas,
equipamentos e processos que se encontram
validados e dos que ainda deverão ser (situação
atual e a programação).
• Descrição do processo.
• Critérios de aceitação.
• Áreas e variáveis críticas (controles).
• Procedimentos analíticos e sua validação.
• Procedimento de limpeza e sua validação.
• Cronograma do processo de validação.
• Sistemas automatizados e sua validação.
• Programa de treinamento.
• Protocolos necessários.
• Modelos de documentos (ex: modelo de
protocolo e de relatório) ou referência a eles.
• Controle de mudança e referências a outros
documentos existentes.
• Prever atualização contínua e outros requisitos
específicos para a condução da validação.
Entre outras coisas.

Para os sistemas, o plano de validação deve ser
fechado com um relatório final (BRASIL, 2005 ). Em
síntese, um programa de validação deve:
◦◦ Mostrar o que vai fazer (PMV).
◦◦ Mostrar o que está fazendo (protocolos
QI/QO/QP).
◦◦ Mostrar o que já fez (Relatório Final – RF).
◦◦ Mostrar como gerencia e mantém o
programa de validação (Controle de
Mudanças – CM).
Dentre as etapas e objetivos do Plano Mestre de
Validação, citamos:
◦◦ Elaboração das Especificações Requeridas
pelo Usuário ou URS (User Requirements
System).
◦◦ Análise de riscos e parâmetros críticos do
projeto.
◦◦ Avaliação dos proponentes/fornecedores.
Figura 3 –Diagrama em V para validação
Verificar Antes de Validar
A verificação prévia consiste na confirmação,
por meio de exame, de que o equipamento ou
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Validação e Qualificação - Mod 1
instrumento atende aos requisitos especificados. Essa
fase pode evidenciar que os desvios apresentados,
entre valores indicados e valores reais, estão dentro
dos parâmetros previamente adotados para um
determinado instrumento ou equipamento.
Vários documentos serão elaborados durante essa
fase de verificação:
a) URS (User Requeriment System - Especificações
Requeridas pelo Usuário): este documento deve ser
gerado pelo usuário conjuntamente com o auxílio
de outros departamentos (Engenharia, Manutenção,
Garantia da Qualidade etc.).
Trata-se de documento fundamental para validação
e aceitação de um projeto. O objetivo principal da
URS é descrever todos os requisitos do usuário, assim
como as exigências dos órgãos reguladores, ou seja,
este documento detalha o que o cliente quer que o
sistema execute. Todo o trabalho subsequente para
validação do sistema será planejado e executado
com base na URS.
b) Especificações funcionais: a elaboração deste
documento por parte do fornecedor do sistema
será baseada nos requisitos descritos na URS, a
fim de atender às necessidades requeridas pelo
usuário do sistema. Dessa forma, o usuário poderá
verificar se o projeto atende a suas necessidades
antes de aprovar o documento.
c) Especificações de design: o objetivo deste
documento é a comprovação do projeto de acordo
com as especificações e qualidade requeridas pelo
usuário. Devem conter especificações e detalhes
construtivos do sistema, incluindo desenhos técnicos,
layout, memoriais de cálculo, fluxogramas, folha de
dados técnicos etc.
O protocolo QD descreve a metodologia para
comprovar que a documentação do projeto cumpre
os requerimentos das especificações da URS, por
meio de documentação adequada e consistente.
 Validação e Qualificação - Mod 1

Exemplo
URS -
Especificações Especificações
Especificações Requeridas Qualificação de Projeto
funcionais de Design
pelo Usuário
Superfície construída em material Verificação formal: as
resistente à corrosão e à Usar aço inox/EPDM Usar aço inox 316 l especificações e o design estão
pressões térmicas e mecânicas compatíveis com as URS
Quadro 1: Verificação prévia

d) Qualificação de projeto ou de design (QP ou Portanto, só após a elaboração e aprovação

QD): é uma verificação de toda a documentação
gerada antes da emissão do pedido de compra de
um novo equipamento ou sistema, com o objetivo
de analisar se ele atende às exigências mínimas da
empresa para ser instalado e operado e se está de
acordo com as especificações do usuário (URS).
Comissionamento é o processo de ligação entre
a concepção do projeto e a utilização da instalação.
da especificação do projeto e dos protocolos de
testes de aceitação o fornecedor poderá fabricar e
desenvolver o produto.
A Qualificação Propriamente Dita
A qualificação visa garantir a confiabilidade dos
resultados fornecidos pelos equipamentos, assim
como o seu correto funcionamento.

Podemos dizer que a certificação é

parte do comissionamento, que, por Os protocolos de qualificação
Os relatórios devem refletir
e validação descrevam os
sua vez, é parte da qualificação. os protocolos seguidos
estudos a ser conduzidos

I - Objetivos do estudo. I - Título, bem como

e) Testes de Aceitação (FAT - Factory Acceptance fazer referência ao
II - Local/planta onde
protocolo seguido.
Tests ou SAT - Site Acceptance Tests): Teste de será conduzido o estudo.
II - Objetivo do estudo.
aceitação em fábrica ou no local, na presença do III - Responsabilidades.
III - Detalhes de materiais.
cliente. Esta verificação documentada é indispensável IV - Descrição dos
procedimentos a IV - Equipamentos.
ao comissionamento dos equipamentos e sistemas,
ser seguidos.
ou seja, faz-se necessário assegurar que os sistemas V - Programas e
V - Equipamentos a ciclos utilizados
e componentes de uma unidade industrial estejam ser usados, padrões e
VI - Procedimentos e
projetados, instalados, testados, operados e critérios para produtos e
métodos que foram utilizados.
processos relevantes.
mantidos de acordo com as necessidades e requisitos
VI - Tipo de validação. Obs: A conclusão do relatório
operacionais do usuário. deve expressar de forma
VII - Processos e/
clara se a qualificação e/
ou parâmetros.
ou validação foi considerada
Verifica se o sistema está funcionando corretamente, VIII - Amostragem, testes e bem-sucedida.
conforme as especificações, para garantir uma requisitos de monitoramento.

inicialização tranquila, e se os equipamentos IX - Critérios de aceitação.

atendem aos requisitos de desempenho. Essas Quadro 2: Informações mínimas contidas em Protocolos e Relatórios

especificações devem ser desenvolvidas em conjunto

com a especificação do projeto, portanto, antes da
execução/fabricação. Os testes são realizados de
acordo com protocolos específicos, com a finalidade
de se obter uma percepção mais detalhada sobre as
funcionalidades dos equipamentos.
A qualificação é separada em protocolos e relatórios
de qualificação. Trata-se de documentos, específicos
para cada atividade, que englobam os passos das
respectivas qualificações do equipamento/sistema/
área ou linha de produção a ser certificado e validado.

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 Validação e Qualificação - Mod 1

Descrevem o procedimento dos testes, critérios

de aceitação, instruções relevantes, resultados e
análise dos resultados. Devem ter uma aprovação
inicial e final (certificação). Os procedimentos
(POPs) específicos e os documentos que monitoram
os parâmetros críticos devem estar elaborados e
implementados. As instruções para elaboração dos
respectivos protocolos de qualificação deverão estar
descritas nos procedimentos (POPs) específicos.

Protocolo QI (Qualificação da Instalação)

Figura 4 – Diagrama em V para sistema de validação
O objetivo deste protocolo QI é a verificação da
funcionalidade do sistema e de seus componentes
Relatórios
para que estes operem de forma plena e correta de
acordo com a especificação do projeto, comprovando
sua adequação e confiabilidade. Os relatórios devem apresentar os resultados, e estes
devem ser avaliados, analisados e comparados com
Protocolo QO (Qualificação da Operação) os critérios de aceitação previamente estabelecidos.

O objetivo da QO é fornecer um descritivo
detalhado para verificar se a operação do sistema
está de acordo com as especificações aprovadas
no projeto. Devem-se induzir, inclusive, falhas de
funcionamento das funções de impacto no produto
para verificar se o equipamento ou sistema responde
corretamente, de acordo com as especificações
operacionais e de segurança.
Protocolo QP (Qualificação da Performance O métodos de análise mais comumente uilizado
ou Desempenho) na validação de processos é a aplicação de um
O objetivo do QP é a verificação e comprovação
da performance do sistema e de seus componentes,
de acordo com as especificações requeridas pelo
usuário. Observa-se se cumprem satisfatoriamente os
requerimentos e especificações do projeto, inclusive
sob condições limites de operação.
Cada desvio ou resultado fora dos limites deve ser
documentado, registrado e investigado pela empresa.
Caso o desvio seja aceito, deve ser justificado e,
quando necessário, devem ser conduzidos estudos
adicionais ou, ainda, ações corretivas.
Identificação das Fases Críticas do Processo
método analítico para investigar quais são as
fases mais críticas, seus pontos fracos e seu grau
de importância relativo ao comprometimento do
processo produtivo. A fase crítica do processo é
definida como a etapa onde ocorre a provável causa
de um produto não conforme.

Análise de Risco
Etapa Segue Risco para Classif.
Etapa do processo Justificativa
crítica? análise? o processo do risco
Mistura
Adicionar ao equipamento misturador em “V” e Sim Tempo de mistura deve Não Demistura Alto
misturar por 30 minutos na velocidade de 19 rpm ser obedecido
Adicionar o excipiente 2, misturar 5 Sim Os parâmetros do processo são Não Demistura Alto
minutos na velocidade de 19 rpm constantes durante o processo
Quadro 4 – Exemplo de análise de risco

12
 Validação e Qualificação - Mod 1

Etapa Risco
Mistura não homogênea
Concentração fora
do especificado
Mistura
Contagem microbiana
fora do especificado
Quadro 5 – Exemplo de definição de etapa crítica
Etapas Críticas
Ações
Controle da velocidade e tempo de agitação
Análise de teor da solução
Conferência da quantidade de matéria-prima previstas na Ficha de Fabricação
Conferência do volume final
Seguir os procedimentos relacionados a limpeza e sanitização de
equipamentos e utensílios e os cuidados durante o processo

O plano de trabalho baseia-se nas seguintes etapas:
Primeira etapa: descobrir, de forma detalhada,
todas as operações ou funções para identificar e
justificar seu caráter crítico ou não crítico. Somente
as etapas consideradas críticas necessitarão de
documentação exaustiva.
Para cada tipo de validação, requer-se amostras
representativas e apropriadas, analisadas
estatisticamente, em cada fase crítica para avaliar
se os produtos cumprem as especificações. Os
resultados de cada fase crítica darão informações
úteis sobre o cumprimento do processo de validação.
Segunda etapa: comprovar e controlar as
funções/operações críticas separadamente e controlar
as funções críticas conjuntamente. Estabelecer
limites de variação para cada parâmetro crítico do
procedimento, baseando-se em estudos estatísticos.
Ao longo do processo de validação, muitas vezes
obtêm-se resultados insatisfatórios e, ao final,
verifica-se que se trata de uma missão impossível.
Muitas vezes, verifica-se que alguns equipamentos
não mais poderão ser utilizados nos processos
produtivos, pois não atendem às exigências
descritas nos protocolos. As empresas que possuem
equipamentos difíceis de qualificar devem investir na
atualização do seu parque industrial. Uma avaliação
do setor financeiro, portanto, faz-se necessária, pois
serão necessários novos investimentos.
Em alguns casos, são necessárias alterações nos
processos produtivos, e esse fato pode até afetar
parte da formulação original. Nesses casos, em
consideração a que, a qualquer alteração no processo
produtivo, deve-se comunicar aos órgãos oficiais para
se obter sua aprovação.

Terceira etapa: comprovar a reprodutibilidade Outro fato a ser considerado é observar a

do procedimento.
Observação importante:
Muitas vezes, para atender às conformidades
exigidas pelas ações regulatórias, será necessário
um investimento alto nas áreas produtivas e
nos controles da qualidade e do processo. Os
fabricantes de medicamentos devem preocupar-
se com o seu parque industrial e também estar
comprometidos com o de seus fornecedores. Caso
esses fornecedores não atendam às exigências
especificadas, a alternativa será a busca de novos
parceiros, nacionais ou internacionais.
compatibilidade técnica dos novos equipamentos em
todas as fases do processo, pois muitas vezes uma
alteração parcial muda os resultados obtidos nas
demais etapas produtivas.
Avaliação dos Proponentes / Fornecedores
Na qualificação de fornecedores, os critérios
de avaliação e a capacitação técnica e financeira
dos proponentes devem ser cuidadosamente
considerados. Um fornecedor que apresenta os
menores preços pode não ser capaz de cumprir os
serviços previstos, tanto em relação à qualidade
como ao prazo.

13

Entre os vários critérios que devem ser
observados na relação entre contratante
e terceiros, visando trazer resultados
significativos ou diminuir riscos, citamos:
• Capacitação técnica.
• Referências.
• Preço e capacidade financeira.
• Indicadores econômico-contábeis:
retrabalho ou custo adicional posterior,
reclamatórias trabalhistas, problemas
fiscais, chamados de assistência
técnica durante e pós-contrato.
Qualificar para Validar
A validação de processo consiste num
programa documentado que fornece um
alto grau de segurança de que o processo
específico produz consistentemente
um produto dentro de especificações
predeterminadas (FOOD AND DRUG
ADMINISTRATION, 1987).
Segundo a Resolução RDC 17 (BRASIL,
2010), antes de iniciar a validação de um
processo produtivo deve-se qualificar
os equipamentos, os instrumentos de
controle e a formulação utilizada na
produção. A formulação deve ser estudada
e qualificada detalhadamente no estágio de
desenvolvimento do produto.
Ainda estabelece que outros aspectos de
produção devem ser validados, o que inclui
as utilidades (água, ar, nitrogênio e outras)
e as operações de suporte, como limpeza e
sanitização de equipamentos e instalações,
instrumento de medição, instalações
elétricas etc.
Validação e Qualificação - Mod 1
A Resolução RDC 17 (BRASIL, 2010) ressalta que também
faz parte dos pré-requisitos para uma validação bem-sucedida
o treinamento adequado e a motivação do pessoal.
Pontos Imprescindíveis para Validação de
Processo
Segundo Weber (2001), a validação de processo (figura 5)
pode ser estruturada em etapas:
1. Planejamento,
2. Qualificação
◦◦ na instalação dos equipamentos,
◦◦ durante a fase operacional,
◦◦ no decorrer do processo produtivo,
3. Monitoramento do processo e
4. Revalidação.
◦◦ Qualificação de Equipamentos
◦◦ Gerenciamento de Documentação
◦◦ Validação de Processos (Produtos)
◦◦ Validação de Limpeza
◦◦ Validação de Utilidades
◦◦ Validação de Procedimentos
◦◦ de Mudanças
Figura 5 – Planejamento das Atividades de Validação
Nota: É bom reforçar que, no decorrer dessas estapas,
a calibração de instrumentação/equipamentos de controle,
monitoração e medição deve ser realizada para demonstrar
a capacidade de operar dentro de parâmetros prescritos,
assegurando, assim, a confiabilidade na medição.
14

Figura 6 – Validação de Processos: deve ser conduzida durante um espaço de tempo, ou seja, no mínimo três lotes consecutivos (escala industrial)
devem ser validados para demonstrar a consistência do processo. (adaptado de MR QUALYTY, 2012 )
Planejamento e Design
O planejamento de todas as atividades de
validação, com os objetivos, procedimentos, prazos
e responsabilidades definidos, configura-se no Plano
Mestre de Validação (PMV). Inicialmente, deve-se
determinar a formação de um Comitê de Validação,
que tem por objetivo avaliar cada área produtiva
e classificá-la de acordo com a atividade a ser
desenvolvida, levando-se em conta a regulamentação
sanitária e as normas de BPF. Entre outros dados,
deve ser considerado, por exemplo:
• Limpeza e manutenção.
• Adequação do espaço aos equipamentos e
materiais.
• Controle de contaminação.
• Fluxo de materiais, produtos e pessoas.
• Sistemas computacionais e sua instalação.
• Descarte de resíduos.
• Checagem dos aspectos de segurança (EPC
e EPI).
15
Validação e Qualificação - Mod 1
• Estabelecer quais são os produtos críticos e
semicríticos na empresa.
• Verificar se possuem número de lote ou outro
método de rastreabilidade.
• Elaborar especificação completa para cada
produto.
• Determinar o(s) ponto(s) crítico(s).
• Descrever todo o fluxograma do processo
utilizado no processamento.
• Determinar todos os insumos, equipamentos,
instalações e utilidades necessários a cada
etapa do processamento.
Qualificação
A qualificação é uma necessidade básica para
a validação. Ela deve estar completa antes que a
validação seja conduzida. O processo de qualificação
deve constituir processo sistemático e lógico e ser
iniciado pelas fases de desenho das instalações,
equipamentos e utilidades.

Em relação à qualificação, a legislação subclassifica
e define os seguintes termos:
A) Qualificação no Design – Qualificação do
Desenho do Projeto (QD):
São evidências documentais de que o projeto
atende às necessidades do usuário. São compostas
por projetos conceituais, memoriais de cálculos,
curvas de desempenho de equipamentos e tudo mais
que ateste que o projeto atenderá aos requisitos.
Por exemplo, no Quadro 6, pode-se observar alguns
parâmetros técnicos avaliados em um equipamento
para lavagem, enxágue e desinfecção térmica
automática de instrumentais, utensílios, vidrarias de
laboratório, tubos e acessórios e outros quanto a sua
conformidade com aqueles critérios estabelecidos
pelo fabricante no manual de instruções.
Característica Parâmetros
Variação de tensão
106 a 132 V~
admitida
Frequência 60 Hz
Intensidade da corrente 13,8 A
Chave disjuntora
20 A
térmica (na fase)
Potência da resistência 1500 W
Potência de
1700 W
funcionamento
Pressão da água para
0,2 a 8,0 Kgf/cm2 Dentro dos Limites
abastecimento
Quadro 6 – Características elétricas e hidráulicas
do equipamento (exemplo)
B) Protocolo QI - Qualificação da Instalação:
É o conjunto de operações que são realizadas
para assegurar a correta instalação, de acordo com
as especificações estabelecidas.
Nesta fase, verifica-se se o equipamento,
sistema ou área estão corretamente instalados, os
instrumentos, calibrados, as utilidades necessárias,
acessíveis, identificadas e conectadas, de acordo com
as especificações do fornecedor e as documentações
necessárias, e se cumprem as exigências da empresa
conforme especificações estabelecidas.
Validação e Qualificação - Mod 1
Inclui equipamentos, infraestrutura e layout, áreas
de produção e fabricação, fluxogramas, treinamento
e motivação do pessoal, instrumentos de pesagem
e medição, especificações técnicas, sistemas
computadorizados, utilidades, operações de suporte
como ar, nitrogênio, energia elétrica, água, limpeza e
sanitização e demais áreas de produção.
O objetivo deste protocolo é a verificação da
funcionalidade do sistema e de seus componentes
para que operem de forma plena e correta de acordo
com a especificação do projeto.
O que deve ser verificado durante a QI (exemplos)?
• Especificação dos Requerimentos do Usuário.
• Especificação funcional.
• Documentos do fornecedor.
• Dimensões do local.
• Materiais de construção.
• Informações do fabricante (marca, modelo, capacidade).
• Identificações (TAG, serviço, tipo, fabricante, modelo e
Observando número de série).
• Documentos: manuais, desenhos, documentos técnicos e
Dentro dos Limites certificados especiais.
• Desenhos POPs (Procedimentos Operacionais Padrões) do
Dentro dos Limites
cliente.
Dentro dos Limites
• Lista de peças, de peças de reposição e do ferramental.
Dentro dos Limites • Embalagens segundo o especificado.
• Conexões elétricas, desenhos mecânicos e hidráulicos.
Dentro dos Limites
• Materiais em contato com o produto.
Dentro dos Limites • Lubrificantes de possível contato com o produto.
• Programa de manutenção preventiva do equipamento do
sistema.
• Certificados de calibração para todos os instrumentos
críticos.
• Programa de instrumentação crítica para os instrumentos
críticos e de processo.
• Especificações de engenharia.
• Acessórios ou equipamentos auxiliares e manuais (cujo QI
não é requerido).
• Condições ambientais críticas.
• Especificações de utilidades.
• Funcionalidade.
• Checagem dos procedimentos de manutenção e limpeza.
• Condições de segurança (operador, equipamento ou sistema).
• Especificações de sistemas de controle de processos.
• Sistema de deságue.
• Condições especiais: testes especiais, como estanqueidade,
hidrostáticos, de pressão diferencial, lubrificação inicial,
nivelamento etc.
Quadro 2: Verificação QI
16
 Validação e Qualificação - Mod 1

Normalmente, faz-se um checklist para verificar a C) Protocolo QO - Qualificação da Operação:

máquina antes de ser ligada e assegurar que é segura
e adequada para ser colocada em funcionamento
no ambiente previsto. Nesta fase, os instrumentos
e sistemas de medição devem estar calibrados.
O Protocolo QI descreve a metodologia de testes
para assegurar que o sistema e seus componentes
operem de acordo com a especificação funcional e
que a cumpra de acordo com os requerimentos e
especificações do projeto, comprovando, por meio
de documentação, sua adequação e confiabilidade.
Trata-se da verificação e documentação de que
o equipamento, sistema ou área funcional está de
acordo com as especificações e requerimentos do
fabricante e exigências internas da empresa, conforme
o planejado e dentro de todos os limites antecipados
de operação. Todos os equipamentos utilizados
na execução dos testes devem ser identificados e
calibrados antes de ser utilizados.

O que deve ser verificado durante a QO (exemplos)?

• Verificação de conformidade com as especificações antes do início das operações.
• Verificar a operação do equipamento.
• Testar intertravamentos.
• Desafiar alarmes do equipamento/sistema.
• Verificar-se se está fornecendo as informações corretas, se todos os LEDs estão acesos e todas as leituras, corretas no
startup e durante a execução.
• Testar a máquina quanto ao funcionamento em situações não planejadas.
• Avaliar o funcionamento das várias partes do sistema, tais como: sistemas de alarmes e dispositivos de segurança;
verificação dos sistemas automáticos e computadorizados; checagem dos valores medidos pelo equipamento (velocidade,
temperatura, pressão, tamanhos etc.).
• Verificar relatórios emitidos.
• Verificar as mensagens de alarmes ou erros.
• Folha de dados de testes.
• Confronto de resultados X critérios de aceitação.
• Verificar o atendimento às normas de segurança.
• Verificar treinamento nos procedimentos necessários a correta operação.

Quadro 3: Verificação QO

Deve-se iniciar a Qualificação Operacional para O objetivo da QO é fornecer um descritivo

processo dos produtos mais críticos com ensaios,
conforme suas especificações.
Os testes devem ser desenvolvidos simulando
condições reais, incluindo condições de “pior caso”,
ou seja, deve-se escolher uma condição ou conjunto
de condições abrangendo os limites superior e
inferior de processamento e as circunstâncias, dentro
das especificações dos Procedimentos Operacionais
Padrão, que apresentam as maiores possibilidades
de defeito do produto ou do processo, quando
comparadas com as condições ideais.
detalhado para verificar se a operação do sistema
está de acordo com as especificações aprovadas no
projeto. Todas as funções de controle, bloqueios e
intertravamentos serão verificados. Todas as funções
da máquina serão testadas, e todos os dispositivos,
desafiados para assegurar que os critérios do projeto
estejam atendidos.
Deve-se verificar se a máquina/equipamento tem
o desempenho esperado em uma série de condições.
Devem-se induzir, até, falhas de funcionamento das
funções de impacto no produto para verificar se o

17
 Validação e Qualificação - Mod 1

equipamento ou sistema responde corretamente, de acordo com as especificações operacionais e de segurança.

Obviamente, no retorno à condição normal, o equipamento deverá responder corretamente.

Observe o Quadro 7 e considere que o equipamento realiza três etapas durante seu processamento: lavar,
enxaguar e secar, com tempo aproximado de 1h20min. O acompanhamento e a mensuração dos parâmetros
tempo e temperatura permitem monitorar o comportamento do ciclo de lavagem estabelecido como rotina.

Sequência Temperatura 0h00 0h20 0h40 0h60 1h20

Máxima 26,5 54,1 57,9 57,8 57,4
1 Momento 26,5 54,1 57,8 57,4 47
Mínima 26,5 26,5 54,1 57,4 47
Máxima 27,9 53,2 59,8 59,6 58,6
2 Momento 27,9 53,2 59,8 58,6 47,8
Mínima 27,9 27,9 53,2 58,6 47,8
Máxima 23,6 54,3 58,9 58,4 58,1
3 Momento 23,6 54,3 58,7 58,1 48,2
Mínima 23,6 23,6 54,4 58,1 48,2
Máxima 25,2 52,8 59,1 58,7 58,4
4 Momento 25,2 52,8 59 58,4 46,1
Mínima 25,2 25,2 52,8 58,4 46,1
Máxima 26,1 51,5 59,3 59,1 58,7
5 Momento 26,1 51,5 59,2 58,7 47,3
Mínima 26,1 26,1 51,5 58,7 47,3
Quadro 7 – Temperaturas registradas durante o processo de lavagem e secagem

Os dados são fictícios e têm como objetivo demonstrar as variações de temperatura registradas no processo
de lavagem e secagem de materiais. Vale ressaltar a utilização de termômetros calibrados para a monitoração das
temperaturas. Consequentemente, podem-se obter as curvas de temperaturas máximas, mínimas e do momento
da verificação (Figuras 7, 8, 9).

Figura 7 - Temperatura máxima durante o processo

18

Figura 8 - Temperatura mínima durante o processo
Figura 9 - Temperatura no momento da verificação
Estabelece-se, portanto, que o sistema ou
subsistema opera conforme previsto, em todas
as faixas operacionais consideradas. Verifica-se
que a operação do sistema está de acordo com as
especificações aprovadas no projeto.
D) Qualificação de Desempenho ou
Performance (QP):
É a verificação e documentação de que o sistema,
equipamento, utilidade ou linha de produção opera
19
Validação e Qualificação - Mod 1
de acordo com as especificações da empresa e do
fornecedor. Os resultados devem ser coletados
por períodos prolongados, de forma a comprovar
a eficácia no desempenho, a consistência e a
reprodutibilidade em atender aos critérios de
aceitação predeterminados.
O objetivo da QP é a verificação e comprovação
da performance do sistema e de seus componentes
de acordo com as especificações requeridas pelo
usuário. O protocolo QP descreve a metodologia
 Validação e Qualificação - Mod 1

para certificar e documentar que o sistema e seus Busca-se identificar quais os pontos críticos do
componentes instalados e em funcionamento cumprem processo de limpeza em relação aos itens avaliados
satisfatoriamente os requerimentos e especificações e reprovados (não conformidades). Deve-se observar
do projeto, comprovando, por meio de documentação a ocorrência de resíduos em local de difícil acesso
adequada e consistente, sua performance sob as para os jatos d’água emitidos pelo equipamento e/
rotinas e condições limites de operação. ou por problemas relacionados ao posicionamento de
diferentes materiais e artigos na lavadora/secadora.
A QP pode ser realizada com placebo e/ou utilizando-
se o próprio produto, desde que seja garantida a Materiais / Artigos: Conjunto de Nebulização
segurança. Os procedimentos operacionais (POPs)
Parte do Conjunto Pontos Local da Marca
de monitoramento de parâmetros críticos referentes
A Face Interna
ao sistema, utilidade ou linha produtivas devem ser Material A B Face Externa
implementados após o término desta fase. C Face Interna Conexão
A Face Interna
Material B B Face Externa
O que deve ser verificado durante a QP (exemplos)? C Face Interna Conexão
• Avalia o desempenho da máquina ao produzir lotes. A Face Interna
Normalmente, utiliza-se placebos em quantidades idênticas Material C B Face Externa
C Fundos
às reais. Quadro 10 – Pontos de coleta e análise de pontos críticos

• A máquina é monitorada durante a produção de lotes, e

toda ocorrência não padrão (seja positiva ou negativa) deve Itens Avaliados
Sequência
ser anotada. Por exemplo, durante o envase de líquidos, Material A Material B Material C
1 - 01 -
checa-se, com água, a velocidade de fluxo, a temperatura
2 - 01 -
e a pressão dos sistemas.
3 - - -
• O refugo deve ser monitorado. 4 - 02 -
5 - - -
• O conjunto de lotes é avaliado estatisticamente para
Quadro 11 – Pontos críticos e não conformidades
estimar o desempenho.

Quadro 8 – Qualificação de performance A partir da análise dos dados obtidos, pode haver
a necessidade de se reavaliar o posicionamento dos
Aproveitando o exemplo da lavadora e secadora artigos quando da sua acomodação na lavadora,
de materiais, a qualificação do desempenho do
definindo-se um padrão para cada um, uma vez que
equipamento é realizada por meio de sucessivos
áreas e estruturas de configurações diferentes, com
processos, o que possibilita uma análise do conjunto
curvaturas, formatos cônicos e/ou tubulares, por
de ações empregadas para a sua validação.
exemplo, podem acarretar uma diminuição do contato
com a água, inviabilizando o processo de limpeza.
Objetivando uma análise independente dos
resultados, pode-se decidir por realizar várias
A análise microbiológica dos artigos submetidos
sequências completas de limpeza e desinfecção.
aos processos de limpeza e termodesinfecção pode,
ainda, ser realizada por meio da coleta indireta de
Sequência
Indicadores material para cultura nos artigos de nebulização e nas
1 2 3 4 5 Total
Conformidades 08 08 09 07 09 41
paredes internas do equipamento com o auxílio de
Não conformidades 01 01 - 02 - 04 swab embebido em solução fisiológica a 0,9% estéril,
Quadro 9 – Conformidades e não conformidades subsidiando, assim, a análise da efetividade das

20
 Validação e Qualificação - Mod 1

atividades de controle estabelecidas e implantadas Ao final de um estudo de validação, deve ser

no processo de qualificação do equipamento. elaborado um relatório, descrevendo as atividades
conduzidas, as condições do estudo, seus resultados
Perceba que os principais equipamentos, bem e conclusões. Os protocolos de qualificação e
como as utilidades e sistemas críticos, necessitam validação irão descrever os estudos/atividades a
ser conduzidos, contemplando os seguintes tópicos
da Qualificação de Instalação (QI), Qualificação de
(BRASIL, 2010):
Operação (QO) e Qualificação de Processo (QP),
uma vez que seu mau funcionamento pode afetar a
Protocolo de Validação
qualidade do medicamento. 1. Informação geral
2. Objetivos
Portanto, o propósito da qualificação é reunir 3. Abrangências
evidência documentada que comprove a eficiência 4. Responsabilidades

do equipamento em desempenhar sua função sem 5. Cronogramas

6. Local/planta onde será conduzido o estudo
ocasionar desvios na qualidade do produto, participando
7. Atividades pré validação
do processo de forma fidedigna e reprodutível.
8. Lista de equipamentos e seu status de qualificação
9. Qualificações: QI/QO/QP
Protocolos e Relatórios de 10. Tipo de validação
Qualificação e Validação 11. Diagrama de fluxo do processo
12. Narrativa do procedimento de processo,

Esses documentos devem ser elaborados, 13. Procedimento de limpeza

14. Método analítico
revisados e aprovados antes de se iniciar a validação
15. Sistema computadorizados
propriamente dita. Os protocolos devem definir o
16. Amostragem; testes; especificações
objetivo do estudo, os responsáveis pela execução das
17. Lista de parâmetros críticos do processo e excipientes
tarefas, os procedimentos a ser seguidos, os critérios críticos
de aceitação para validação do sistema ou processo, 18. Critérios de aceitação
assim como fórmulas e cálculos e a documentação 19. Referências: protocolos de estabilidade, procedimentos

requerida para a execução da validação. para tratar desvios

Quadro 12 – Protocolo de validação

Por conseguinte, o relatório de validação consiste nos registros, resultados e avaliação de um programa de
validação, consolidados e sumarizados. Pode também conter propostas de melhorias (BRASIL, 2010).

Relatório de validação

1. Título do relatório 8. Comparar resultados com os critérios de

2. Objetivo do estudo aceitação
3. Detalhes dos materiais 9. Investigar desvios e resultados fora dos limites
4. Equipamentos 10. Justificar aceite dos resultados ou dos descartes
5. Programas e ciclos utilizados 11. Estudos adicionais (se necessário)
6. Procedimentos e métodos 12. Conclusão do relatório (sucesso ou não da
7. Limites e critérios adotados qualificação e validação)
Quadro 13 – Relatório de validação (deve refletir os protocolos seguidos)

21

Figura 10 – Visão sistêmica na documentação na validação de processos
Estrutura dos Protocolos de Validação
Os protocolos de validação devem possuir a
seguinte estrutura básica:
A) Cabeçalho: Deve conter os seguintes tópicos:
Logotipo da empresa.
Tipo de documento a que pertence, digitado
em destaque (por exemplo, em letras maiúsculas e
em negrito).
Numeração: Numeração identificadora (ou
código) que identifica o documento e a versão
utilizada, por exemplo:
• Protocolo de Validação de Processo
Produção.
• Protocolo de Validação de Método Analítico.
• Protocolo de Validação de Procedimento de
Limpeza.
• Protocolo de Qualificação de Equipamento.
• Relatório de Validação de Processo de Produção.
• Relatório de Validação de Método Analítico.
Validação e Qualificação - Mod 1
• Relatório de Validação de Procedimento de
Limpeza.
• Relatório de Qualificação de Equipamento.
Título: O nome do processo ou método a ser
validado. Deve ser claro, conciso e inconfundível com
os demais documentos elaborados. O título deve ser
digitado em destaque (letras maiúsculas, em negrito).
Exemplos: Determinação do Teor de Comprimidos X;
Processo de Fabricação de Cápsulas Y.
Emissão: Data de emissão do documento,
contendo o dia, o mês e o ano.
de Obs.: A data só será digitada após rubricas nos
campos do rodapé, no original, e deve ser idêntica à
data do campo Garantia da Qualidade.
Revisão: Data limite para a revalidação ou
requalificação, quando aplicável, contendo o dia, o
mês e o ano.
Obs.: A data só deve ser digitada após a rubrica
de todos os campos do rodapé, no original.
22

Seção do Manual: Indica a seção do Manual de
Qualidade, a que pertence.
B) Objetivo: Define, de modo claro e conciso, o
objetivo a ser alcançado.
C) Campo de Aplicação: Designa a área de
aplicabilidade do documento.
D) Responsabilidades: Define o setor/nível de
competência responsável por elaboração e análise
crítica, aprovação, implementação e treinamento do
documento.
E) Referências: Relaciona normas, legislação
e POPs citados nos documentos ou imprescindíveis
para a sua elaboração ou entendimento.
F) Definições e Siglas: Define as terminologias
e siglas, no âmbito do documento, necessárias ao
seu entendimento.
G) Desenvolvimento: Descreve as ações e
instruções necessárias para se atingir os objetivos.
Nos Protocolos: constar o procedimento
seguido, os critérios de aceitação e a descrição
dos cálculos necessários para análise da
validação ou qualificação.
Nos Relatórios: constar a descrição das
condições do estudo e um resumo das atividades
realizadas com resultados e conclusões.
Obs: Podem ser utilizadas figuras, gráficos
ou tabelas, que devem ser posicionados,
preferencialmente, logo após serem citados, sendo
identificados na parte inferior direita com o seu nome
ou número arábico, além da fonte ou referência,
quando for o caso.
F) Documentação: Relaciona (por exemplo,
sob forma de tabela) os registros da qualidade, os
documentos pertinentes etc. A tabela pode conter,
23
Validação e Qualificação - Mod 1
ainda, o título, o local de guarda e a indexação
deles. Esses documentos devem ser anexados,
preferencialmente ordenados na sequência em que
são citados.
G) Rodapé: Deve conter os seguintes tópicos:
Elaboração: O responsável pela elaboração
do POP, definido pelo Setor de Garantia. Contém
a data da elaboração do documento, incluindo
dia, mês e ano, digitados em algarismos
arábicos, e a rubrica do responsável.
Análise Crítica: O Setor da Garantia da
Qualidade define o responsável pela análise
crítica do documento. Contém a data da análise,
incluindo dia, mês e ano, digitados em algarismos
arábicos, e a rubrica do responsável.
Aprovação: O Setor da Garantia da
Qualidade define o responsável pela aprovação
do documento. Contém a data da aprovação
do documento, incluindo dia, mês e ano,
digitados em algarismos arábicos, e a rubrica do
responsável.
Garantia da Qualidade: Contém a data da
finalização do documento, incluindo dia, mês
e ano, digitados em algarismos arábicos, e a
rubrica do responsável. A data deste campo deve
ser a mesma da emissão, inserida no cabeçalho.
Numeração: Apresenta o número da página
separado por ponto (.) e seguido pelo número
de páginas. Deve ser digitado com tamanho de
letra n° 9, em algarismos arábicos e em negrito.
H) Anexos: São apresentados no final do
documento, na sequência em que são citados, e são
digitados, preferencialmente, em letras maiúsculas,
em negrito, no início do anexo, sendo identificados
por letras. No decorrer do texto, são digitados com a
primeira letra maiúscula.

Na parte inferior do anexo, deve existir a codificação
que o indexa ao seu documento. Essa codificação
deve ser composta do número do documento ou
código que identifica o anexo.
I) Histórico: A partir da primeira revisão
do documento, devem ser registradas todas as
alterações efetuadas nele. Deve conter o número e a
data da revisão. O histórico não é numerado e pode
ficar anexado, por exemplo, apenas no original do
documento. Deve incluir:
• O texto alterado (destaque de parte do texto,
não necessariamente todo ele).
• O texto novo (destaque de parte do texto,
não necessariamente todo ele) e a rubrica do
responsável.
J) Distribuição: Relaciona o número de cópias
autorizadas distribuídas ou recolhidas, por setor, a
data e a rubrica do responsável.
Estrutura dos Relatórios de Validação
Os protocolos de validação devem possuir a
seguinte estrutura básica:
• Cabeçalho: com logotipo da empresa; tipo de
documento a que pertence; numeração ou
código identificador etc.
• Introdução.
• Objetivos.
• Identificação da documentação de qualificação.
• Listagem resumida dos testes de Qualificação
de Instalação.
• Listagem resumida dos testes de Qualificação
de Operação.
• Listagem resumida dos testes de Qualificação
de Desempenho.
• Conclusão.
24
Validação e Qualificação - Mod 1
Arquivo de Documentos
Os protocolos e relatórios finais, assim como
especificações, desenhos e toda a documentação,
deverão ser arquivados em pastas por tempo
indeterminado, podendo ser separados por
equipamento/sistema, processo ou produto.
Revalidação e Requalificação
Os processos e procedimentos devem sofrer
revalidações periódicas, para que seja assegurado
que permanecem capazes de atingir os resultados
planejados e de originar produtos uniformes,
dentro dos padrões de qualidade exigidos. Trata-
se da repetição parcial ou total das validações de
processo, de limpeza ou de método analítico etc. para
assegurar que continuam cumprindo com requisitos
pré-estabelecidos (BRASIL, 2010).
Os equipamentos, processos e utilidades devem
ser revalidados/requalificados somente quando a
alteração tiver impacto direto na qualidade do produto
ou se houver mudança significativa que altere a
performance do equipamento, processo ou sistema.
As condições que exigem estudo de revalidação são:
A) Mudança ou alterações na fórmula-mestre/
fórmula-padrão, em um componente crítico (geralmente
se refere a matérias-primas, tais como densidade,
viscosidade e tamanho de partícula que possam influir
no processo ou nas especificações do produto).
B) Mudança no método de preparação que afete
parâmetros críticos e a qualidade do produto, por
exemplo, tempo de mistura, temperatura de secagem
e processo de resfriamento.
C) Alteração ou substituição de uma parte crítica
do equipamento.
D) Alteração no procedimento de embalagem
que possa afetar a estabilidade do produto, por
exemplo, substituição do material de envase de
plástico por vidro.

E) Mudança de instalação.
F) Aumento (geralmente ordem de grandeza) ou
redução significativos do tamanho do lote (incluindo
instrumentos de medição), ou qualquer substituição,
reparo e manutenção que possam afetar tanto o
processo como o produto.
G) Quando lotes sequenciais deixam de atender
às especificações dos produtos.
H) Qualquer substituição na área de produção
e utilidades, por exemplo, reparo e manutenção do
sistema de ventilação, que pode mudar as condições
ambientais e, em consequência, pode ser necessária
sua revalidação, principalmente na fabricação de
produtos estéreis.
I) Quando são detectados desvios durante uma
autoinspeção ou auditoria, ou durante a análise
contínua da tendência dos dados de processo.
J) Alterações do fornecedor das matérias-primas.
K) Mudanças no procedimento de limpeza ou no
agente de limpeza (quando aplicável).
L) Transferência do processo para outra planta.
Observação importante: Em adição ao programa de revalidação/requalificação, qualquer modificação
significativa no equipamento, sistema, procedimento ou processo deve ser documentada de acordo com
procedimento específico de Controle de Mudanças.
Monitoramento do Processo e Controle
de Mudanças
As mudanças podem ser necessárias para o
cumprimento das BPF, para atender solicitações de
clientes, para garantir a qualidade dos produtos ou
para minimizar custos (implementação de melhorias).
As mudanças podem ser definitivas ou temporárias.
Entende-se por mudança temporária aquela que
pode perdurar por um tempo definido ou por um
número de lotes. Porém, independentemente das
naturezas das mudanças, elas devem ser avaliadas,
documentadas e aprovadas.
25
Validação e Qualificação - Mod 1
A revalidação deve ser realizada sempre de acordo
com cronograma definido, cuja frequência e extensão
das atividades devem ser determinadas em função
dos dados históricos e da avaliação de risco. Além
disso, revalidações serão necessárias quando houver
mudanças no processo. Podem ocorrer gradualmente
ao longo de um período de tempo ou mesmo devido
ao desgaste de equipamentos.
Mudanças que requerem revalidação
1. Alteração de materiais de partida
2. Alteração do fabricante de matérias-primas
3. Transferência de processo para outra planta
4. Alterações do material de embalagem primária
5. Alteraçõe s no processo de fabricação
6. Alterações no equipamento
7. Alterações na área de produção e sistemas de suporte
8. Tendências de qualidade negativas
9. Novas descobertas baseadas no conhecimento corrente
10. Alterações em sistemas de suporte
11. Aumento ou redução significativo do tamanho do lote
12. Detecção de desvios durante auto-inspeção ou auditoria
13. Mudanças no procedimento de
limpeza ou no agente de limpeza
Quadro 14 – Revalidação baseada em mudanças
A empresa deve estabelecer, portanto, um sistema
de gerenciamento de mudanças com o objetivo de
manter sob controle as alterações que venham a ter
impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados,
bem como sobre processos e procedimentos já
validados, podendo ou não ter influência na qualidade
dos produtos fabricados.
Dentro do gerenciamento de mudanças, deve
estar prevista a adoção de um procedimento que
defina de que maneira elas serão realizadas, bem
como estabeleça as ações a ser tomadas, prevendo
a necessidade e extensão da qualificação e da
validação, uma vez avaliada a necessidade delas.

Um procedimento efetivo de controle de mudanças
deve ser operacional e cercar todo o projeto desde
o estágio de pré-planejamento até a aprovação
final do exercício de validação de processo. Durante
o estágio de desenho, deve ser estabelecido um
procedimento efetivo de controle de mudanças.
Todas as alterações dos critérios de desenho originais
devem ser documentadas e, após isso, devem ser
feitas modificações apropriadas às especificações de
equipamento, às especificações funcionais de planta
e aos diagramas de instrumentos e tubulações.
Mudanças no processo podem ocorrer gradualmente
ao longo de um período de tempo ou devido ao
desgaste do equipamento. Mudanças significativas
nas instalações, equipamentos e processos podem
afetar a qualidade do produto. Qualquer área da
empresa pode solicitar uma mudança, desde que
esta seja formalmente solicitada, e toda mudança
deve ser avaliada pela Garantia da Qualidade ou setor
correspondente quanto aos seguintes aspectos:
• Impacto na qualidade do produto.
• Alteração do registro do medicamento.
• Realização de novos processos de validação.
• Alteração de especificações e documentos.
• Realização de novos estudos de estabilidade.
• Realização de novos treinamentos de pessoal.
Para a implementação de qualquer mudança,
é necessário que sejam definidas e estabelecidas
as etapas:
• Elaboração.
• Avaliação.
• Aprovação/reprovação.
• Execução.
• Monitoramento.
a) Na etapa de elaboração das mudanças, deve
estar descrita a mudança propriamente dita e a
sua respectiva justificativa.
26
Validação e Qualificação - Mod 1
b) A avaliação deve prever todas as ações
necessárias para a mudança, observando-se sua
interface com as demais áreas.
c) A etapa de aprovação/reprovação deve ser
realizada por pessoa devidamente qualificada e
autorizada, observando o resultado da avaliação
conduzida, bem como os demais aspectos
operacionais. Deve ser dada atenção especial aos
casos de reprovação, uma vez que esses registros
(“solicitação” e respectiva “avaliação”) não devem
ser descartados, mas mantidos durante período
de tempo determinado pela empresa.
d) Deve ser definido um responsável por cada ação
e data prevista de conclusão. Durante a etapa
de execução da mudança, os responsáveis têm
o papel de observar o cumprimento das ações
previstas até então, juntamente com os prazos
pré-estabelecidos.
e) Uma vez concluída a mudança, faz-se
necessário o monitoramento de todos os
componentes que possuam interface com a
mudança proposta. Tal monitoramento deve ser
devidamente documentado.
O sistema de gerenciamento de mudanças,
portanto, deve ter como objetivo a manutenção e
controle das alterações que venham a ter impacto
sobre sistemas e equipamentos qualificados, bem
como sobre processos e procedimentos, pois tais
alterações podem influenciar a qualidade dos
produtos fabricados. As ações adotadas devem ser
devidamente descritas, em documentos próprios,
incluindo a necessidade e a extensão da qualificação
ou validação (BRASIL, 2010).
Após mudanças (tais como mudanças em utilidades,
sistemas, equipamentos, trabalhos de manutenção e
deslocamentos), se ela afetar processo, procedimento,
qualidade do produto e/ou características do produto,
a empresa deve proceder à requalificação. Portanto,
esta deve ser considerada como parte do procedimento
de controle de mudanças.
 Validação e Qualificação - Mod 1

Observação: Deve-se destacar também que,
durante um ano, é possível que várias pequenas
alterações ocorram, cada uma tendo sido considerada,
isoladamente, como sem impacto para o produto ou
processo. Porém o efeito cumulativo dessas várias
alterações pode ser equivalente a uma mudança
maior. O uso da ferramenta de revisão de produto
pode fornecer uma oportunidade de avaliação do
efeito negativo cumulativo.
Testes de Simulação
Testes de simulação de “liberação” devem ser
realizados após mudanças críticas no processo,
equipamento ou ambiente, por exemplo, mudanças
significativas de pessoal (novo turno), modificações
nos equipamentos diretamente em contato com o
produto ou modificações no sistema de ar.
Um teste de simulação de “rotina” consiste em
um teste de simulação satisfatório por turno e é
principalmente realizado para o monitoramento
periódico das condições durante a fabricação de
rotina, mas também após mudanças menos críticas
do processo, equipamento ou ambiente ou se as
linhas de processo permanecerem ociosas por mais
de seis meses.

Validação de Processos Farmacêuticos

Vimos que a validação é o ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, operação ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. Portanto, pode-se aplicar o conceito
em diferentes âmbitos.

Pessoal Qualificações e responsabilidade

Infra-estrutura Design e construção
Serviços Água, eletricidade, calefação e refrigeração, iluminação, limpeza,
ventilação, descarga de resíduos, sanitização, etc.
Equipamentos Design, tamanho, localização, materiais de construção, manutenção, operação, limpeza, etc.
Matérias-primas Controle, testes, armazenagem, auditorias, etc
Procedimentos Procedimento padrão de operação, amostragem, cálculos de rendimento,
tempo de processamento, contaminação microbiana, etc.
Embalamento e rotulagem Materiais, parâmetros de rotulagem, data de validade.
Armazenamento e distribuição* Procedimentos gerais.
Controle laboratorial Testes, libertação, estudos de estabilidade, testes específicos, amostrateca, etc.
Registros Uso e limpeza de equipamentos, contentores, rótulos, controlo de produção de lotes, etc.
Figura 11 – Validação de Processos Farmacêuticos

Observação importante

Sucintamente, analisaremos alguns dos procedimentos de validação aplicados aos processos de fabricação
e atividades de suporte, como as operações de limpeza, as etapas ou ciclos de esterilização, os sistemas de
tratamento de água, os procedimentos analíticos adotados pelo controle de qualidade etc.

Vale lembrar que, para cada um dos exemplos citados, seria necessário um aprofundamento dos conteúdos,
o que poderia se configurar em um módulo extra e complementar da disciplina Validação e Qualificação.

27

Validação de Limpeza e Sanitização
A validação de limpeza e sanitização deve assegurar
que os procedimentos de limpeza e desinfecção de
equipamentos efetivamente removam microrganismos
e resíduos existentes até um nível aceitável.
Oprocessodevalidaçãodelimpezaestabelececritérios,
parâmetros e metodologias que sejam cientificamente
justificáveis e que demonstrem claramente que
o procedimento de limpeza produz resultados de
acordo com as especificações preestabelecidas. Nesse
contexto, incluem-se metodologias de detecção de
resíduos e planos de amostragem.
Logicamente, o procedimento de limpeza das
áreas onde o produto não entra em contato direto
não faz parte do estudo de validação de limpeza.
No intuito de desafiar o procedimento de limpeza,
deverão ser realizados testes para cada equipamento
e para o pior caso de uma família (grupo) de produtos.
O pior caso (worst case) é uma situação, às vezes
hipotética, na qual se estabelece a pior situação que
poderia acontecer em uma linha de produção no que
se refere à criticidade da limpeza.
O pior caso de um grupo de produtos deve
ser avaliado levando-se em consideração sua
solubilidade, sua potência e sua toxicidade. Quanto
menor sua solubilidade e quanto maior sua potência
e toxicidade, maiores serão as chances de o produto
ser classificado como pior caso. O pior caso é formado
pelo contaminante e pelo produto subsequente.
baseiam-se nas seguintes características:
Os critérios para a definição do pior caso são:
• Menor solubilidade no solvente utilizado.
• Dificuldade de remoção, segundo a experiência
dos operadores.
• Maior toxicidade.
• Menor dose terapêutica.
28
Validação e Qualificação - Mod 1
Observações:
• A escolha do solvente menos solúvel basta
como critério. Os outros podem ser avaliados,
mas a solubilidade tem a ponderação maior.
• O candidato a melhor produto subsequente
é aquele que apresentar o menor valor para
a razão:
Menor tamanho de lote
Maior dose terapêutica
• Pode-se adotar a escolha de um pior caso
imaginário, levando-se em consideração um
produto subsequente imaginário que agregue
características como menor tamanho de lote e
maior dose terapêutica, fato que nem sempre
está associado em um mesmo produto. Tal
critério cuidadoso é útil na construção de um
estudo robusto, que dá suporte à inclusão de
novos produtos ou diferentes tamanhos de
lote na rota de fabricação, sem que haja a
necessidade da realização de nova validação.
• A frequência deve ser vinculada ao desempenho
do sistema.
• De modo geral, um bom agente de limpeza
consiste em uma solução de NaOH (0,1%)
+ Na-EDTA (0,1%) em pH 12, pois remove
biofilme, sílica, incrustações por sulfato e filmes
orgânicos e sua aplicação é rápida, apenas
durante uma ou duas horas.
• Quanto ao sanitizante, o ácido peracético a
1% tem sido uma boa escolha, pois permite
um tempo de contato relativamente pequeno
(cerca de trinta minutos) e não é um produto
agressivo ao sistema de tratamento.
Já os critérios para agrupamento dos produtos
• Processos de fabricação e limpeza similares.
• Formulações similares.
• Propriedades físico-químicas dos ingredientes
ativos.
• Eficácia terapêutica e potência similares.
• Toxicidade de produtos.
 Validação e Qualificação - Mod 1

No mínimo, três aplicações consecutivas do avaliar objetivamente a qualidade dos medicamentos,

procedimento de limpeza devem ser executadas para
que possa ser considerado validado. A validação do
processo de limpeza deve contemplar também a
prevenção de contaminações cruzadas; a formação de
subprodutos; a prevenção de proliferação microbiana;
e prazos limites para a execução da limpeza.
conforme os parâmetros especificados.
A Resolução RE- n. 899, de 29 de maio de 2003, Guia
para validação de métodos analíticos e bioanalíticos,
define alguns parâmetros utilizados na validação de
metodologias analíticas. O objetivo de uma validação

Observação: O critério de “testar até limpo” não
é considerado aceitável. Tal conceito envolve limpeza,
amostragem e teste, com a repetição dessa sequência
até que um limite de resíduo aceitável seja encontrado.
Validação para Metodologia Analítica
A validação dos procedimentos analíticos tem
por objetivo demonstrar que os métodos de ensaios
utilizados apresentam resultados que permitem
da metodologia analítica é demonstrar que o método
é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja,
a determinação qualitativa, semiquantitativa e/ou
quantitativa de fármacos e outras substâncias em
produtos farmacêuticos.
Como pré-requisitos, todos os equipamentos
utilizados na validação devem estar devidamente
calibrados, e os analistas devem ser qualificados e
adequadamente treinados.

É a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com
LQ - Limite de Quantificação
precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas.

É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os

L - Linearidade resultados obtidos são diretamente proporcionais à concentração
do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado.

É a menor quantidade do analito presente em uma amostra que

LD - Limite de Detecção pode ser detectado, porém não necessariamente quantificado,
sob as condições experimentais estabelecidas.

É a capacidade que o método possui de medir exatamente um

ES - Especificidade e Seletividade composto em presença de outros componentes, tais como impurezas,
produtos de degradação e componentes da matriz.

I - Intervalo É a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de um método analítico.

Quadro15 - Parâmetros definição (BRASIL, 2003b).

Portanto, um cronograma para métodos analíticos
e microbiológicos também deve ser elaborado. Estes
devem ser validados somente após o término da
qualificação, calibração e certificação dos equipamentos
necessários para a realização das análises.
Somente serão validados os métodos de análise
cujos produtos serão produzidos nos próximos
12 meses, com seus respectivos princípios ativos.
Caso algum outro produto seja incorporado ao
planejamento de produção nesse período, o
cronograma de validação precisará ser revisado.
Os métodos utilizados podem ser classificados, de
modo geral, em quatro principais categorias:
• Categoria I: Métodos quantitativos para
determinado princípio ativo ou determinado
ingrediente principal contido em uma forma
farmacêutica acabada.
• Categoria II: Métodos para determinar
impurezas contidas em determinado princípio
ativo ou forma farmacêutica acabada. Inclui
determinações quantitativas e ensaios-limite
(semiquantitativos).

29
 Validação e Qualificação - Mod 1

• Categoria III: Métodos para determinação de características de desempenho do produto acabado,

tais como teste de dissolução, teste de liberação de fármacos etc.
• Categoria IV: Métodos para identificação seja de princípios ativos, seja de determinado ingrediente
contido em determinada forma farmacêutica acabada.

A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das
aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar especificidade,
linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação e exatidão adequados à análise.

A Tabela 1 apresenta as diretrizes das características relevantes em cada caso. No entanto, haverá
situações em que determinadas características poderão ser ou não observadas.

Tabela 1: Parâmetros de validação, de acordo com a categoria.

Categoria II
Parâmetro analítico Categoria I Categoria III Categoria IV
Quanitativo Ensaio limite
Exatidão sim sim * * não
Precisão sim sim não sim não
Especificidade sim sim sim * sim
Limite de Detecção não não sim * não
Limite de Quantificação não sim não * não
Linearidade sim sim * * não
Faixa de Trabalho sim sim * * não
* Pode ser requerido dependendo da natureza do teste específico.

Validação de Sistema de • Água para injetáveis estéril: é a água para

Tratamento de Água
A água pode ser utilizada, na indústria, nas
seguintes apresentações:
• Água para injetáveis: excipiente na produção
de injetáveis e aplicações farmacêuticas
diversas, obtida a partir de água potável,
que pode ter sido previamente purificada e
que deve ser submetida a um tratamento
adicional, por osmose reversa ou destilação.
Deve atender aos requisitos estabelecidos
para água purificada, além de endotoxinas e
microrganismos, e seus sistemas utilizados
para a produção, armazenagem e distribuição
devem ser validados.
injetáveis que é embalada e tornada estéril por
processos adequados
• Água para injetáveis bacteriostática: é a água
para injetáveis na qual foram adicionados
preservantes antimicrobianos.
• Água estéril para irrigação: É a água para
injetáveis embalada em recipientes de dose
única, produzida para distribuição rápida.
O sistema de tratamento de água é bastante
complexo e é constituído, basicamente, por unidades
de pré-tratamento, unidade de tratamento, dispositivos
de armazenagem e distribuição de água, dispositivos
necessários para a monitoração e o controle do
processo e sistemas de limpeza química e sanitização.

• Água purificada estéril: é a água purificada que Além disso, o sistema de distribuição de água
é embalada e tornada estéril por processos deve ser configurado de maneira a possibilitar o
adequados. fluxo contínuo, a recirculação de água por meio de

30

bombas, a possibilidade de gerar regime turbulento
e a prevenção de inclinações e pontos de drenagem
para permitir o esgotamento completo do circuito.
Há que se considerar que os pontos de amostragem
para o controle de qualidade da água e do sistema
devam ser em número suficiente.
Nesse sentido, a qualificação e a validação do
sistema de tratamento de água devem assegurar que
todo o sistema tenha seus equipamentos qualificados
e calibrados, proporcionando um completo
entendimento dos mecanismos de purificação, das
condições de operação e das necessidades do pré-
tratamento para que funcionem corretamente e
conduzam aos resultados esperados e confiáveis.
Geralmente, para sistemas de tratamento de água,
o tempo para observação, análise e validação gira
em torno de um ano. São considerados, inclusive,
sistemas críticos de qualidade e de impacto direto, os
quais, portanto, devem ser qualificados.
Citamos alguns aspectos relevantes na validação
do sistema:
a) É importante que se qualifique as instalações
(QI), as operações (QO) e o desempenho (QD).
b) Devem existir procedimentos operacionais de
limpeza e de sanitização do sistema, determinando as
operações e manutenções dos diversos componentes
dos equipamentos. Para tal, deve-se eleger os agentes
de limpeza e sanitizantes mais adequados e de acordo
com o contaminante que se pretende remover.
Normalmente, os sistemas integrados são do tipo
clean-in-place (CIP) ou sanitize-in-place (SIP), que
possibilitam a preparação e recirculação de solução
por todo o circuito.
Cabe aqui um planejamento que permita
manobras para efetuar a limpeza e a sanitização
sem o comprometimento das unidades básicas, por
exemplo, as resinas de troca iônica e/ou a osmose
31
Validação e Qualificação - Mod 1
reversa. Esses procedimentos de limpeza e sanitização
devem evitar o agrupamento de microrganismos
aderidos à superfície internas dos equipamentos, os
chamados biofilmes.
c) Deve-se avaliar e monitorar os fatores que
influenciam a formação do biofilme, tais como a
área de superfície de tubulações, a rugosidade das
matérias, a velocidade de escoamento, a capacidade
das bactérias de se agruparem etc.
Os biofilmes ocorrem por adesão de moléculas
orgânicas, por mecanismos eletrostáticos e forças
físicas ou por excreção de substância polimérica
extracelular (polissacarídeo).
Há uma teoria que admite que a velocidade próxima
à parede da tubulação é muito baixa (tendendo a
zero) e isso é fator desencadeante à formação do
biofilme. A partir daí, formam-se colônias de bactérias
fixas às paredes dos tubos que são autossustentáveis
(chamadas de comunidade bentônica).
Então, as comunidades bentônicas contribuem para
o aumento da carga microbiana livre, denominada
comunidade plantônica. Esta deve ser muito bem
monitorada, pois qualquer descuido será suficiente
para que o número de microrganismos aumente em
escala geométrica.
d) Deve-se promover o monitoramento de controle
microbiológico utilizando-se um dos seguintes
procedimentos: método de filtração em membranas,
método de contagem em placas ou método da
diluição em série (tubos múltiplos).
A elaboração de gráficos que representam a
variação de contagem em função do tempo pode
colaborar bastante na análise e na tomada de
decisões. O aumento gradual indica que o sistema
está sob controle, e o aumento exponencial indica a
presença de biofilme.

e) Considerar a utilização de tanques fechados com
paredes lisas por eletropolimento e dispositivos para
aspergir a superfície interna, principalmente acima do
nível de água (spray balls). Lembrar que o vácuo é
mais difícil de operar do que a pressão, pois o tanque
colapsa, e a medida mais correta é adaptar respiros
para compensar a variação de nível do tanque, tais
como discos de ruptura e válvula de alívio.
f) Os filtros utilizados devem ser hidrofóbicos
para retenção de microrganismos e, no respiro
do tanque, deve-se prever dispositivos para
monitoração do nível.
g)Devem-seconsiderarprocedimentosdemanutenção
preventiva para garantir o bom funcionamento do
sistema e evitar paradas não programadas.
Validação de Sistemas Informatizados
A validação consiste em demonstrar que um
sistema informatizado corresponde perfeitamente às
tarefas para as quais está destinado.
Sistemas informatizados podem permitir, direta ou
indiretamente, aquisição, processamento, apresentação
e armazenamento de dados, cada vez mais integrados
e, frequentemente, em equipamentos automatizados.
Sua validação, sua operação e sua manutenção devem
estar em conformidade com os princípios de Boas
Práticas de Fabricação e Laboratoriais. O objetivo geral
é estabelecer redes de base de dados capazes de
compartilhar informações e, ao mesmo tempo, garantir
a privacidade e a confidencialidade dos dados.
Quando um sistema informatizado substitui uma
operação manual, deve-se considerar que não haja
diminuição da qualidade do produto ou da garantia
da qualidade.
Deve haver procedimentos de segurança
suficientemente seguros para proteger o hardware,
o software e os dados contra o acesso, a utilização,
qualquer alteração, modificação não autorizada
32
Validação e Qualificação - Mod 1
ou a perda. Nesse contexto, a segurança abrange
também a prevenção do acesso não autorizado ou
as modificações do sistema informatizado e dos
dados contidos nele, a destruição ou a divulgação,
acidentais ou intencionais.
Também será conveniente considerar os riscos de
alteração dos dados por vírus ou outros fenômenos.
Deve-se ainda tomar as medidas de segurança
necessárias para garantir a integridade dos dados
no caso de falha do sistema em curto ou longo
prazo. A segurança aplica-se também ao pessoal,
às comunicações e à proteção física e lógica das
instalações informáticas.
Na prática, quando se utilizam sistemas
informatizados, é comum fazer back up de todos
os softwares e dados para poder reiniciar o sistema
caso haja uma falha que comprometa a integridade
dele (deterioração do disco rígido, por exemplo).
Consequentemente, a cópia de segurança deve
constituir uma fonte de dados brutos que serão
processados como tais.
O que é a norma CFR21-PART11?
Em 1991, membros da indústria farmacêutica
americana realizaram um encontro com a FDA (Food
and Drug Administration) para determinar como eles
poderiam acomodar sistemas de registro eletrônico
de documentos (sem o uso de papel) de acordo com
as normas 210 e 211 da Current Good Manufacturing
Practice (prática atual para a manufatura de bens).
A norma CFR 21 Part 11 admite, portanto, o uso de
registros eletrônicos em lugar dos registros em papel.
Assinaturas eletrônicas que atenderem à norma serão
consideradas equivalentes a assinaturas manuscritas,
rubricas ou quaisquer outras autenticações requeridas
pelo regulamento da agência.
Portanto, aceita-se os registros eletrônicos
equivalentes a registros em papel e as assinaturas
eletrônicas equivalentes às assinaturas manuscritas
tradicionais.
 Validação e Qualificação - Mod 1

O que é o GAMP? • Reduz o custo e o tempo necessários para

implantação de sistemas compliant.
GAMP é a abreviação de Good Automated • Aperfeiçoa o entendimento das expectativas
Manufacturing Practice e é o resultado direto do regulatórias, definindo um modelo de ciclo de
aumento da atenção da indústria farmacêutica em vida compreensivo e comum.
regularizar o segmento. GAMP4 são as diretrizes • Esclarece a divisão de responsabilidades entre
mais utilizadas e aceitas internacionalmente para usuários e fornecedores. (MICROBLAU, 2012)
validação de sistemas computadorizados.
Com o aumento da utilização, da complexidade Validação de Processos de Produção
e diversidade de sistemas automatizados, surgiu
a necessidade de melhorar a compreensão e A última etapa da validação da planta produtiva
a interpretação total de seus regulamentos. O seria a validação de processo de fabricação. O Plano
GAMP4 é um documento globalmente aceito que Mestre de Validação de um processo específico deve
foi aprimorado, reestruturado e aperfeiçoado conter os seguintes tópicos:
de forma a refletir as expectativas legais e boas
• Objetivo (e os requisitos prévios).
práticas atuais.
O Guia possui preceitos práticos e • Abrangência do protocolo de validação.
determinantes, nos quais é descrito como • Responsabilidades.
podem ser aplicados para determinar a extensão
• Estrutura organizacional das atividades de
e o escopo da validação para os diferentes tipos
validação (Comitê de Validação).
de sistemas automatizados.
O GAMP 4 auxilia na organização e • Tipo de validação para cada sistema ou
desenvolvimento de: processo.
• Definição de equipamentos e Instrução de
• Validação de sistemas automatizados usando o Fabricação.
conceito prospectivo e retrospectivo durante o
• Matérias-primas utilizadas.
ciclo de vida do produto;
• Métodos para assegurar que sistemas • Amostragem.
automatizados permaneçam em estado • Apresentação do processo e dos subprocessos/
de validados uma vez validados e em fluxograma.
funcionamento.
• Discriminação dos pontos críticos.

Benefícios na utilização do GAMP4: • Análise de riscos do processo.

• Planejamento e cronograma das atividades a
• Auxilia a relação custo-benefício da produção ser realizadas.
de sistemas aptos ao propósito de satisfazer os
• Processo produtivo.
usuários e aos requerimentos comerciais, com
aceitáveis custos de operação e manutenção. • Processo de envase/acondicionamento.
• Melhora a visualização do projeto, assegurando • Embalagem final.
prazo, orçamento e concordância com padrões
• Monitoramento microbiológico durante a
de qualidade.
fabricação.
• Promove o entendimento crescente do
item e da adoção de uma linguagem e
• Avaliação de não conformidades.
terminologia comuns. • Revalidação.

33

Figura 10 – Validação da planta produtiva
Como já foi visto, a validação do processo de
fabricação pode ser conduzida por três diferentes
abordagens: validação concorrente, validação
prospectiva e validação retrospectiva. Quando se
baseia em dados históricos, trata-se da validação
retrospectiva, enquanto a validação prospectiva é
realizada antes de o sistema entrar em funcionamento
ou o produto entrar no mercado e a validação
concorrente, realizada concomitantemente ao
funcionamento do sistema.
Seja qual for a abordagem, no protocolo de
validação deve-se considerar a fabricação de três lotes
industriais consecutivos do produto, acompanhados
desde a conferência dos pesos das matérias-primas,
o revestimento, até a embalagem e a apresentação.
Para tal acompanhamento, deve-se montar
a equipe de validação (Comitê de Validação),
formada por representantes das áreas de Validação,
Produção, Controle de Processos, Físico-Químico,
Manutenção, Desenvolvimento Farmacotécnico,
34
Validação e Qualificação - Mod 1
Microbiológico e outras que se fizerem necessárias.
O objetivo é assegurar que todos os parâmetros
críticos envolvidos no processo de fabricação do
produto são reprodutíveis e estão de acordo com
as especificações.
O protocolo de validação de processo produtivo
definirá os equipamentos, as instruções de fabricação
e todos os equipamentos utilizados nos processos
(até mesmo indicando marca, modelo, capacidade e
outros detalhamentos necessários).
Notas:
a) Todos os equipamentos e instalações devem ser
qualificados antes do início da validação.
b) Indicar fórmula padrão com seus respectivos
códigos e quantidades utilizadas.
c) Definir o plano de amostragem com critérios de
aceitação, pontos de coleta, testes exigidos etc.
d) A metodologia analítica de doseamento de
substância ativa deve estar validada.
Os quadros 16, 17 e 18 estão relacionados
com a produção de formas farmacêuticas sólidas
e exemplificam a análise de pontos críticos do
processo, a análise de risco e as variáveis que podem
ser avaliadas durante o processo de fabricação.
Mistura inicial Granulação
• Tempo de mistura • Tempo de mistura
• Velocidade de mistura • Tempo de granulação
• Tamanho da carga
Compressão Mistura Final
• Velocidade de compressão • Velocidade de mistura
• Força de pré-compressão • Tamanho da carga
• Força de compressão • Tempo de mistura
Quadro 16 – Exemplo de discriminação dos pontos críticos do processo
 Validação e Qualificação - Mod 1

Exemplo de Análise de Risco (parcial)

Etapa Segue Classif.
Etapa do processo Justificativa Risco para o processo
crítica? análise? do risco
1. Início da Manipulação
1.1. Recebimento e conferência
Não O procedimento é simples e claro. Não
das matérias-primas
2. Manipulação: granulação das matérias-primas
3. Mistura
3.1. Adicionar ao equipamento
Tempo de mistura deve
misturador em “V” e misturar por 30 Sim Não Demistura Alto
ser obedecido
minutos na velocidade de 19 rpm
4. Compressão
Contaminar os
comprimidos com
Contaminação do produto Sim resíduos de limpeza Baixo
4.1. Limpeza e preparação ou componentes
Sim
da máquina compressora do lote anterior
Utilizar punções de
Troca de ferramentas Sim Baixo
outro produto
A regulagem deve atender às
4.2. Regulagem da
Não especificações para o produto Não
máquina compressora
exigidas no relatório de fabricação
Distribuição não
4.3. Alimentação da Pode ocorrer segregação dos
Sim Sim homogênea do princípio Alto
máquina compressora componentes do granulado
ativo nos comprimidos
Obter comprimidos fora
As características dos das especificações e/
4.4. Processo produtivo
Sim comprimidos devem ser mantidas Sim ou com características Médio
de compressão
até o final do processo diferentes das de
partida do processo
Quadro 17 – Análise parcial de riscos do processo de fabricação de comprimidos

Granulação Manipulação Compressão

Tamanho da carga Tamanho da carga Velocidade de compressão
Velocidade (rpm) Velocidade (RPM) Velocidade de alimentação
Tempo de granulação Tempo de mistura Força de Pré-compressão
Tipo de tela Força de compressão
Tamanho da tela Dureza
Velocidade de alimentação Friabilidade
Desintegração
Diâmetro
Altura
Peso médio
Peso individual
Quadro 18 - Variáveis a ser acompanhadas no processo de fabricação de comprimidos

A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção, é a principal responsável pelo trabalho

(veracidade dos fatos). A preparação do procedimento escrito contemplará as responsabilidades do grupo de
validação, os produtos a ser validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de
formulação), a seleção de etapas críticas e parâmetros a ser medidos, a periodicidade de reuniões do grupo
de trabalho e seu líder, o follow up (acompanhamento junto aos colaboradores) para achados inesperados e
aprovações e a localização dos arquivos.

35

Notas:
• Qualificação de fornecedores (ajuste de
especificações) e variabilidade de características
das matérias-primas deve ser observados.
Quando se iniciaram?
• Analisar log books (anotações nos diários de
trabalho) e alterações da planta pode
desqualificar um processo;
• Avaliar a veracidade dos batch records (todos
os documentos gerados ao longo da produção),
finalizando com os laudos de controle de
qualidade físico-químico e microbiológico.
Rejeitados ou reprocessos devem ser excluídos.
Quanto à avaliação das não conformidades (N/C),
o protocolo de validação relaciona os resultados
em desacordo com os critérios de aceitação que
deverão ser investigados e cuja causa raiz deve
ser determinada. Deve-se, ainda, avaliar se as
não conformidades possuem caráter intrínseco ou
extrínseco e elaborar plano de ação.
Caso seja possível determinar a causa da
falha extrínseca:
• Documentar o desvio e anexar ao pacote de
validação.
• Efetuar a substituição do lote em questão
mediante avaliação do impacto da falha.
Caso seja possível determinar a causa da
falha intrínseca:
• Documentar o desvio e anexar ao pacote de
validação.
• Ajustar o processo e documentar as alterações.
• Iniciar nova validação do processo mediante
avaliação do impacto da falha.
36
Validação e Qualificação - Mod 1
Caso não seja possível determinar a causa da falha:
• Documentar o desvio e anexar ao pacote
de validação.
• Ajustar o processo e documentar as alterações.
• Iniciar nova validação do processo mediante
avaliação do impacto da falha.
Finaliza-se a validação com a confecção do
respectivo relatório de validação. Neste, deve-se
calcular médias e desvios padrão de cada ponto de
checagem de BPF e verificar se estes enquadram-
se nas especificações do produto. É preciso buscar
estabelecer planilhas para as diferentes variáveis
monitoradas no desafio de processo estabelecido
(média, desvio padrão e teste T).
Quanto à revalidação, lembre-se de que a sua
necessidade deve ser avaliada sempre que ocorrer
impacto nos parâmetros validados e eventualmente
nas seguintes situações:
• Alterações de Instrução de Fabricação, métodos
de análise, especificações e fornecedores de
materiais.
• Falha no programa de calibração de
instrumentos.
• Falha no programa de manutenção preventiva.
• Mudanças ou alterações críticas de
equipamentos, instalações e sistemas.
• Alterações nos procedimentos operacionais
padrão.
• Alterações nos procedimentos de limpeza e
higienização.
• Alteração do local de fabricação.
• Detecção de tendências negativas dos
parâmetros de processo.
 Validação e Qualificação - Mod 1

Cronograma de Qualificação
Este cronograma apresenta a relação de equipamentos a ser qualificados e de métodos, processos e
procedimentos de limpeza a ser validados. As datas constantes nas tabelas determinam o prazo final para
realização das atividades discriminadas.

N° Equipamento QI/QO/QP CA CE VL
1 Reator 500 litros 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04
2 Reator 150 litros 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04
3 Bomba de Transferência 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04
4 Envasadora de 12 bicos 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04
5 Máquina Rotativa de 4 bicos 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04
6 Roscadeira Modelo RB 2001/Nº 1091 Marca Erli 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04
7 Moinho Coloidal – Marca Meteor (modelo rex-2) 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04
Quadro 19 – Cronograma para EQUIPAMENTOS DO SETOR DE PRODUÇÃO
QI - Qualificação de Instalação; QO - Qualificação de Operação;
QP - Qualificação de Performance; CA - Calibração; CE - Certificação; VL - Validação de Limpeza.

N° Equipamento QI/QO/QP CA CE
1 Agitador de Bancada Tecnal 03/05/04 05/07/04 05/07/04
2 Aparelho de Ponto de Fusão Quimis 04/03/04 04/03/04 04/03/04
3 Autoclave Phoenix 20/01/04 20/01/04 20/01/04
4 Balança Analítica 0,1 mg And 07/01/04 07/01/04 07/01/04
5 Balança Analítica Microbiológica 30/04/04 30/04/04 30/04/04
6 Banho Maria 03/05/04 03/05/04 03/05/04
7 Câmara Climatizada 01/04/04 01/04/04 01/04/04
8 Câmara de Fluxo Laminar 09/02/04 09/02/04 09/02/04
9 Chapa de Aquecimento Fisaton N/A N/A N/A
10 Contator de Colônia Phoenix N/A N/A N/A
11 Condutivímetro 22/01/04 22/01/04 22/01/04
12 Destilador de 5 litros/hora Biomatic N/A N/A N/A
13 Espectrofotômetro 13/02/04 13/02/04 13/02/04
14 Estufa para Secagem 0-300 ºC Biomatic 04/08/03 04/08/03 04/08/03
15 Estufa Microbiológica (p/Bactérias) 19/01/04 19/01/04 19/01/04
16 Estufa Microbiológica (B.O.D – Fungos) 04/03/04 04/03/04 04/03/04
17 Mufla EDG 04/03/04 04/03/04 04/03/04
18 Potenciômetro Analyser PH 300 19/01/04 19/01/04 19/01/04
19 Refratômetro Atago 30/05/04 30/05/04 30/05/04
Quadro 20 – Cronograma para EQUIPAMENTOS DO SETOR DE CONTROLE DE QUALIDADE
QI - Qualificação de Instalação; QO - Qualificação de Operação;
QP - Qualificação de Performance; CA - Calibração; CE - Certificação; N/A – Não aplicável

Anualmente, deverá ser preparado e/ou revisado um cronograma de validação e qualificação, no qual
serão definidas as prioridades e os prazos para início e término dos trabalhos.
Obs.: Para sistemas e equipamentos que requerem qualificação: devem iniciar a qualificação de operação
somente ao término da qualificação de instalação e início da qualificação de performance, e a validação de
processo ao término da qualificação de operação.
Ao término dos testes deverá ser elaborado o relatório, que deve ser devidamente aprovado.

37

Cronograma para Manutenção
Preventiva e Calibração
Deverão ser implementadas atividades de suporte,
tais como manutenções preventivas e calibração
de equipamentos, visando manter um alto nível
de desempenho, conservação e disponibilidade,
atendendo aos princípios de segurança, menor custo
e padronização dos equipamentos.
As manutenções preventivas são atividades
que visam prevenir e eliminar com antecedência
possíveis problemas que possam causar quebras
ou paradas dos equipamentos durante o processo
produtivo. A periodicidade da manutenção de cada
equipamento deve ser definida de acordo com o seu
grau de importância no processo produtivo, levando-
se em conta fatores de relevância às normas BPF,
recomendações do fabricante, utilização, robustez,
desgaste e peças de reposição.
A calibração dos instrumentos e equipamentos
também deve ser realizada. Para tanto, estes
devem ser divididos em três grupos: críticos, não
críticos e padrões. Os críticos são os instrumentos
que garantem a operação adequada do sistema/
equipamento e a qualidade do produto. A frequência
de calibração deve ser de seis meses.
Os não críticos são aqueles usados na produção,
manutenção e laboratórios para monitorar parâmetros do
sistema envolvidos indiretamente com a qualidade final
do produto. A frequência de calibração deve ser de no
mínimo um ano, dependendo da função e da localização.
Os instrumentos padrões são usados para medir,
calibrar, testar ou examinar os instrumentos críticos
e não críticos, determinando a acuidade dos valores
requeridos nas especificações do instrumento. A
calibração faz parte do trabalho de qualificação e
deve ser realizada antes do início da operação do
equipamento ou sistema. Todos os certificados e
relatórios de calibração devem ser arquivados por
família de instrumentos.
38
Validação e Qualificação - Mod 1
Certificação
A certificação pode ser compulsória ou voluntária.
Ambas são executadas com base nas normas
brasileiras, regionais ou internacionais, dentro do
conceito de níveis de normalização.
A certificação é o registro formal no sentido de
garantir a confiabilidade dos serviços prestados. Trata-
se de documento (uma garantia por escrito) emitido por
um organismo de certificação, credenciado pelo Inmetro
(Instituto Nacional de Metrologia), de acordo com as
regras de um sistema de certificação e que atesta a
qualidade de um sistema, processo, produto ou serviço.
As entidades ou empresas interessadas na
certificação de conformidade de seus processos,
produtos ou serviços, no âmbito do SBC (Sistema
Brasileiro de Certificação), devem procurar a orientação
de um organismo de certificação credenciado pela
Coordenação Geral de Acreditação do Inmetro.
Entende-se por acreditação o reconhecimento
formal, concedido por um organismo autorizado,
de que uma entidade tem competência técnica
para realizar serviços específicos, atende a
requisitos previamente definidos e demonstra
ser competente para realizar suas atividades
com confiança (INMETRO, 2012). O organismo
de acreditação do SBC é o Inmetro, cabendo às
entidades por ele credenciadas a condução das
atividades de certificação de conformidade e de
treinamento de pessoas.
Exemplo de Protocolo de Qualificação
de Tanque de Preparo de Solução
Os protocolos e relatórios de validação/
qualificação devem possuir um cabeçalho contendo,
basicamente: logotipo da empresa; tipo de
documento; numeração; título; data de emissão;
data de revisão e seção do manual de qualidade a
que pertence (veja 5.1 desta apostila).

Figura 11 – Cabeçalho de Protocolo de Qualificação
Ainda, deve possuir a seguinte estrutura básica:
1 – Objetivo
Determinar as normativas para atender a exigências
da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA,
em especial o disposto na RDC 17 de 2010.
Estabelecer os requisitos necessários para a
qualificação de equipamentos por meio de suporte
técnico confiável, acompanhado de evidências
documentadas.
2 - Abrangências
Qualificação dos equipamentos,
máquinas de envase, dornas etc.
A qualificação será dividida em três etapas:
instalação, operação e performance.
Obs.: As qualificações podem ser realizadas
por áreas (contemplando os equipamentos em
determinada área) ou por grupo de equipamentos,
de acordo com a similaridade.
Validação e Qualificação - Mod 1
3 – Responsabilidades
Definem o setor/nível de competência responsável
pela elaboração e análise crítica, aprovação,
implementação e treinamento do documento. O
SGQ define a responsabilidade pela análise crítica e
aprovação de documentos.
Garantia da Qualidade
• Definir prioridades do programa de validação
da empresa, de acordo com a criticidade
do equipamento/sistema (ou grupo de
equipamentos).
• Estabelecer os experimentos envolvidos na
qualificação de operação e/ou performance.
incluindo • Preparar os protocolos de validação e matrizes
de documentos (exemplos: POPs, relatórios
de validação, livros de registro, especificações
técnicas, manuais etc.).
• Responder por resultados inesperados.
• Responsabilizar-se pela documentação
produzida durante o programa de validação.
• Determinar a participação de colaboradores do
programa de validação.
39
 Validação e Qualificação - Mod 1

Controle de Qualidade 5- Memorial descritivo de equipamento

• Oferecer suporte técnico e coordenação das
análises relacionadas. Deve-se informar os seguintes parâmetros:
• Realizar amostragens.
• Realizar os testes necessários. • Especificações funcionais (fornece uma visão
geral das funcionalidades do equipamento e
Produção sua finalidade).
• Garantir a coerência nos protocolos e relatórios
• Especificações técnicas (estabelece as condições
de validação.
de instalação e utilização do equipamento,
• Auxiliar processo de amostragens, se
como: material, modelo, fabricante, tensão de
necessário.
rede, frequência de rede, capacidade etc.).
• Atualizar lista de assinaturas dos colaboradores
envolvidos no processo. • Descrição de funcionamento (descrição dos
• Checar a qualificação, manutenção e calibração
comandos do equipamento, seu acionamento,
prévia, tanto de instrumentos como de
a agitação, a pressurização, a descarga de
equipamentos.
produto e o sistema de limpeza).
Manutenção
• Descrição do sistema/equipamento (descreve o
• Dar suporte técnico para a realização,
tipo de material, capacidade, agitação mecânica,
verificação e aprovação de especificações,
tipo de motor elétrico e acessórios, por exemplo,
critérios de aceitação e resultados obtidos na
qualificação. válvulas, manômetros, tubulações etc.).
• Manter os equipamentos em perfeito estado
• Controle de modificações (descreve qualquer
de conservação de acordo com programas de
alteração realizada e aprovada sob Coordenação
manutenção preventiva dos equipamentos.
• Coexecutar a qualificação. de Garantia da Qualidade, avaliando, inclusive,
se a alteração impactará o status qualificado
4 - Guarda da documentação do equipamento e se há necessidade de nova
qualificação).
• Documentos originais ficam sob a
responsabilidade do executante da validação.
• Arquivar documentos após terem sido
devidamente aprovados.

40
 Validação e Qualificação - Mod 1

5.1 – Qualificação de Instalação (Exemplo).

Data de realização ___/___/___

Conforme
Ponto observado Especificação
(S)(N)
A) TANQUE DE MISTURA
Existe manual técnico do equipamento? Presente. ( )
Existe certificado do material de construção do tanque? Teste positivo para aço inox 316. ( )
O tanque consegue manter estanque
Mantém pressão no manômetro. ( )
o nitrogênio insuflado?
Havia certificado de calibração do manômetro? Calibração vigente. ( )
Foi realizado teste hidrostático? Não apresenta vazamentos no tanque. ( )
O equipamento está identificado? Número de TAG presente. ( )
As superfícies externas do tanque são adequadas? Soldas decapadas e passivadas. Acabamento polido. ( )
O tanque possui capacidade 650 L Marca especificada de 650 L. ( )
Não deve apresentar sinais de corrosão nem
Tampa do tanque ( )
danos que possam causar mal funcionamento.
O silicone da tampa utilizado como vedação
Vedação da tampa ( )
encontra-se em bom estado.
As superfícies internas do tanque
Soldas decapadas e passivadas. Acabamento polido. ( )
encontram-se em bom estado?

Conforme
Ponto observado Especificação
(S)(N)
B) AGITADOR
O agitador está identificado? TAG presente. ( )
Fabricante identificado? WEG. ( )
Qual a potência do motor? 0,37 kW.
Qual a rotação do motor? 1730 rpm. ( )
Qual a tensão de alimentação elétrica? 220 V. ( )
Qual a frequência de funcionamento? 60 Hz. ( )
Qual o material das hastes e hélices? Aço inox 316. ( )
Sem falhas e com fixação perfeita. Não deve apresentar
Estado geral das hastes ( )
desgastes ou danos que possam levar a contaminação.
Sem falhas e com fixação perfeita. Não deve apresentar
Estado geral das hélices ( )
desgastes ou danos que possam levar a contaminação.

Conforme
Ponto observado Especificação
(S)(N)
C) VÁLVULA DE DIAFRAGMA
A válvula está identificada? TAG presente. ( )
Funcionalidade Entrada de vapor no tanque. NA
Fabricante da válvula Sisto. ( )
Qual o material da válvula? Aço inox 316. ( )
Qual o material da junta? Silicone. ( )
Conexão 1 pol TC. ( )
Estado geral da válvula Não deve apresentar falhas de conexão ou vazamentos. ( )

41
 Validação e Qualificação - Mod 1

Conforme
Ponto observado Especificação
(S)(N)
D) VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO

A válvula está identificada? TAG presente. ( )

Funcionalidade Regular a pressão de nitrogênio no tanque. NA

Fabricante da válvula CKD. ( )

Modelo da válvula R 1000-BG-NT série 1622.

Qual o material da válvula? Aço inox 316. ( )

Conforme
Ponto observado Especificação
(S)(N)
E) MANÔMETRO

Componente está identificado? TAG presente. ( )

Funcionalidade Controlar a pressão de nitrogênio no tanque. NA

Fabricante do manômetro Fambras. ( )

Escala 0-11 Bar.

Há certificado de calibração? Presente e válido. ( )

Não deve apresentar falhas de fixação e nem
Estado geral da válvula ( )
danos que possam causar mau funcionamento.

Conforme
Ponto observado Especificação
(S)(N)
F) SEGURANÇA

O local possui dimensões adequadas? Sim. ( )

A instalação do equipamento atende às condições de uso? Sim. ( )

Todos os EPIs e EPCs necessários estavam presente no setor? PPRA. ( )

Existia POP de operação no setor? Sim. ( )

Existia registro de treinamento de pessoal no setor? Sim. ( )

Conforme
Ponto observado Especificação
(S)(N)
G) UTILIDADES

As utilidades estão conectadas de forma a facilitar a limpeza? Sim. ( )

O fornecimento de WFI está funcionando conforme previsto? Sim. ( )

O fornecimento de N2 está funcionando conforme previsto? PPRA. ( )

O fornecimento de vapor puro está funcionando conforme previsto? Sim. ( )

Não deve apresentar falhas e pontos de
Estado da pintura das tubulações ( )
corrosão; deve seguir padrão de cor.
Não deve apresentar sujidades na
Limpeza externa ( )
parte externa do componente.

42
 Validação e Qualificação - Mod 1

Qualificação Operacional/Performance
Data de realização ___/___/___

Conforme
Ponto observado Especificação
(S)(N)
TANQUE DE MISTURA
Mantém a pressão no manômetro
O tanque mantém a pressão de operação quando carregado? ( )
de 1,5 Bar por 5 minutos.
Foi observado algum vazamento de solução
Não apresentar vazamentos no tanque. ( )
anestésica com o tanque pressurizado?
Qual a rotação do motor durante a fabricação do produto? 1.730 -1.300 rpm. ( )
Qual a frequência de funcionamento durante a fabricação do produto? 60 Hz. ( )
VÁLVULA DE DIAFRAGMA
A válvula de vapor apresentava vazamento
Sem vazamentos. ( )
de vapor durante sua utilização?
A válvula abre e fecha com facilidade? Conforme. ( )
A vazão de vapor atende às necessidades para limpeza
Conforme. ( )
do tanque, cobrindo toda sua superfície interna?
VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO
Manutenção de pressão no
A válvula de controle de pressão de nitrogênio
manômetro com a entrada de ( )
apresenta vazamento durante sua utilização?
nitrogênio no tanque fechada.
A vazão de nitrogênio atende às necessidades
5 Bar de pressão no manômetro. ( )
para o funcionamento do tanque?
A válvula abre e fecha com facilidade? Conforme. ( )
A vazão da linha de WFI encontra-se conforme especificado? Conforme. ( )

Programa de manutenção preventiva

O equipamento encontra-se adequado ao programa de manutenção preventiva/corretiva. Observar se
possui disponibilidade de peças necessárias para sua boa condução.

Não conformidades observadas

Descrever qualquer não conformidade.

Observações
Descrever qualquer observação pertinente.

Conclusões
Apresentar considerações finais.

43
 Validação e Qualificação - Mod 1

Requalificação
Deve-se revalidar o equipamento a cada dois anos (por exemplo) ou realizar a revalidação completa em
casos de:

• Alterações no equipamento.
• Alterações de especificações técnicas, funcionais ou de desempenho.
• Alterações de especificações do processo de fabricação.
• Alterações de sistemas auxiliares.
• Remanejamento dos equipamentos.
• Alterações de layout.

44
 Validação e Qualificação - Mod 1

Referências
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a aplicação da NBR ISO 9001:2000 em conjunto com as boas práticas de fabricação para a
indústria farmacêutica (BPF). Rio de Janeiro: ABNT, 2002.

_______ ISO 17665-1: Esterilização de produtos para saúde — Vapor Parte 1: Requisitos para
o desenvolvimento, validação e controle de rotina nos processos de esterilização de produtos
para saúde. Rio de Janeiro: ABNT, 2010.

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_______ Resolução – RDC nº 210, de 4 de agosto de 2003: Regulamento técnico das Boas
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_______ RDC 899, de 29 de maio de 2003: Guia para validação de métodos analíticos e
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_______ Resolução – RDC nº 17, de 16 de abril de 2010: Regulamento técnico que dispõe
sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Disponível em: http://www.brasilsus.com.br/
legislacoes/rdc/103711-17.html. Acesso em nov.2011.

_______ Guias relacionados à Garantia de Qualidade: gerência geral de inspeção e controle

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2006. Série Manuais Técnicos.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Assistência à Saúde. Orientações gerais para central de
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