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La teofilina es una xantina ampliamente utilizada por vía oral e intravenosa en el tratamiento del
asma y de los bronco-espasmos. La teofilina es una sustancia natural que existe en el té y que está
químicamente emparentada con las cafeína y la teobromina.
Mecanismo de acción: a pesar de ser una sustancia conocida desde hace décadas, el mecanismo
de acción de la teofilina es todavía objeto de debate. Además de sus efectos broncodilatadores, la
teofilina exhibe también propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. La teofilina relaja el
músculo liso bronquial así como los vasos pulmonares. En los pacientes asmáticos, la teofilina
reduce las respuestas de las vía aéreas a la histamina, metacolina, adenosina y alergenos. Sin
embargo, la capacidad de la teofilina para controlar el asma crónico no se puede explicar a partir
de su actividad broncodilatadora que es relativamente débil. Las propiedades antiinflamatorias de
la teofilina explican sus efectos en las reacciones tardías del asma. Inicialmente se pensó que los
efectos de la teofilina se debían a una inhibición de las fosfodiesterasas III o IV responsables de la
degradación del AMP-cíclico en las células de músculo liso, Sin embargo, aunque la teofilina
muestra esos efectos, es poco probable que a las concentraciones a las que está presente el
fármaco en la sangre, la inhibición de las fosfodiesterasas sea significativa.
Tampoco hay evidencias de que las concentraciones de teofilina en el tejido bronquial sean
mayores que las que se observan en el plasma. Por otra parte, fármacos más potentes que la
teofilina como inhibidores de las fosfodiesterasas como el dipiridamol o la papaverina, están
desprovistos de efectos broncodilatadores.
Otros mecanismos que se han propuesto para explicar la acción de la teofilina son sus efectos
sobre la concentración de calcio en las células de músculo liso, la inhibición de la liberación de
histamina y su antagonismo a la adenosina. Este último mecanismo es aceptado por muchos
autores ya que la teofilina es químicamente parecida a la adenosina, al hecho de que la adenosina
puede provocar broncoconstricción en pacientes asmáticos y a que la adenosina antagoniza la
broncodilatación producida por la teofilina.
Otros efectos de la teofilina apoyan esta teoría. Por ejemplo, el efecto estimulante de la teofilina
sobre el sistema nervioso central puede explicarse por su antagonismo a la adenosina que es un
depresor del SNC; igualmente, la capacidad de la teofilina para atenuar la neurotoxicidad inducida
por el metotrexato podría explicarse por su antagonismo a la adenosina ya que es sabido que el
metotrexato aumenta las concentraciones de adenosina en el sistema nervioso central.
Sin embargo, estas explicaciones son rebatidas por el hecho de que la enprofilina, una xantina
cinco veces más potente como broncodilatador que la teofilina no es un antagonista de la
adenosina. De esta manera, el mecanismo por el cual la teofilina es broncodilatador todavía sigue
siendo una incógnita.
La teofilina es un relajante del músculo liso pero es un estimulante de las células musculares
esqueléticas y cardíacas. La teofilina es un inotrópico positivo, aumenta el gasto cardíaco y
estimula la diuresis.
Otros efectos extrapulmonares de la teofilina son los estimulantes sobre el sistema nervioso
central, el aumento de la contractilidad del diafragma y la inhibición de las prostaglandinas.
Además, el hecho de que la teofilina sea capaz de reducir la apnea del sueño en pacientes con
insuficiencia cardiaca es una prueba de que debe existir algún mecanismo de origen central.
Farmacocinética: la teofilina se puede administrar por vía oral e intravenosa. Por vía oral, se
absorbe bastante bien. Las formulaciones "regulares" producen unas concentraciones plasmáticas
máximas a los 60 minutos aproximadamente. Las formulaciones en solución o suspensión se
absorben más rápidamente. La presencia de alimentos reduce la velocidad de absorción, pero no
la cantidad que se absorbe. Las formulaciones retardadas o de liberación sostenida muestran
perfiles farmacocinéticos variables según los fabricantes.
La teofilina libre se distribuye en los fluidos y tejidos corporales, siendo muy baja su distribución
en las grasas. La teofilina atraviesa la barrera placentaria y la barrera hematoencefálica y se
excreta en la leche materna.
La teofilina es metaboliza por el sistema enzimático hepático del citocromo P45o, originando
varios metabolitos inactivos. En los neonatos prematuras, una parte significativa es transformada
a cafeína, que puede acumularse al tener una semi-vida relativamente larga. La semi-vida
plasmática de la teofilina varía con la edad, la función hepática, el estado de fumador y la
presencia de otros fármacos. En los adultos no fumadores, la semi-vida plasmática es de 6.5 a 10.5
horas, disminuyendo en fumadores y niños a 4-5 horas. En presencia de cirrosis, cor pulmonale o
edema pulmonar, la semi-vida puede alargarse hasta las 24 horas.
Los metabolitos de la teofilina se eliminan por vía renal, siendo del 10% la cantidad de teofilina
que se excreta como tal. Sin embargo, en los neonatos de menos de 3 meses de edad, la teofilina
urinaria sin alterar puede llegar al 50%.
Para la administración intravenosa suele utilizarse la aminofilina, una sal de la teofilina. Dado que
100 mg de aminofilina son equivalentes a 80 mg de teofilina deben ajustarse cuidadosamente las
dosis al pasar de una a la otra.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de los ataques agudos en la EPOC (incluyendo el status asthmaticus) en pacientes que
ni hayan respondido a otros fármacos:
Nota: no existen evidencias que señalen que la teofilina sea beneficiosa en el tratamiento del
broncospasmo. La FDA ha retirado esta indicación de la ficha de la teofilina y el "National Asthma
Education and Prevention Program" no recomienda la teofilina en el broncoespasmo ya que no
aporta ningún beneficio sobre los tratamientos con agonistas b2 inhalados y aumenta el riesgo de
reacciones adversas.
Administración intravenosa:
Adultos y niños: la dosis de 5 mg/kg administrada por infusión en 20—30 minutos ocasiona unos
niveles plasmáticos pico de teofilina de 10 µg/ml. Si es necesario mantener la teofilina, utilizar las
dosis de mantenimiento.
Administración oral:
Adultos y niños: la dosis 5 mg/kg de una teofilina "regular" ocasiona unas concentraciones
máximas de teofilina de 10 µg/ml (entre 5—15 µg/ml). Si es necesario mantener la teofilina,
utilizar las dosis de mantenimiento.
Tratamiento crónico de la EPOC asociada al asma, enfisema o bronquitis crónica (profilaxis del
broncoespasmo):
Administración intravenosa:
Niños de 10 a 12 años: inicialmente 0.7 mg/kg/hora. Las dosis deben ajustarse en función de los
niveles plasmáticos de teofilina. En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de
teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un 50%
Niños de 1 a 9 años: inicialmente 0.8-1 mg/kg/hora. Las dosis deben ajustarse en función de los
niveles plasmáticos de teofilina. En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de
teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un 50%
Niños a término de hasta 52 semanas de edad: calcular las dosis iniciales utilizando la siguiente
ecuación:
En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis
normales se reducirán en un 50%
B] Tratamiento de mantenimiento por vía oral (teofilina regular) o utilizando dosis intravenosas
intermitentes:
Adultos, adolescentes, y niños > 45 kg: Inicialmente 10mg/kg/día (max: 300 mg/día) por vía oral
o iv, divididos en dosis cada 6—8 horas. A los 3 días, si la tolerancia es buena aumentar a 400
mg/día por vía oral o intravenosa en dosis divididas cada 6—8 horas. Después de 3 días
adicionales, si la tolerancia es buena aumentar hasta 600 mg/día por vía oral o intravenosa
divididas en dosis cada 6—8 horas (las dosis máximas usuales son de 800 mg/día). En los pacientes
con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido o en aquellos en los que no es
posible la monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco, las dosis máximas son de 400
mg/día
Niños de 1 a 15 años y < 45 kg: inicialmente 10 mg/kg/día (max: 300 mg/día) por vía oral o
intravenosa, divididos en dosis cada 4-6 horas. A los tres días, si la tolerancia es buena la dosis de
puede aumentar hasta un 25% para conseguir unas concentraciones plasmáticas de teofilina en el
estado de equilibrio de 5 a 15 µg/ml. Las dosis máximas usuales son de 16 mg/kg/día o 600 mg/día
repartidos en administraciones cada 4-6 horas. En los pacientes con factores de riesgo para un
aclaramiento de teofilina reducido o en aquellos en los que no es posible la monitorización de los
niveles plasmáticos del fármaco, las dosis máximas son de 400 mg/día o 16 mg/kg/día.
Niños a término de hasta 52 semanas de edad: inicialmente 10 mg/kg/día (máx: 300 mg/día). En
niños menores de 26 semanas, esta dosis se debe dividir en 3, administradas cada 8 horas. En los
niños mayores de 26 semanas, esta dosis se divide por 4 y se administran cada 6 horas .En los
pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se
reducirán en un 50%. Las dosis se deben en todos los casos para mantener unas concentraciones
plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio de 5 a 15 µg/ml. Las dosis máximas se pueden
calcular mediante la siguiente ecuación:
Adultos y adolescentes: inicialmente 10 mg/kg/día (max: 300 mg/día) en dosis divididas cada 8-
12 horas. Aumentar las dosis mediante incrementos del 25% hasta mantener las concentraciones
plasmáticas de teofilina en el rango 5—15 µg/ml cuando se haya alcanzado la situación de
equilibrio. Las dosis máximas usuales son de 800 mg/día. En los pacientes con factores de riesgo
para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un 50%.
Niños: inicialmente 10 mg/kg/día (max: 300 mg/día) en dosis divididas cada 8-12 horas.
Aumentar las dosis mediante incrementos del 25% hasta mantener las concentraciones
plasmáticas de teofilina en el rango 5—15 µg/ml cuando se haya alcanzado la situación de
equilibrio. Las dosis máximas usuales son de 16 mg/kg/día. En los niños con factores de riesgo para
un aclaramiento de teofilina reducido o en los que no se puedan monitorizar las concentraciones
de teofilina, no se deben administrar más de 16 mg/kg/día.
Las teofilinas de acción sostenida se administran usualmente una vez al día, pero los
metabolizadores rápidos pueden necesitar dosis 2 veces al día. Estos pacientes pueden
experimentar síntomas de broncoespasmo al final del intervalo de protección después de una sola
dosis o pueden necesitar dosis mayores que las recomendadas.
Administración intravenosa:
Adultos y niños de 3 a 16 años: se han administrado dosis de 2.5 mg/kg por infusión intravenosa
en 45-60 minutos. En el 60% se observó la completa remisión de los síntomas neurotóxicos
Neonatos prematuros > 24 días: inicialmente, 1.5 mg/kg i.v u oral cada 12 horas. Las
concentraciones máximas de teofilina en el estado de equilibrio deben situarse entre 5—10 µg/ml.
Se deben monitorizar frecuentemente la situación clínica y las concentraciones de teofilina.
Neonatos prematuros < 24 días: inicialmente, 1.0 mg/kg i.v u oral cada 12 horas. Las
concentraciones máximas de teofilina en el estado de equilibrio deben situarse entre 5—10 µg/ml.
Se deben monitorizar frecuentemente la situación clínica y las concentraciones de teofilina.
Tratamiento de la apnea del sueño en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y disfunción
sistólica:
Adultos: el tratamiento con 3.3 mg/kg dos veces al día durante 5 días a 15 pacientes con
insuficiencia cardiaca y apnea del sueño, redujo considerablemente los episodios de apnea. Las
concentraciones séricas medias el día 5 fueron de 11.3 µg/ml
En todos estos casos, se debe prestar especial atención a los niveles plasmáticos de teofilina
Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio < 9.9 µg/ml: si los síntomas
no están controlados y la medicación actual es bien tolerada, aumentar las dosis en un 25% y
determinar los niveles alos tres días.
Pacientes con insuficiencia hepática: en niños y adultos reducir la dosis inicial en un 50%,
determinar los niveles plasmáticos del fármaco y valorar la respuesta. En niños de menos de 1 año
de edad determinar con frecuencia los niveles plasmáticos dado que estos niños tienen un
metabolismo hepático inmaduro.
Pacientes con insuficiencia renal: en adultos y niños de > 3 meses de edad, no se acumulan la
teofilina y sus metabolitos en el caso de insuficiencia renal. En los niños de < 3 meses de edad,
aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta en la orina. En estos niños se deben
determinar con frecuencia los niveles plasmáticos de teofilina.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La teofilina está contraindicada en pacientes que haya mostrado una reacción de hipersensibilidad
a la teofilina o a cualquiera de los componentes de cualquiera de las formulaciones comerciales.
Diagnóstico Diferencial
La teofilina tiene un margen terapeútico muy estrecho, lo que quiere decir que las
concentraciones plasmáticas terapéuticas están próximas a las concentraciones que producen
síntomas de toxicidad. Las dosis de teofilina deben ser individualizas y los niveles plasmáticos
monitorizados con frecuencia.
Los pacientes con enfermedades cardíacas deben ser cuidadosamente monitorizados para evitar
las reacciones adversas de la teofilina. En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva
(incluyendo cor pulmonale), pueden ser necesarios reajustes en las dosis debido a que la teofilina
puede reducir su aclaramiento hasta en un 50%. Por otra parte, la teofilina puede exacerbar
arritmias cardíacas existentes y deberá ser administrada con precaución en pacientes con este
riesgo.
La teofilina aumenta la demanda de oxígeno y debe prescribirse con precaución a pacientes con
enfermedad coronaria, especialmente en los que han experimentado un infarto de miocardio. Los
pacientes con hipotiroidismo, edema pulmonar agudo, sepsis con fallo multiorgánico o shock
muestran un aclaramiento reducido de la teofilina. Por el contrario, en los pacientes con
hipertiroidismo o fibrosis quística la teofilina experimenta un aclaramiento más rápido. En todos
estos casos, deben monitorizarse cuidadosamente los niveles plasmáticos de teofilina.
Los pacientes con acidemia no compensada muestran un aumento del volumen de distribución de
la teofilina debido a una reducción de la unión de esta a las proteínas del plasma. Para evitar los
efectos tóxicos se deben monitorizar los niveles plasmáticos de teofilina libre.
La teofilina es metabolizada en el hígado: los pacientes con cirrosis, hepatitis aguda, o colestasis
pueden necesitar una dosis más bajas. En los fumadores jóvenes, el aclaramiento de la teofilina
puede aumentar hasta en un 50% y en los fumadores mayores, este aumento puede alcanzar el
80%. Después de una semana de abstinencia de tabaco el aclaramiento de la teofilina es ya sólo un
40% mayor que en los no fumadores. Es necesario monitorizar cuidadosamente los niveles
plasmáticos de teofilina, tanto en los fumadores como en los que han dejado recientemente de
fumar. En los fumadores pasivos, también se observa un aumento de hasta el 50% en el
aclaramiento de este fármaco.
Los pacientes que consumen alcohol regularmente, pero que no muestran disfunción hepática
pueden necesitar una dosis de teofilina superiores a lo normal. Los ancianos y los niños de menos
de 1 año de edad tienen un metabolismo hepático menos desarrollado por lo que se necesitan
menos dosis. Igualmente, en los neonatos de menos de 3 meses de edad, parte de la teofilina se
excreta por vía renal (aproximadamente un 50%). En estos niños las dosis de teofilina se deben
reducir en el caso de que exista una insuficiencia renal.
Las infecciones víricas, la fiebre prolongada y la vacuna de la gripe reducen el aclaramiento de la
teofilina. Debe considerarse la administración de dosis más bajas. Igualmente la teofilina se debe
utiliza con precaución en los pacientes con infecciones respiratorias o hipoxemia.
Debido a que la teofilina estimula la secreción gástrica, se debe utilizar con precaución en los
pacientes con gastritis o úlcera péptica.
La teofilina relaja los músculos lisos y puede aumentar la retención urinaria: se debe usar con
precaución en pacientes con hipertrofia prostática.
La teofilina se debe usar con precaución en los pacientes con historia de epilepsia debido a que
puede exacerbar las convulsiones.
Los resultados de algunas pruebas de laboratorio pueden ser alterados por la teofilina. Pueden
observarse aumentos erróneos debidos al fármaco en los niveles de glucosa, ácidos grasos libres,
(colesterol y HDLs), y ácido úrico, y en la excreción urinaria de cortisol. También se reportado
descensos transitorios de triyodotironina. Estas alteraciones deberán ser tenidas en cuenta, si se
realizan estas pruebas de sangre y orina durante un tratamiento con teofilina.
INTERACCIONES
El alopurinol en dosis elevadas (600 mg o más) reduce el aclaramiento de la teofilina, pero este
efecto no se observa con dosis más bajas.
La teofilina es metabolizada en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P450 y por lo
tanto, los fármacos que inhiben estas enzimas reducen su aclaramiento con el correspondiente
aumento del riesgo de toxicidad. Se han descrito casos de toxicidad con la administración
concomitante de teofilina y cimetidina. Otros antagonistas H2 como la ranitidina o la famotidina
no interaccionan de esta manera con la teofilina, si bien existen algunas comunicaciones que
señalan una toxicidad después de ranitidina y famotidina.
Algunos antagonistas del calcio reducen el aclaramiento de la teofilina, pero esta interacción solo
es significativa en el caso del verapamilo. Se deberán extremar las precauciones si ambos fármacos
se prescriben simultáneamente, en particular si el pacientes está tratado con otros inhibidores de
las enzimas hepáticas o padece alguna insuficiencia hepática.
El disulfiram inhibe la desmetilación e hidroxilación de la teofilina, siendo esta interacción muy
significativa. Se deben reducir las dosis de teofilina en pacientes tratados con disulfiram.
Las quinolonas interfieren de una forma variable con la teofilina: la enoxacina reduce el
aclaramiento de la teofilina en un 75%, la ciprofloxacina y la pefloxacina en un 31%, y la
norfloxacina en un 15%. En el caso de otras quinolonas, se desconoce la interacción o los datos
son contradictorios. En cualquier caso, si se inicia un tratamiento con una quinolona en pacientes
medicados con teofilina se deberán tomar precauciones, en particular los pacientes padecen de
insuficiencia hepática o están siendo tratados con otros fármacos inhibidores de las enzimas
hepáticas.
Los interferones alfa-2a y alfa-2b pueden reducir el aclaramiento de la teofilina con el consiguiente
incremento de los niveles plasmáticos, incremento que puede llegar a ser del 100%. Además, esta
inhibición del aclaramiento de la teofilina es proporcional a las dosis de interferones. Los pacientes
tratados con estos fármacos deberán ser cuidadosamente vigilados por si aparecieran síntomas de
toxicidad por teofilina.
La teofilina puede aumentar el aclaramiento renal del litio, reduciendo su efectividad terapéutica.
Aunque la información sobre la propafenona es limitada, parece ser que este anti-arritmico afecta
al aclaramiento de la teofilina. En varios pacientes se ha observado un aumento de las
concentraciones plasmáticas de teofilina cuando se añadió la propafenona y al menos en un caso,
aparecieron síntomas evidentes de toxicidad por teofilina.
En un pequeño número de pacientes con leucemia o linfoma con neurotoxicidad inducida por
metotrexato, la teofilina redujo los síntomas de neurotoxicidad, la cual se debe a los elevados
niveles de adenosina en el sistema nervioso central. Sin embargo, no parece que la teofilina
antagonice los efectos terapéuticos del metotrexato.
Igualmente, el zafirlukast, un antagonista del receptor de los leucotrienos, inhibe las isoenzimas
CYP2C9 Y CYP3A4 y se han observado casos de toxicidad por teofilina cuando se añadió el
zafirlukast a pacientes medicados con teofilina. Se deberán vigilar los posibles síntomas de
toxicidad y monitorizar los niveles plasmáticos de teofilina.
El sevelámero puede interferir con la absorción de otros medicamentos, interferencia que puede
ser clínicamente significativa con fármacos como la teofilina que tienen un margen terapéutico
muy estrecho. Esta interferencia puede ser minimizada si la teofilina es administrada una hora
antes o 3 horas después de la dosis de sevelámero.
El pomelo contiene una serie de bioflavonoides que afectan los sistemas enzimáticos del
citocromo P450, en particular las isoenzimas CYP3A4 Y CYP1A2, que son utilizadas muy
frecuentemente por el hígado para metabolizar fármacos. Estos bioflavonoides actúan como
sustrato de estas enzimas inactivándolas o inhibiéndolas. Es suficiente un vaso de 250 ml de zumo
de pomelo para que se desarrolle una actividad antienzimática significativa.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas gástricas pueden ser locales, de tipo irritante, o estar mediadas por un
efecto central. Las más frecuentes son las náuseas/vómitos y el dolor abdominal: este último se
desarrolla sobre todo en los pacientes acostados debido a una esofágicos por reflujo. Son más
susceptibles a esta reacción adversa los niños de menos de 2 años y los ancianos. Otras reacciones
adversas de tipo digestivo incluyen calambres abdominales, anorexia y, posiblemente
hematemesis. La irritación gástrica puede ser minimizada cuando la teofilina se administra con las
comidas o con un vaso de leche.
Tanto los efectos gástricos como los que ocurren sobre el sistema nervioso central pueden ser
minimizados si las dosis de teofilina se van escalando a lo largo de una semana. Los vómitos
reiterados son indicativos de una toxicidad por la teofilina, debiéndose investigar sus niveles
plasmáticos.
Entre las reacciones adversas sobre el sistema nervioso central se encuentran las cefaleas,
ansiedad, agitación, insomnio, mareos y convulsiones. Estas reacciones son más frecuentes en los
niños y cuando la teofilina se administra por vía intravenosa. Pueden producirse serias reacciones
adversas sin previo aviso. En muchos casos, la reducción de la dosis de teofilina hacer desaparecer
estos efectos secundarios sobre el SNC, pero en ocasiones es necesario discontinuar el fármaco
La teofilina es un débil diurético e inotrópico positivo y puede producir una ligera diuresis.
También reduce las resistencias periféricas, aumenta el gasto cardíaco y tiene un efecto central
sobre el vago. Se han descrito palpitaciones, bradicardia sinusal, extrasístoles, hipotensión,
taquicardia ventricular y parada cardiaca. Aunque los efectos secundarios cardíacos suelen ser
débiles y pasajeros pueden desarrollarse otros más graves como arritmias ventriculares sin previo
aviso. Esta toxicidad de la teofilina parece tener lugar más frecuentemente después de sobredosis
crónicas que se han corregido que después de una sobredosis aguda. En los casos de sobredosis
aguda son más probables la hipotensión, la hipokaliemia y la acidosis metabólica.
PRESENTACIONES
REFERENCIAS
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