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Sistema nervoso autonomo

ANTAGONISTI MUSCARINICI O PARASIMPATICOLITICI

Effetti degli antagonisti muscarinici


I farmaci parasimpaticolitici sono antagonisti competitivi dell’ACh per il legame con il recettore muscarinico.
Pertanto inibiscono gli effetti muscarinici dell’ACh solo a livello postgangliare, ma non a livello del ganglio e
della placca neuromuscolare, dove sono presenti solo recettori nicotinici.

Gli effetti dati dal blocco dei recettori muscarinici saranno opposti rispetto a quelli indotti dalla loro attivazione.

• Midriasi, cioè dilatazione della pupilla → dovuta al blocco dei recettori M5 presenti in corrispondenza del
muscolo circolare dell’iride.

• Cicloplegia, cioè blocco dell’accomodazione → dovuta al blocco dei recettori M5 presenti sul muscolo ciliare.

• Minor riassorbimento dell’umor acqueo → perché la mancata contrazione del muscolo ciliare non permette
una maggiore apertura dei canali di Schlemm.

• Aumento di tutti i parametri cardiaci → per blocco dei recettori M2 presenti nel nodo senoatriale, negli atrii, nel
nodo atrio-ventricolare e nei ventricoli; quindi si avranno un effetto batmotropo positivo, un effetto cronotropo
positivo, un effetto inotropo positivo e un effetto dromotropo positivo.

• Broncodilatazione e diminuzione delle secrezioni bronchiali di muco → per via del blocco dei recettori M3
presenti nei bronchi a livello della muscolatura liscia e delle ghiandole esocrine.

• Diminuzione della peristalsi e contrazione degli sfinteri → dovuta al blocco dei recettori M3 della muscolatura
liscia gastrointestinale.

• Diminuzione delle secrezioni gastriche → per blocco dei recettori M3 delle cellule parietali dello stomaco.

• Diminuzione della secrezione di saliva e liquido lacrimale → per blocco dei recettori M3 delle ghiandole
sottolinguali, sottomascellari, sottomandibolari, parotidi e delle ghiandole lacrimali.

• Inibizione del riflesso della minzione → per rilassamento del detrusore e del trigono e per contrazione dello
sfintere interno.

• Vasocostrizione → perché le cellule endoteliali, venendo stimolate meno dall’ACh, diminuiranno la


produzione di ossido d’azoto NO.

Avvertenze
Gli antimuscarinici devono essere usati con cautela in:

• sindrome di Down, bambini e anziani, a causa dell’aumento del rischio della comparsa di effetti collaterali;

• esofagite da reflusso, diarrea, colite ulcerosa;

• infarto del miocardio, ipertensione e condizioni caratterizzate da tachicardia, inclusi ipertiroidismo, e


insufficienza cardiaca;

• soggetti predisposti al glaucoma ad angolo chiuso;

• gravidanza e allattamento.

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Controindicazioni
• Miastenia gravis, anche se gli antimuscarinici possono essere utilizzati per attutire gli effetti sistematici degli
anticolinesterasici.

• Ileo paralitico

• Stenosi pilorica, cioè una malattia gastrointestinale caratterizzata da un restringimento del piloro dovuto a un
aumento di volume del tessuto muscolare che lo compone per ipertrofia delle cellule che lo costituiscono.

• Ipertrofia prostatica

Effetti collaterali
• Bradicardia transitoria, seguita da tachicardia, palpitazioni e aritmie.

• Stitichezza

• Riduzione delle secrezioni bronchiali

• Ritenzione urinaria

• Midriasi e cicloplegia, cioè blocco dell’accomodazione, fotofobia.

• Secchezza delle fauci

• Arrossamento e secchezza della cute per diminuzione della dilatazione dei vasi cutanei e del blocco della
sudorazione.

• Nausea, vomito, vertigini, stato confusionale.

• Glaucoma ad angolo chiuso

Atropina
L’atropina è un alcaloide isolabile in alcune piante appartenenti alla famiglia delle Solanaceae, tra cui Atropa
belladonna, Datura stramonium e Hyoscyamus niger.

Il grafico riporta in scala logaritmica gli effetti


dell’atropina in variazioni percentuali rispetto alla
dose somministrata.

Il primo effetto che si può osservare è la


diminuzione della salivazione, che diventa più
accentuata all’aumentare della dose: con 0,5 mg
la riduzione è pari al 40%, fino ad arrivare al 90%
con 2 mg.

Anche la diminuzione della velocità di minzione


compare a un dosaggio molto basso, cioè di 0,5
mg, anche se in modo poco marcato. La
riduzione della velocità di minzione raggiunge il
60% con la somministrazione di 2 mg di atropina.

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A partire dal dosaggio di 1 mg si inizia ad assistere a un aumento dei parametri cardiaci, evidenziabile da un
aumento della frequenza cardiaca. Infatti con 1 mg la frequenza cardiaca subisce un aumento del 20%, fino ad
arrivare al 60% con 2 mg.

Il quarto effetto constatabile è la cicloplegia, cioè blocco dell’accomodazione, che con un dosaggi di 1 mg è
pari al 10%, e arriva al 30% con 2 mg.

In conclusione, dal grafico si evince che gli effetti dell’atropina sono dose-dipendenti, e che non tutti i distretti
colpiti rispondono allo stesso dosaggio.

Effetti dose-dipendenti dell’atropina


Dose (mg) Effetti

Lieve rallentamento della frequenza cardiaca. Secchezza delle fauci moderata. Inibizione della
0,5
sudorazione.

Secchezza delle fauci più pronunciata. Sete. Accelerazione del battito cardiaco, a volte
1 preceduta da rallentamento *. Lieve dilatazione della pupilla.

Tachicardia. Palpitazioni. Marcata secchezza delle fauci. Pupilla dilatata e moderato


2 offuscamento della visione da vicino.

Tutti i sintomi sopra descritti sono accentuati. Difficoltà di parola e nella deglutizione.
5 Irrequietezza e affaticamento. Cefalea. Cute calda e secca. Difficoltà nella minzione. Ridotta
peristalsi intestinale.

I sintomi sopra descritti sono ancora più accentuati. Il polso è rapido e breve. L’iride è
≥10 praticamente scomparsa. Visione gravemente offuscata. Cute arrossata, calda, secca e
scarlatta. Atassia. Irrequietezza e eccitazione. Allucinazioni e delirio. Coma. Morte.

* Contrariamente a ciò che ci si aspetterebbe da un antagonista muscarinico come l’atropina, a dosaggi


inferiori a 2 mg si assiste ad effetti cardiaci simili a quelli che indurrebbe l’ACh o un agonista muscarinico,
cioè a bradicardia.
La duplice azione dell’atropina sul cuore è dovuta alla presenza di autorecettori presinaptici sul terminale
nervoso a contatto con l’organo innervato. Questi autorecettori sono sia muscarinici, sia nicotinici, e sono
necessari per modulare il rilascio di ACh che agirà sull’organo bersaglio.
I recettori muscarinici quando legano l’ACh inibiscono l’ulteriore rilascio di neurotrasmettitore, mentre i
recettori nicotinici la promuovono.
Quando viene somministrata una bassa dose di atropina (0,5-1 mg), questa non sarà sufficiente per
occupare tutti i recettori postsinaptici, e in parte si legherà anche agli autorecettori muscarinici, bloccando la
loro azione.
Gli autorecettori nicotinici, ancora attivi, causeranno un aumento del rilascio di ACh da parte del terminale
nervoso. L’ACh agirà sui recettori postsinaptici liberi, e inoltre sposterà l’atropina già legata.
Il risultato sarà una riduzione dei parametri cardiaci, con bradicardia.

Usi terapeutici
L’atropina viene impiegata sotto forma di collirio per indurre midriasi e cicloplegia.

Tali effetti compaiono entro 40 minuti dalla somministrazione e durano per 7 giorni. La lunga durata d’azione fa
sì che l’atropina sia utilizzata sono a scopo diagnostico.
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Scopolamina
La scopolamina è un alcaloide isolabile in alcune piante appartenenti alla famiglia delle Solanaceae, tra cui
Datura stramonium e Hyoscyamus niger.

La scopolamina passa velocemente la barriera ematoencefalica, ed esercita effetti centrali, dando


affaticamento, sonnolenza, letargia, amnesia, delirio, allucinazioni, stupor ed euforia.

Usi terapeutici
• Prevenzione della cinetosi → disturbo neurologico che alcuni individui provano in seguito a degli spostamenti
ritmici o irregolari durante un moto (es. mal d’auto). È dovuto a una stimolazione eccessiva del nucleo
vestibolare e dell’area postrema, situata nel bulbo che ha la funzione di controllare il riflesso del vomito. Si
applica un cerotto transdermico dietro l’orecchio che rilascia la scopolamina in modo costante nel tempo.

• Spasmolitico → trattamento delle coliche addominali, in quanto dà una riduzione dell’attività gastrointestinale.

Farmaci per l’incontinenza urinaria



• Ossibutilina • Trospio
• Prociclidina • Solifenacina
• Flavoxato • Darifenacina
• Tolterodina • Fesoterodina

L’incontinenza urinaria può derivare dall’instabilità del muscolo detursore, le cui contrazioni involontarie
possono causare urgenza e incontinenza.

I farmaci antimuscarinici agiscono principalmente rilassando il muscolo detrusore e riducendo le sue


contrazioni, aumentando in questo modo la capacità della vescica. Inoltre gli rilassano il muscolo trigono e
aumentano il tono dello sfintere interno.

Gli antimuscarinici sono metabolizzati dal fegato e sono escreti a livello renale, pertanto il dosaggio dev’essere
ridotto per soggetti affetti da insufficienza epatica o renale.

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Farmaci ad azione midriatica e cicloplegica


• Atropina solfato
• Omatropina
• Ciclopentolato
• Tropicamide
Gli antimuscarinici bloccano i recettori M5 presenti nel muscolo circolare dell’iride e nel muscolo ciliare, dando
rispettivamente midriasi e cicloplegia, nonché un minor riassorbimento dell’umor acqueo.

Durata della midriasi Durata della cicloplegia Note

Troppo potente per l’uso


Atropina solfato 7 giorni 7 giorni
routinario

Omatropina bromidrato 48 ore 24 ore Usato raramente

Ciclopentolato 30 minuti 24 ore Adatto all’uso routinario

Tropicamide 15 minuti 6 ore Farmaco d’elezione

La tropicamide è il farmaco d’elezione, perché è un midriatico relativamente debole. Per la sua breve durata
d’azione è impiegata per l’esame del fundus.

Il ciclopentolato e l’atropina sono adatti per ottenere una cicloplegia per la diagnosi dei vizi di rifrazione nei
bambini.

Gli effetti collaterali sono soprattutto a livello oculare, e comprendono:

• sensazione transitoria di puntura;

• aumento della pressione intraoculare dovuta al blocco del muscolo ciliare, inoltre possono provocare il
glaucoma ad angolo chiuso;

• congiuntivite da contatto.

Farmaci attivi sulla motilità intestinale


• Atropina solfato
• Dicicloverina
• Propantelina
• Scopolamina
Gli antimuscarinici riducono la motilità intestinale e la secrezione gastrica per blocco dei ricettori M3 della
muscolatura liscia gastrointestinale e delle cellule parietali dello stomaco, quindi sono utilizzati per ridurre gli
spasmi addominali e i sintomi del colon irritabile.

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Bloccanti neuromuscolari
Non depolarizzanti: • Vecuronio
• d-tubocurarina • Rocuronio
• Mivaacurio
• Atacurio Depolarizzanti:

• Doxacurio • Succinilcolina
• Pancuronio • Decametonio

• Pipecuronio

Meccanismo d’azione
I bloccanti neuromuscolari o miorilassanti agiscono sul recettore nicotinico della placca neuromuscolare con
due diversi meccanismi, a seconda della classe a cui appartengono.

Essi infatti sono suddivisi in due classi:

1. bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti;

2. bloccanti neuromuscolari depolarizzanti.

I farmaci non depolarizzanti, il cui capostipite è la d-tubocurarina, agiscono da antagonisti competitivi del
recettore nicotinico: bloccano la trasmissione neuromuscolare impedendo l’accesso dell’ACh al recettore.
Per la loro struttura sono selettivi per i recettori nicotinici della placca neuromuscolare.

I farmaci depolarizzanti, il cui capostipite è la succinilcolina, agiscono da agonisti depolarizzanti.


Inizialmente attivano il recettore nicotinico, a cui segue la depolarizzazione delle cellule muscolari e la loro
contrazione, ma, poiché sono metabolizzati più lentamente rispetto all’ACh, fanno sì che la contrazione perduri
e che le cellule muscolari non rispondano ad altri stimoli.
Ben presto compare la paralisi flaccida del muscolo scheletrico.
L’esposizione prolungata della placca neuromuscolare a questi farmaci provoca la desensitizzazione dei
recettori nicotinici, quindi si mantiene la paralisi flaccida anche quando la depolarizzazione iniziale si riduce e la
membrana si ripolarizza.
I farmaci depolarizzanti vengono metabolizzati dalle acetilcolinesterasi, che li idrolizzano e liberano il recettore
nicotinico dal farmaco.
L’unico miorilassante depolarizzante ancora in uno è la succinilcolina.

Alcuni organo sono più sensibili rispetto ad altri all’azione dei bloccanti neuromuscolari: la paralisi muscolare
colpisce prima gli arti e per ultimo il diaframma e i muscoli respiratori.

Ciò è dovuto alla quantità di recettori nicotinici presenti negli organi colpiti.

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Struttura e durata d’azione


Struttura Durata d’azione (min)

Succinilcolina Analogo dell’ACh 5-8

d-tubocurarina Benzilisochinolinica 80-120

Mivacurio Benzilisochinolinica 12-18

Atacurio Benzilisochinolinica 30-60

Doxacurio Benzilisochinolinica 90-120

Pancuronio Amminosteroidea 120-180

Pipecuronio Amminosteroidea 80-100

Vecuronio Amminosteroidea 60-90

Rocuronio Amminosteroidea 30-60

Alcuni bloccanti neuromuscolari a struttura amminosteroidea come il pancuronio e il rocuronio sono anche
bloccanti dei recettori muscarinici e hanno un’azione vagolitica.

Confronto tra gli effetti della d-tubocurarina e del decametonio


Successiva somministrazione di Successiva somministrazione di
d-tubocurarina decametonio

Somministrazione di
Effetto additivo Effetto di antagonismo
d-tubocurarina

Somministrazione di Contrazione muscolare seguita da


Effetto additivo o tachifilassi
decametonio paralisi flaccida o nessun effetto

• Se si somministra della d-tubocurarina e poi se ne somministra dell’altra si avrà un effetto additivo.

• Se si somministra della d-tubocurarina e poi del decametonio si avrà un effetto di antagonismo, perché il
decametonio, essendo un agonista nicotinico, sposterà da d-tubocurarina dal recettore.

• Se si somministra del decametonio e poi della d-tubocurarina si possono verificare due situazioni a seconda
della tempestività con cui viene iniettato il secondo farmaco:

- se la d-tubocurarina viene somministrata immediatamente dopo il decametonio, il muscolo si contrae


per via dell’azione agonista del primo farmaco, e poi si paralizza, ma non per la desensitizzazione dei
recettori nicotinici, bensì per l’azione della d-tubocurarina che antagonizza il decametonio;

- se si lascia passare più tempo prima dei somministrare la d-tubocurarina, questa non darà nessun
effetto, perché il decametonio avrà desensitizzato i recettori nicotinici.

• Se si somministra del decametonio e poi se ne somministra dell’altro si possono verificare due situazioni a
seconda della tempestività con cui viene iniettata la seconda dose di farmaco:

- se viene somministrata immediatamente dopo la prima si ottiene un effetto additivo;

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- se si lascia intercorrere più tempo tra la prima e la seconda somministrazione si avrà tachifilassi, cioè si
riscontrerà un effetto inferiore o pari al primo. Ciò significa che la seconda dose di decametonio avrà un
minore o nessun effetto a seconda della quantità di recettori nicotinici desensitizzati.

Usi terapeutici
I bloccanti neuromuscolari sono utilizzati per facilitare le operazioni chirurgiche, in quanto permettono di ridurre
la dose di anestetico generale, con un minor rischio di depressione respiratoria e cardiovascolare. Inoltre si
abbrevia anche la fase di recupero alla fine dell’anestesia.

Effetti collaterali
• Succinilcolina → non è selettivo per il recettore nicotinico, e agisce anche come agonista muscarinico. Può
indurre:

- bradicardia;
- aritmie;
- aumento della pressione intraoculare per azione sui recettori nicotinici dei muscoli extraoculari;
- dolori muscolari post-operatori.

• Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti a struttura benzilisochinolinica → associati a un rilascio di


istamina, che può causare arrossamento cutaneo, edema, prurito, ipotensione, tachicardia, broncospasmo e,
di rado, reazioni anafilattoidi.

• Alcuni bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti a struttura amminosteroidea → provocano un rilascio


minimo di istamina.

• Miopatia acuta → dopo uso prolungato di bloccanti neuromuscolari si può assistere alla degenerazione del
muscolo scheletrico.