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Efectos analgésicos de los nuevos inhibidores


de las ciclooxigenasas: evidencias
experimentales y expectativas clínicas...

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Javier Mazario
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430 COLABORACIÓN ESPECIAL

Rev. Soc. Esp. Dolor


10: 430-444, 2003

Efectos analgésicos de los nuevos inhibidores de las


ciclooxigenasas: evidencias experimentales y
expectativas clínicas
J. F. Herrero1, E. A. Romero-Sandoval1, G. Gaitán1, J. Mazarío 1 y A. L. Camposeco 1

greater analgesic effectiveness than its parent compounds


Herrero JF, Romero-Sandoval EA, Gaitán G, Mazarío and less incidence of side effects. In addition, they main-
J and Camposeco AL. Analgesic effects of new cyclo- tain their activity as platelet anti-aggregants and, hence,
oxygenase inhibitors. Experimental evidences and their cardiovascular protection. Finally, the synergistic ef-
clinical perspectives. Rev Soc Esp Dolor 2003; 10: fect achieved when classical NSAIs are combined with
430-444. other analgesics has been capitalise to increase their anal-
gesic power with less side effects and reduced demand of
opiates. This could be an important election in cancer-rela-
ted pain and all other pathologies that require the use of
opiates. © 2003 Sociedad Española del Dolor. Published
by Arán Ediciones, S.L.
SUMMARY
Key words: Pain. Non-esteroidal anti-inflammatory drugs.
New inhibitors of cyclooxygenase (COX) have shown
Spinal cord. Electrophisiology. Inflammation.
greater power and analgesic effectiveness and less inciden-
ce of side effects that the classical NSAIs. The develop-
ment of these new drugs has been the result of three expe-
rimental strategies: development of COX-2 selective
inhibitors, structural modification of mixed COX inhibitors
and combination of classical NSAIs with other active mole-
cules. The first of these strategies was based on the hypo- RESUMEN
thesis that considered COX-2 as the enzyme responsible
for the synthesis of prostaglandins only in inflammatory Los nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) han
processes. The result was the development of the first ge- mostrado una mayor potencia y efectividad analgésicas y
neration of COXIB compounds. The great initial expectan- una menor incidencia de efectos no deseados que los AINE
cies raised by this group of drugs have derived in contradic- clásicos. El desarrollo de estos nuevos fármacos se debe a
tory results and their effectiveness is still uncertain. The tres estrategias experimentales: el desarrollo de inhibidores
second generation of COXIB derivatives may contribute to selectivos de la COX-2, la modificación estructural de inhi-
clarify the effectiveness of these compounds and the speci- bidores mixtos de las COX y la combinación de AINE clási-
fic functions of the different COX isoenzymes. The deve- cos con otras moléculas activas. La primera de estas estra-
lopment of nitroderivatives and trometaminic derivatives of tegias se basó en la hipótesis que consideraba a la COX-2
NSAIs was based on the consideration that both COX-1 como la enzima responsable de la generación de prosta-
and COX-2 are co-responsible of the synthesis of prosta- glandinas únicamente en procesos inflamatorios. Como re-
glandins involved both in regulation functions and inflam- sultado apareció la primera generación de compuestos
matory processes. Nitroaspirine, nitroparacetamol and COXIB. Las grandes expectativas iniciales en este tipo de
dexketoprofen trometamol are examples of molecules with fármacos han derivado en resultados contradictorios y en
una efectividad aún no clara. La segunda generación de de-
rivados COXIB podría contribuir a aclarar la eficacia de es-
tos compuestos y las funciones específicas de las diferentes
isoenzimas de la COX. El desarrollo de los nitroderivados y
los derivados trometamínicos de los AINE se basó en la
1
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. consideración de que tanto la COX-1 como la COX-2 son
Universidad de Alcalá, Madrid.
corresponsables de la síntesis de prostaglandinas implica-
Recibido: 15-05-03. das tanto en funciones de regulación como en procesos in-
Aceptado: 20-05-03. flamatorios. La nitroaspirina, el nitroparacetamol y el dex-

52
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS 431

ketoprofeno trometamol son ejemplos de moléculas que el número de publicaciones realizadas sobre la acti-
están mostrando una mayor eficacia analgésica que sus vidad de los AINE, más de 30.000 al año, lo que re-
compuestos base y un menor desarrollo de efectos secun- vela un enorme interés por este tipo de compuestos.
darios. Además, mantienen su actividad como antiagregan-
También revela una importante búsqueda de elemen-
tes plaquetarios y, por consiguiente, en la protección car-
diovascular. Finalmente, el efecto sinérgico resultante de la tos desconocidos en los mecanismos de acción de los
administración conjunta de AINE clásicos con otros analgé- inhibidores de la COX. De hecho, la intensidad de
sicos ha sido aprovechado para aumentar su potencial los efectos analgésicos observados tras la adminis-
analgésico con una disminución de los efectos secundarios tración de este tipo de fármacos es mayor que la es-
y una reducción de la demanda de opiáceos. Esta podría perada por un bloqueo de la síntesis de prostaglandi-
ser una elección importante en el dolor oncológico o en nas. Asimismo, algunos fármacos muestran efectos
cualquier otra patología que requiera el uso de opiáceos. ©
que no eran evidentes con sus moléculas madre, e in-
2003 Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán
Ediciones, S.L. dican nuevos mecanismos de acción, quizás indepen-
dientes de la inhibición de la COX. Se observan tam-
Palabras clave: Dolor. Antiinflamatorios no esteroideos. bién resultados contradictorios en la generación de
Médula espinal. Electrofisiología. Inflamación. acciones adversas por la administración de este tipo
de compuestos. Los estudios realizados hasta el mo-
mento muestran una diferencia tan grande en la inci-
dencia de efectos secundarios que en ocasiones es di-
fícil determinar si existe una ventaja real o no en el
uso de algunos de estos nuevos fármacos. Por todo
ello, es importante conocer en el momento actual si
INTRODUCCIÓN el uso de estas nuevas moléculas representa o no una
ventaja real sobre los AINE clásicos, y esto no sólo
El dolor de baja o moderada intensidad ha sido puede incluir a los nuevos inhibidores selectivos de
tratado clásicamente con antiinflamatorios no este- alguno de los isoenzimas de la COX, sino también
roideos (AINE), un tipo de fármacos considerado du- los fármacos resultantes de otras estrategias farma-
rante décadas como el primer nivel en el tratamiento cológicas. En el presente estudio hemos revisado las
del dolor, y en especial el dolor de origen inflamato- diferentes aproximaciones experimentales seguidas
rio. Los AINE son un conjunto muy heterogéneo de para el desarrollo de nuevos AINE y la eficacia tera-
familias de fármacos con un mecanismo de acción péutica de las nuevas familias de inhibidores de la
común: la inhibición de las ciclooxigenasas (COX) y, COX, con un enfoque en su actividad antinocicepti-
por tanto, la inhibición de la síntesis de prostaglandi- va, sus mecanismos de acción, los beneficios de su
nas, implicadas en la generación de dolor, fiebre e uso clínico y las nuevas perspectivas en el futuro de
inflamación. Las prostaglandinas, sin embargo, están este tipo de fármacos.
implicadas en muchos otros procesos fisiológicos cu-
ya inhibición da lugar a un gran número de efectos
secundarios no deseados.
Las nuevas generaciones de inhibidores de la ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES EN EL
COX han mostrado una mayor potencia y eficacia DESARROLLO DE NUEVOS INHIBIDORES DE
que los AINE tradicionales, hasta tal punto que su LA COX
potencia ha sido comparada incluso con la de los
opiáceos (1). Son también menos tóxicos que aque- Uno de los hechos cruciales en el desarrollo de
llos y están comenzando a ser utilizados no sólo en el nuevos inhibidores de la COX fue el descubrimiento
dolor de intensidad baja o media sino también en el de la COX-2 o ciclooxigenasa inducible (4,5). El iso-
dolor de alta intensidad. Representan, además, la pri- enzima de la COX que inicialmente se responsabilizó
mera generación de nuevos analgésicos desarrollada de la síntesis de prostaglandinas únicamente en si-
y lanzada al mercado desde hace más de treinta años. tuaciones de inflamación. Este descubrimiento dio
Por todo ello, no es sorprendente el altísimo número lugar al desarrollo de inhibidores selectivos de este
de prescripciones realizadas cada año, con una esti- enzima con igual o mejor eficacia clínica que los clá-
mación de más de 70 millones de prescripciones rea- sicos inhibidores mixtos pero con menos efectos se-
lizadas en Estados Unidos (2) y más de 21 millones cundarios (Figs. 1 y 2). Los primeros inhibidores se-
en Gran Bretaña, con un coste superior a los 180 mi- lectivos de la COX-2, la familia de los COXIB,
llones de libras al año (3). Tampoco es sorprendente fueron introducidos en el mercado en 1999 y han si-

53
432 J. F. HERRERO ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003

CICLOOXIGENASAS AINE IDEAL


(Hipótesis inicial)

INHIBIDOR MIXTO INHIBIDOR SELECTIVO


CONSTITUTIVA (COX-1) INDUCIBLE (COX-2) “ MEJORADO” DE LA COX-2
DE COX-1 Y COX-2
(Niveles constantes en tejidos) (Sólo en inflamación)

Inhibición de: Inhibición de:


• Inflamación • Inflamación
• Dolor • Dolor
Funciones homeostáticas • Inflamación • Fiebre • Fiebre
• Dolor Menores efectos secundarios Sin efectos secundarios
Protección cardiovascular
• Fiebre

Fig. 1—La isoenzima COX-1 fue considerada como la Fig. 2—Se han desarrollado dos nuevos tipos de inhibi-
responsable de la síntesis de las prostaglandinas involu- dores de la COX, basados en las hipótesis de acción de
cradas esencialmente en procesos homeostáticos. El cada isoenzima de la COX en inflamación. Para algu-
bloqueo de la COX-1 por los AINE clásicos induciría nos autores, el AINE ideal sería aquel capaz de inhibir
un cierto grado de antiinflamación y una reducción del selectivamente la COX-2. Esto causaría analgesia y an-
dolor y la fiebre, pero también efectos secundarios no tiinflamación potentes y carecería de efectos secunda-
deseados, debido a la inhibición de las acciones fisioló- rios no deseados. Una segunda hipótesis consideró que
gicas de las prostaglandinas. Asimismo, se pensó que la todas las prostaglandinas están involucradas en la gene-
COX-2 era responsable de la síntesis de prostaglandi- ración y/o el mantenimiento del dolor e inflamación y
nas únicamente en situaciones de inflamación. Su blo- por consiguiente, una inhibición de ambas isoenzimas
queo por los inhibidores selectivos de la COX-2 induci- sería necesaria para obtener un efecto terapéutico
rían analgesia, antiinflamación y una reducción de la potente. Los efectos adversos podrían ser diminuidos
fiebre, sin causar efectos adversos. por un aumento de la potencia del inhibidor de la COX
o por un incremento en la absorción gastrointestinal y
de los efectos centrales.

do considerados como uno de los mayores éxitos de


la industria farmacéutica. Su teórica inocuidad, así secundarios pueden ser reducidos al mejorar la po-
como su eficacia como agentes antiinflamatorios y tencia, absorción de los fármacos o sus efectos cen-
analgésicos ha hecho que muchos clínicos y pacien- trales, y por tanto reduciendo la dosis terapéutica.
tes consideren este tipo de fármacos como los inicia- Esta estrategia ha sido alentada por el descubrimien-
dores de una nueva era en el tratamiento del dolor. to de que la COX-1, la ciclooxigenasa clásica impli-
Una segunda aproximación en el desarrollo de cada en muchas funciones homeostáticas y de regula-
nuevos inhibidores de la COX consideró, sin embar- ción, se sobre-expresa en situaciones de inflamación,
go, que todas las prostaglandinas, sintetizadas tanto y que la COX-2 no sólo es inducible, también se en-
por la acción de la COX-2 como de la COX-1, están cuentra presente en condiciones fisiológicas en mu-
implicadas en la aparición de inflamación, fiebre y chos sistemas (6,7). Esto implica que la inhibición de
dolor, y por tanto es necesaria la inhibición de ambos ambas isoenzimas sería necesaria para lograr una re-
isoenzimas para lograr una analgesia realmente efec- ducción efectiva del dolor pero, por otro lado, la in-
tiva (Figs. 1 y 2). Por otra parte, la inhibición exclu- hibición de cualquiera de las isoenzimas induciría en
siva de la COX-2, no afecta a la agregación plaqueta- cierto grado efectos secundarios (8-10).
ria y por tanto es necesario el bloqueo de la COX-1 Finalmente, una tercera estrategia utilizada en el
para obtener una protección cardiovascular que re- desarrollo de la terapia con nuevos AINE ha sido la
sulta muy beneficiosa en algunos pacientes someti- administración combinada de los inhibidores de la
dos a un tratamiento con AINE. El desarrollo de nue- COX con otros compuestos. En algunos casos, esta
vos inhibidores mixtos de la COX se basó en estos terapia se basa en la búsqueda de protección contra
argumentos, considerando además, que los efectos efectos adversos causados por los AINE clásicos. En

54
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS 433

otros casos, sin embargo, la razón principal de esta ca del rofecoxib superior a la del celecoxib y compa-
terapia es la búsqueda de un sinergismo en los efec- rable a la del ibuprofeno, pero con mayor duración del
tos analgésicos y antiinflamatorios. efecto (más de 24 h frente a 8,9 h). Los COXIB son
también efectivos en el tratamiento de la osteoartritis
y dolores de tipo reumático, como se concluye en mu-
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 chos estudios (21). El efecto analgésico del celecoxib,
por ejemplo, fue estudiado en un total de 3.248 pa-
El descubrimiento de la COX-2 como enzima de cientes con esta patología en ensayos clínicos de fase
expresión inducible por sustancias mediadoras de la III. Los resultados muestran una buena tolerabilidad y
inflamación como citocinas y lipopolisacáridos bac- un efecto analgésico comparable al del naproxeno
terianos (11,12), hizo sospechar una implicación de (21) o, en otro estudio, comparable al del diclofenaco
esta enzima únicamente en situaciones de inflama- pero con menor incidencia de efectos adversos gas-
ción. Las prostaglandinas derivadas de su acción no trointestinales (17). En pacientes con osteoartritis de
estarían implicadas en procesos homeostáticos y, por la rodilla o cadera, o con artritis reumatoide, el rofe-
eso, su inhibición bloquearía la generación del dolor, coxib también ha mostrado una buena tolerabilidad y
fiebre e inflamación pero no otras funciones fisioló- una eficacia clínica comparable a la del diclofenaco
gicas (Fig. 1). (22) y mejor tolerado que el naproxeno (23).
Estos argumentos sirvieron para desarrollar inhi- Otros estudios, sin embargo, no observaron una
bidores selectivos de la COX-2 que pudieran tener ventaja real en el uso del rofecoxib y del celecoxib
una eficacia clínica similar o aún mejor que la de los sobre los AINE clásicos. El celecoxib, por ejemplo,
AINE clásicos, pero con menos efectos adversos. mostró una menor eficacia analgésica que el napro-
Los compuestos COXIB han constituido la primera xeno en un ensayo clínico de fase III llevado a cabo
familia de inhibidores selectivos de la COX-2 e in- en pacientes con osteoartritis (24). Otros estudios
cluye el celecoxib (13) y el rofecoxib (14) como muestran que tanto el rofecoxib como el celecoxib
compuestos de primera generación, y el valdecoxib, no son más efectivos que AINE convencionales co-
el parecoxib y el etoricoxib, entre otros, en la segun- mo el ibuprofeno en el tratamiento de dolor e infla-
da generación de moléculas. Son derivados diarilhe- mación dentales (3).
terocíclicos y su selectividad para la COX-2 se debe Son también importantes las discrepancias obser-
a su mayor tamaño molecular conseguido por la in- vadas en la aparición de efectos secundarios. En un
serción de grupos sulfonamida o sulfona en su es- estudio a doble ciego llevado a cabo en adultos sa-
tructura (6). El mayor tamaño de la molécula impide nos, por ejemplo, la toxicidad renal fue insignifican-
su ajuste dentro del punto de unión de la COX-1, te en los pacientes tratados con el inhibidor selectivo
aunque puede unirse fácilmente a la estructura de la de la COX-2 MK966. El tratamiento con indometaci-
COX-2. El celecoxib, por ejemplo, tiene una estruc- na, sin embargo, disminuyó significantemente la tasa
tura muy similar a la del SC-560 (15), un inhibidor de filtración glomerular (25). En otros ensayos clíni-
selectivo de la COX-1, la diferencia está casi exclu- cos realizados en un número muy alto de pacientes
sivamente en la adición de un grupo sulfonamida. (26) la incidencia media de efectos renales adversos
Por ello, el celecoxib y el rofecoxib son inhibidores tras tratamiento con celecoxib fue mayor que la ob-
muy selectivos de la COX-2, con un rango de 200 a servada con placebo y similar a la de otros AINE
800 veces más selectivos para COX-2 que para convencionales. En ancianos sanos, la inhibición se-
COX-1, dependiendo de la preparación o ensayo uti- lectiva de la COX-2 no afectó de manera intensa las
lizado. funciones hemodinámicas renales, aunque los efec-
Tras el entusiasmo inicial y las expectativas lógicas tos sobre la excreción de sodio y la excreción de
despertadas por los inhibidores selectivos de la COX- prostaglandina E2 y 6-ceto-prostaglandina F1 alfa
2, se han realizado observaciones contradictorias so- fueron similares a los producidos por AINE como el
bre sus efectos analgésicos, antiinflamatorios y adver- naproxeno (27). En algunos casos se ha observado
sos. Estas observaciones van desde una falta real de una incidencia de efectos indeseados, como dolores
ventajas con el uso de inhibidores selectivos de la de cabeza, diarrea, dolor abdominal y mareo (28), si-
COX-2 sobre los AINE convencionales (3,16), a una milar a la observada con el uso de inhibidores no se-
opción ventajosa y mejorada en tratamientos similares lectivos de la COX y algunos autores han expresado
(17-19). Malmstrom y cols. (20) observaron en un es- cautela y preocupación (29-31) ya que el uso de los
tudio de doble ciego llevado a cabo en 272 pacientes COXIB se ha asociado a perforación gástrica, inten-
con dolor dental postoperatorio una eficacia analgési- sificación de lesiones inflamatorias del colon (32),

55
434 J. F. HERRERO ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003

elevación de la presión arterial (33), inducción de la inducida por la administración de carragenina (8). En
adherencia leucocitaria (33) y efectos sobre las fun- la misma preparación, otros inhibidores no-selecti-
ciones renales similares a los observados con los in- vos de la COX fueron efectivos en la reducción de
hibidores no selectivos de la COX. las respuestas a los estímulos nocivos (Fig. 3)
Con respecto al sistema gastrointestinal, algunos En estudios similares, los efectos antinociceptivo
ensayos clínicos han mostrado una tolerabilidad para y antiinflamatorio de diferentes inhibidores de la
el celecoxib mejor que para el naproxeno (23) y para COX-2 en animales con inflamación inducida por ca-
el ibuprofeno (34). Dos ensayos clínicos recientes rragenina fueron únicamente observados con dosis
(ver 35 para más detalles) han analizado extensiva- capaces de inhibir la COX-1. A estas dosis, también
mente la incidencia de efectos de los COXIB sobre el se observó una supresión significativa de la síntesis
sistema gastrointestinal: el Vioxx gastrointestinal de las prostaglandinas gástricas y erosiones en la
outcomes research, VIGOR (36) y el Celecoxib long- mucosa gástrica (45). En el modelo experimental de
term arthritis safety study, CLASS (37). El ensayo granulomatosis crónica murina, un modelo de infla-
VIGOR mostró que el uso de rofecoxib se asoció con mación crónica, la aspirina fue más efectiva que los
menos lesiones gastrointestinales altas que el uso del inhibidores preferentes de la COX-2, nimesulida y
naproxeno. El ensayo CLASS mostró unas ventajas NS-398, en la inhibición de la inflamación (47).
similares del celecoxib sobre el diclofenaco y el ibu- Las discrepancias entre estos resultados podrían
profeno, aunque en este caso la diferencia en la inci- estar relacionadas con la diferencia en los protocolos
dencia de complicaciones ulcerosas no fue estadísti- de administración de los fármacos y con las distintas
camente significativa (35). A todo esto se une el
hecho de que los inhibidores de la COX-2 no partici-
pan en la agregación plaquetaria y, por tanto, no son
útiles en protección cardiovascularr en pacientes de Estimulación mecánica
(monoartritis)
alto riesgo (38-40).
La segunda generación de inhibidores COXIB, pa- 120
rece ser más eficaz que la primera generación. El val-
100
% de la respuesta control

decoxib, por ejemplo, parece más efectivo que el ro-


fecoxib en el alivio del dolor asociado con la cirugía
80
oral (41). Los ensayos clínicos están también demos-
**
trando que el valdecoxib podría ser mas seguro y más 60 **
efectivo que otros inhibidores de la COX en el alivio
del dolor ocasionado por cirugías menores (42), y su 40
* **
profármaco inyectable, el parecoxib sódico, ha de-
mostrado una mejor tolerancia gastrointestinal (GI) 20 **
**
que la del ketorolaco o la del naproxeno (43).
**
En los modelos animales de nocicepción también 0 **
0,01 0,1 1 10 100
se han observado resultados contradictorios. El SC- Dosis (µmol.kg-1)
58125, un inhibidor selectivo de la COX-2, fue efec-
S-flurbiprofeno Rofecoxib
tivo en la prevención de la aparición de edema e hi-
Dexketoprofeno Celecoxib
peralgesia inducidos por carragenina (44). En este
caso, la dosis usada fue muy alta y, de acuerdo con
Fig. 3—En experimentos realizados en animales con
algunos autores, el efecto pudo deberse a una inhibi-
monoartritis, la inhibición no selectiva de las isoenzi-
ción inespecífica de las COX (45). Chang y cols.
mas de la COX por el dexketoprofeno trometamol y el
(14) observaron que el rofecoxib inhibió la inducción
S-flurbiprofeno trometamol resultó en una antinoci-
de edema por carragenina y revirtió la hiperalgesia cepción potente y efectiva. Sin embargo, en experimen-
con una potencia similar a la observada con la indo- tos similares, la administración de los inhibidores selec-
metacina. Resultados similares se han observado con tivos de la COX-2, el rofecoxib y el celecoxib, no causó
el celecoxib (13,15) y el DFU (46). Sin embargo, en una reducción significativa de las respuestas nocicepti-
reflejos de retirada registrados en animales con infla- vas. La razón de la carencia de efecto podría estar rela-
mación inducida por carragenina, no se observó una cionada con un protocolo agudo de administración, pero
actividad antinociceptiva significativa tras la admi- también es posible que una inhibición de ambas enzimas
nistración aguda de celecoxib o de rofecoxib, tanto de la COX se necesite para observar una antinoci-
en la inflamación de tejido blando como en la artritis cepción rápida y efectiva (datos tomados de 8).

56
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS 435

fases de la inflamación. De hecho, se ha demostrado dad gastrointestinal por sí solos, potencian su induc-
que los inhibidores selectivos de la COX-2 son efec- ción, y el efecto ulcerogénico es mayor después de la
tivos contra la pleuresía inducida por la carragenina administración de mezclas racémicas que tras el tra-
cuando se estudiaron tres horas después de la admi- tamiento con enantiómeros S (57). El inconveniente
nistración de la carragenina (14,15). Sin embargo, no principal de estos AINE es su alta lipofilicidad, que
se observó efecto alguno 6 horas después de la in- impide una absorción rápida por la mucosa digestiva.
ducción de la inflamación, un lapso de tiempo en el Este problema se ha tratado de resolver potenciando
cual los inhibidores no-selectivos de la COX todavía su hidrosolubilidad al incorporar a su estructura una
mostraron eficacia (48). Esta interesante observación sal de trometamina. La sal de trometamina del dex-
podría explicar los resultados contradictorios obser- ketoprofeno, del S-flurbiprofeno o del ketorolaco tie-
vados hasta ahora con los AINE, y ha llevado a la hi- ne todas las propiedades del ácido libre pero se ab-
pótesis de la existencia de un tercer tipo de ciclooxi- sorbe más rápidamente por la mucosa y causa menos
genasa involucrada en nocicepción e inflamación lesiones gástricas (58-60). En el plasma, sin embar-
(49), confirmada recientemente (50). Es posible tam- go, la sal de trometamina se hidroliza rápidamente y
bién que a pesar de la evidencia mostrada en los pri- el dexketoprofeno o el S-flurbiprofeno recuperan su
meros experimentos, la COX-2 no está involucrada lipofilicidad y su habilidad para penetrar en el siste-
tanto como la COX-1 en el desarrollo o manteni- ma nervioso central. En consecuencia, la concentra-
miento de la inflamación. De hecho, los ratones ca- ción alcanzada en el líquido cefalorraquídeo es ma-
rentes del gen responsable de la expresión de la yor que la conseguida con los compuestos base y la
COX-2 mostraron una inflamación similar a la obser- dosis terapéutica y el nivel de efectos secundarios no
vada en animales normales (45,51,52). Sin embargo, deseados son más bajos (60).
los ratones carentes del gen responsable de la COX-1 La información disponible en ensayos clínicos de
mostraron una reducción significativa de las respues- los derivados trometamínicos es muy alentadora. El
tas inflamatorias (53). Dexketoprofeno trometamol por ejemplo, es rápida-
mente absorbido después de la administración oral
en voluntarios sanos, alcanzando la máxima concen-
LOS NUEVOS INHIBIDORES NO-SELECTIVOS tración en plasma entre 0,25 y 0,74 horas, mientras
DE LA COX que para el ácido libre este tiempo va de 0,5 a 3 ho-
ras (58,61). Su administración muestra una mejor to-
Derivados trometamínicos de los S-AINE lerancia y una potencia analgésica más alta que con
el compuesto racémico (58,61). El dexketoprofeno
La evidencia experimental sugiere que el bloqueo trometamol ha mostrando una buena eficacia en el
de la síntesis de prostaglandinas en los tejidos perifé- dolor dental post-operatorio, con un efecto analgési-
ricos no explica completamente las acciones analgé- co más alto que el de la dipirona (62) y una acción
sicas de los AINE (54). Las acciones en el sistema más rápida que la del ketoprofeno racémico (63). En
nervioso central (55) podrían ser responsables de pacientes con migraña, la intensidad del dolor dismi-
muchos de sus efectos analgésicos. La búsqueda de nuyó significativamente 30 minutos después de la
AINE con un lugar de acción preferentemente central administración oral de una única dosis de 25 mg de
ha sido por ello un reto importante para muchos la- dexketoprofeno trometamol, y la incidencia de los
boratorios. La mayoría de los AINE cruzan la barrera síntomas que la acompañan (náusea, vómitos, fotofo-
hematoencefálica en grados variables, pero su es- bia y fonofobia) se redujo significativamente des-
tructura molecular es crítica para lograr una mejor pués del tratamiento sin síntomas adversos serios
tasa de penetración. El ketoprofeno y el flurbiprofe- (64). En el tratamiento de la osteoartritis, dosis de 25
no son ejemplos bien estudiados de inhibidores de la mg de dexketoprofeno trometamol fueron más efecti-
COX no-selectivos con una importante, sino predo- vas y mejor toleradas que dosis de 50 mg de ketopro-
minante, acción central. Estos AINE, dentro del gru- feno (65), y la dosis oral de 50 mg redujo significati-
po de los ácidos 2-arilpropiónicos, cruzan rápida- vamente el grado de rigidez matinal en este tipo de
mente la barrera hematoencefálica en humanos e pacientes (66).
inducen potentes acciones antinociceptivas en varios En estudios experimentales, el dexketoprofeno
modelos de dolor. El efecto de estos compuestos en trometamol es un depresor muy efectivo de los refle-
la inhibición de la COX es estereoselectivo, debido jos nociceptivos de la médula espinal. En ratas nor-
al enantiómero dextrorrotatorio (56). Además, aun- males, sin inflamación, la potencia antinociceptiva
que no parece que los enantiómeros R posean toxici- del dexketoprofeno trometamol fue comparable a la

57
436 J. F. HERRERO ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003

de los opiáceos µ, no sólo en respuestas provocadas las prostaglandinas. En este hecho se basó la hipóte-
por estimulación natural sino también en las provo- sis de que una combinación de los inhibidores de la
cadas por estimulación eléctrica (“wind-up”; 59, 79, COX con moléculas donadoras de NO podría contra-
ver también abajo). En estos mismos experimentos, rrestar los efectos colaterales observados por la inhi-
el efecto antinociceptivo del dexketoprofeno trome- bición de la síntesis de prostaglandinas (72). Surgie-
tamol fue significantemente mayor que el observado ron así los derivados de AINE liberadores de NO o
con la mezcla racémica de ketoprofeno (67). En rato- nitroAINE (NO-AINE) (73,74).
nes no anestesiados, la efectividad antinociceptiva de Los NO-AINE están básicamente formados por
dosis orales de dexketoprofeno trometamol fue muy tres moléculas: la molécula del AINE base, la molé-
alta y resultó más potente que la observada con el di- cula donadora de NO, y un espaciador que permite la
clofenaco (68). También se han observado acciones síntesis de diferentes estructuras (30). Existen al me-
anti-inflamatorias y analgésicas muy efectivas tras la nos dos nitroderivados diferentes de la aspirina (NO-
administración de S-flurbiprofeno trometamol (69) y ASA), el NCX4215, un 2-acetoxibenzoato 2-(2nitro-
del derivado trometamínico del ketorolaco, siendo en xi)-butil éster, y el NCX4016, un 2-acetoxi-benzoato
este último caso su potencia analgésica comparable 2-(2-nitroxi-metil)-fenil éster (30,75). Otro ejemplo
con la de los opiáceos en situaciones de cirugía ma- son los derivados del diclofenaco: nitrofenaco o áci-
yor (70). En animales con artritis inducida por carra- do 2-((2,6-diclorofenil)amino) benzeneacético 4 (ni-
genina, tanto el dexketoprofeno como el S-flurbipro- trooxi) butil éster (76,77) y el nitrosotiol éster del di-
feno-trometamol fueron analgésicos muy efectivos clofenaco (78).
tras una administración sistémica aguda (8), mucho En la mayoría de los ensayos clínicos, sino en to-
más efectivos que los inhibidores selectivos de la dos, los NO-AINE han mostrado un importante po-
COX-2 celecoxib y rofecoxib (Fig. 3). tencial terapéutico como agentes antiinflamatorios,
En conclusión, los S-enantiómeros de los deriva- con menos incidencia de efectos secundarios que la
dos 2-arilpropiónicos combinados con sal de trometa- de sus compuestos originales y un perfil de seguridad
mina comparten todos los beneficios de los inhibido- gástrica mejorado (77). Aunque la mayoría de la in-
res no-selectivos de la COX con una fácil absorción y formación disponible procede de experimentos en
menos efectos secundarios que sus compuestos prin- animales, hay ya algunos estudios clínicos alentado-
cipales, y son una buena opción en el tratamiento oral res. En un grupo de voluntarios sanos, por ejemplo, el
de dolor de intensidad moderada a alta. tratamiento con nitroaspirina durante una semana no
indujo cambios macroscópicos en la mucosa gastroin-
testinal, en contraste con la toxicidad observada en la
Nitro-AINE mayoría de los voluntarios tratados con aspirina (79).
Sorprendentemente, los NO-derivados son, en la
No hay duda en la actualidad de que el óxido nítri- mayoría de los estudios, más potentes que sus com-
co (NO) es un neurotransmisor y neuromodulador, puestos base. La nitroaspirina por ejemplo, muestra
tanto en el sistema nervioso central como en tejidos una actividad antitrombótica más potente que la del
periféricos (71), y es un modulador importante de di- ácido acetil salicílico (80) y es más efectiva en la ac-
versas funciones fisiológicas, como por ejemplo la tividad antiplaquetaria en estudios in vitro (81).
regulación del flujo sanguíneo, el tono vascular, el Tanto la aspirina como la nitroaspirina muestran
control de la agregación plaquetaria, la actividad de en estudios experimentales una efectividad en la in-
los mastocitos y la inflamación. El NO participa en hibición de la hiperalgesia inducida con carragenina
la actividad gastrointestinal, al estar involucrado en y las contracciones abdominales inducidas por ácido
el mantenimiento del flujo sanguíneo de la mucosa y acético en roedores, pero la potencia de la nitroaspi-
participar directamente en su integridad y repara- rina fue dos veces mayor que la alcanzada por la as-
ción, exhibiendo propiedades gastroprotectoras con- pirina (82). En los ensayos de retirada de la cola y de
tra varios tipos de agentes agresores. No obstante, la comportamiento inducido por formalina, los efectos
presencia de altas concentraciones de NO se relacio- antinociceptivos de la aspirina y la nitroaspirina fue-
nan con procesos patológicos como la úlcera péptica ron similares (82).
y las enfermedades inflamatorias crónicas del intesti- El NO-diclofenaco posee una actividad analgésica y
no (71). Parece, por tanto que su efecto es depen- anti-inflamatoria similar a las observadas con diclofe-
diente de la concentración, y sólo concentraciones naco, pero su toxicidad gastrointestinal es mucho me-
bajas de NO son beneficiosas para la mucosa digesti- nor (78). El NO-flurbiprofeno y el NO-ketoprofeno dis-
va, con acciones similares a aquellas observadas con minuyen significativamente la inflamación inducida

58
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS 437

por carragenina intraplantar, con un nivel de toxicidad observado que el NCX-701 administrado i.v. en ratas
gastrointestinal más bajo que el observado con los com- sin inflamación es efectivo como agente antinoci-
puestos base (9). En el caso del naproxeno, la adminis- ceptivo en la actividad de unidades motoras aisladas
tración de su nitroderivado, el nitronaproxeno, causa evocada por estimulación mecánica o eléctrica noci-
efectos antinociceptivos superiores al naproxeno en el va (90). En esta situación, sin embargo, el paraceta-
modelo de contracciones inducidas por ácido acético mol no mostró actividad significativa.
(75). Tiene una actividad similar a la del naproxeno en También observamos en animales con monoartri-
la reducción de la formación del edema, pero con ma- tis o con inflamación de tejido blando que el parace-
yor potencia (83) o mayor duración del efecto (84). tamol y el nitroparacetamol fueron compuestos anti-
Tanto el nitroflurbiprofeno como el nitroketoprofeno nociceptivos potentes y efectivos tanto por
redujeron la respuesta proliferativa de las células T en administración intravenosa como por administración
la artritis. El nitronaproxeno redujo significativamente oral (91). En este último caso, y en contraste con lo
los niveles en plasma del factor de necrosis tumoral α observado por administración i.v., se observó una
(TNFα) y de la interleukina 1 β (IL-1β), mientras que importante reducción del nivel de la hiperalgesia en
el naproxeno redujo los niveles de IL-1β pero no los de tan sólo 30 minutos, un tiempo que no fue suficiente
TNFα. Su tolerancia gastrointestinal en ratas es mayor para que el paracetamol causara una reducción signi-
que la del naproxeno (83). ficativa de las respuestas nociceptivas (91). Una ab-
El NCX-701, o nitroparacetamol, es un agente an- sorción más rápida debida a la acción local del NO,
tinociceptivo y antiinflamatorio efectivo en la infla- y por consiguiente un incremento en la cantidad del
mación de tejido blando tras su administración i.p. fármaco absorbido, podría ser la causa del rápido
(85), a pesar del hecho de que el paracetamol carece efecto del NCX-701. De hecho, en estos últimos ex-
de actividad antiinflamatoria (86,87). Además, el pa- perimentos, el NO-paracetamol fue eficaz en la re-
racetamol causa toxicidad aguda del hígado mientras ducción de la inflamación de tejido blando inducida
que el NCX-701 parece ser mucho más seguro, debi- por la administración intra-plantar de carragenina,
do a la actividad hepatoprotectora exhibida por el una observación hecha también en otros experimen-
NO (88,89). En nuestro laboratorio (Fig. 4) hemos tos (85). El efecto respalda un mecanismo de acción
diferente al de su compuesto base, ya que el parace-
tamol es un fármaco analgésico pero carece de ac-
ciones antiinflamatorias (86,87). No es posible aún
Estimulación mecánica explicar el mecanismo de acción de el efecto antiin-
flamatorio del nitroparacetamol, sin embargo, algu-
% de la respuesta control

125
nos experimentos apuntan a la inhibición de las cas-
pasas (92).
100 Existen además otras posibilidades que han de ser
* tomadas en consideración. El nitroparacetamol, por
75 # ejemplo, es muy efectivo en la reducción de las res-
** puestas a la estimulación eléctrica repetitiva. Este ti-
**
## po de estimulación induce un incremento progresivo
50 ##
** de las respuestas nociceptivas (wind-up) de las neu-
## ronas de la médula espinal (93, y referencias citadas)
25
y es mediado por los receptores N-metil D aspartato
(NMDA) (94,95) y neurokinina-1 (NK1) (96). Una
0 reducción de este fenómeno implica una modulación
15 30 60 120 240 480 Naloxona
Dosis (µ mol.kg-1) de los circuitos medulares involucrados en su gene-
PARACETAM NCX-701
ración (93,97). Por lo tanto, es probable que el efecto
del NCX-701 tenga lugar en la médula espinal modu-
lando las acciones excitadoras de los sistemas NM-
Fig. 4—La administración aguda de paracetamol en ani- DA/NK1.
males sin inflamación no provoca efecto significativo Otra posibilidad es que la liberación progresiva de
alguno. La administración de su derivado nitrado, el ni- NO potencie el efecto antinociceptivo del paraceta-
troparacetamol (NCX-701), es capaz de reducir de for- mol por medio de un mecanismo de acción diferente.
ma muy importante las respuestas nocivas a la estimula- Los agentes donadores de NO pueden inducir prono-
ción mecánica (datos tomados de 90). cicepción o antinocicepción, aunque el efecto más

59
438 J. F. HERRERO ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003

claro en los reflejos de retirada mediados por la mé- ducción de los efectos secundarios, especialmente
dula espinal es antinociceptivo (98,99). La síntesis aquellos relacionados con la toxicidad gastrointesti-
del NO en el sistema nervioso central es mediada por nal y renal. Entre las combinaciones más estudiadas
la isoforma neuronal de la NO sintetasa, que parece se encuentran las de AINE con opiáceos y con ago-
estar positivamente modulada por la activación de nistas α-2-adrenérgicos.
NMDA (100). Se ha sugerido que la liberación de La administración combinada de opiáceos e inhi-
NO, como consecuencia de la activación del receptor bidores de la COX está siendo usada en la clínica co-
de NMDA, modula negativamente la liberación del mo un sistema de ahorro en la administración de
glutamato por el aumento de la concentración de mo- opiáceos (110). Esta terapia parece ser muy efectiva
noaminas en el espacio sináptico (100). Por otro la- en el tratamiento del dolor causado por cirugía ma-
do, la prostaglandina E2 (PGE2) facilita la liberación yor e incluso en el dolor neuropático. En un estudio a
del glutamato y del aspartato en la médula espinal doble ciego en pacientes con cirugía abdominal su-
(101) y el bloqueo de la actividad de la COX podría perior, por ejemplo, la dosis de morfina requerida fue
reducir los niveles de PGE2 y por consiguiente la li- menor cuando se administró junto con ketorolaco
beración del glutamato. (111). Una interacción similar fue observada con in-
La incidencia de efectos adversos es baja o casi dometacina en pacientes con cirugía abdominal
ausente después de la administración de nitroAINE. (112). En este estudio, la duración de los requeri-
En corazones de conejos sometidos a isquemia, la ni- mientos de morfina y la intensidad del dolor observa-
troaspirina causa una protección más marcada que la do después de la cirugía fueron significativamente
aspirina (102) y la toxicidad gastrointestinal de la ni- menores en los pacientes que recibieron una terapia
troaspirina es más baja que la de la aspirina después combinada de morfina e indometacina que en aque-
de su administración oral (103). La nitroaspirina se llos que recibieron morfina y placebo. La mejora de
ha asociado con una reducción notable del daño gas- la eficacia analgésica del fentanilo por la administra-
trointestinal e incluso parece proteger la mucosa en ción de diclofenaco ha sido también evaluada en pa-
casos de choque hemorrágico (104-106) o de lesión cientes que sufrieron un reemplazo total de cadera.
inducida por HCI y etanol (72). La administración Los pacientes que recibieron diclofenaco previamen-
aguda del NO-flurbiprofeno o del NO-ketoprofeno en te a la administración del opiáceo mostraron una re-
ratas también se asocia a una menor toxicidad gástri- ducción significativa de la cantidad de fentanilo ne-
ca que la de sus compuestos base (103) y el nitrofe- cesitado en comparación con el grupo que recibió
naco acelera de forma significativa la cicatrización placebo (113). Efectos similares se han observado
de úlceras gástricas en ratas (107). Los datos experi- con ketoralaco y morfina en el alivio del dolor post-
mentales muestran que el efecto protector gastroin- cesárea (114), y en el dolor oncológico (115), aunque
testinal es independiente de la inhibición de la COX, en estos casos no se observó una disminución de los
y probablemente debido al NO. También se ha obser- efectos adversos de la morfina.
vado una protección contra el daño hepático en ani- La morfina o el ketorolaco son poco efectivos en el
males tratados con nitroaspirina (108) y la toxicidad tratamiento experimental del dolor neuropático cuan-
hepática, secundaria a la administración de paraceta- do se administran de forma independiente. Sin em-
mol no se ha observado con nitroparacetamol (89). bargo, su administración conjunta provoca una gran
En conclusión, los nitroderivados de los AINE son analgesia (116). Se ha observado una sinergia potente
fármacos muy prometedores en el tratamiento de do- entre el ketorolaco y la morfina (109) en el test de la
lor especialmente de origen inflamatorio y podrían formalina, y el pretratamiento con dosis subefectivas
representar pronto una elección terapéutica impor- de ketoralaco potencia significativamente el efecto de
tante como compuestos analgésicos orales. la morfina en las respuestas nociceptivas a la disten-
sión colorrectal nociva en ratas (117). En reflejos de
retirada, la potencia de la actividad antinociceptiva
TERAPIA COMBINADA DE AINE Y OTRAS producida por el fentanilo, agonista de los receptores
MOLÉCULAS µ-opioides, fue aumentada cinco veces cuando se es-
tudió en la presencia de dosis subefectivas del AINE
La administración conjunta de algunos inhibidores nitroparacetamol (Fig. 5). Además, la duración del
de la COX con otros fármacos provoca una poten- efecto analgésico del fentanilo se incrementó signifi-
ciación, o incluso una sinergia, de algunas de sus ac- cativamente en presencia de nitroparacetamol (118).
ciones farmacológicas (109). El resultado de esta El mecanismo mediante el cual ocurre la interac-
combinación es un mejor perfil terapéutico y una re- ción entre los opiáceos (principalmente µ-opiáceos)

60
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS 439

observada en las neuronas del área gris periacueduc-


Estimulación mecánica tal. La inhibición de la actividad de la COX por los
120 AINE desviaría el metabolismo del ácido araquidóni-
co hacia la vía de la lipooxigenasa. La activación del
100 receptor µ-opioide también causaría una activación
% de la respuesta control

de la fosfolipasa A2 dando lugar a la producción de


80 más metabolitos de la lipooxigenasa que, a su vez,
* activarían una conductancia dependiente de voltaje
60
que disminuye la duración de los potenciales de ac-
40 * ción e inhibe la liberación de GABA. Esto también
es apoyado por otros estudios que han demostrado
20
* una activación de esas conductancias por los agonis-
tas de los receptores opioides (120).
0 La administración conjunta de AINE con agonis-
1 2 4 8 16 32
tas α2-adrenérgicos potencia los efectos analgésicos.
-1
Dosis (µmol.kg ) El ibuprofeno administrado con el agonista α2-adre-
nérgico, tizanidina, por ejemplo, produce una anal-
Fent NOP-Fent
gesia más eficaz, y con menos efectos secundarios,
que la que se observa cuando los fármacos se admi-
Fig. 5—La administración combinada de un AINE como nistran por separado en pacientes que sufren dolor de
el nitroparacetamol y un opiáceo como el fentanilo re- espalda, cuello u hombro (121,122). En estudios ex-
sulta en un aumento de la actividad antinociceptiva ma- perimentales, la administración intratecal de ketora-
yor al observado cuando los compuestos son administra- laco combinado con el agonista α2-adrenérgico ST-91
dos aisladamente. La figura muestra el efecto causa un efecto antinociceptivo sinérgico en el test
antinociceptivo del fentanilo en ausencia (Fent) y en de la formalina (109). La tizanidina y la clonidina
presencia de dosis subefectivas de nitroparacetamol aumentan significativamente los efectos antinoci-
(NOP-Fent). En el análisis estadístico se compararon ceptivos y antiinflamatorios de los inhibidores de la
ambos efectos (*p<0,05; **p<0,01; datos obtenidos en COX, nimesulida, meloxicam y naproxeno en roedo-
nuestro laboratorio). res, con menor efecto ulcerogénico (123).

CONCLUSIONES
y los inhibidores de la COX no es claro. En varias
ocasiones se ha observado un efecto reversible del En conclusión, los nuevos inhibidores de la COX
antagonista opioide no selectivo naloxona (109,117). son agentes terapéuticos muy valiosos y prometedo-
Esto implica un efecto modulador en los receptores res, con un amplio rango de posibilidades en el trata-
opioides o, al menos, una acción antinociceptiva fi- miento del dolor de intensidad moderada o incluso
nal mediada por estos receptores. Sin embargo, otros alta, incluyendo el dolor neuropático. Los inhibido-
estudios no mostraron reversión alguna después de la res selectivos de la COX-2 pueden ser útiles en mu-
administración de dosis altas del antagonista (118 y chas situaciones patológicas, especialmente en situa-
referencias citadas) y las acciones antinociceptivas ciones crónicas en las cuales no hay necesidad de
de los inhibidores de la COX no son, en la mayoría una protección cardiovascular. Sin embargo, la dosis
de los casos, reversibles por los antagonistas opiáceos requerida parece ser crucial, y se necesitan más estu-
(8,109). Estos datos sugieren un mecanismo indepen- dios para tener una clara discriminación entre efica-
diente o complementario a la modulación directa de cia y toxicidad. Otros inhibidores no-selectivos de la
los receptores opioides. Han sido consideradas varias COX, como los donadores de NO o los derivados de
hipótesis de los posibles mecanismos de acción sal de trometamina de los AINE clásicos han de ser
(109), teniendo en cuenta que este mecanismo podría tomados seriamente en consideración como analgési-
no ser único, dependiendo quizás del tipo de com- cos de elección por administración oral. Estos no só-
puestos usados o del protocolo o sistema experimen- lo exhiben una eficacia muy alta sino también un
tal. Vaughan y cols. (119) han descrito un interesante perfil de efectos adversos sustancialmente mejorado,
mecanismo que podría explicar la interacción sinér- manteniendo su actividad en la agregación plaqueta-
gica entre los opiáceos y los inhibidores de la COX ria y por consiguiente, en la protección cardiovascu-

61
440 J. F. HERRERO ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003

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