Revista Cubana de Oftalmología 2014;27(3):439-454

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Citomegalovirus: de la primoinfección a la retinitis

Cytomegalovirus: from primoinfection to retinitis

MSc. Omer Rodríguez Martínez, Dra. Mireya Benítez Cartaya, Dra. Isabel
Ambou Frutos, Dra. Daysi de la Caridad Vilches Lescaille, Dra. Claudia
Hernández Cruz, Dra. Ariacna Castro Machado

Instituto Cubano de Oftalmología "Ramón Pando Ferrer". La Habana, Cuba.

RESUMEN

Una vez sucedida la primoinfección, el citomegalovirus se establece latente en las

células mieloides progenitoras, y la reactivación viral intermitente procedente de
macrófagos activados o células dendríticas es controlada por una fuerte respuesta
viral específica de células CD4 y CD8. La retinitis por citomegalovirus está
caracterizada por una necrosis retinal como consecuencia de efectos citopáticos
virales que ocurre en pacientes en quienes la función de células T está
comprometida, como resultado de trasplantes de órganos, SIDA o tratamiento
inmunosupresor. El diagnóstico de retinitis por citomegalovirus puede ser
confirmado por amplificación del ADN viral en muestras de humor acuoso. El
tratamiento de la retinitis por citomegalovirus se basa en la actualidad en la
reconstitución del sistema inmune con la terapia TARGA y combinado a una terapia
anticitomegalovirus (ganciclovir, foscarnet, cidofovir y valganciclovir). El
citomegalovirus está también implicado en dos formas de enfermedad del
segmento anterior en adultos inmunocompetentes llamado uveítis anterior por
citomegalovirus y queratitis endotelial por citomegalovirus.

Palabras clave: citomegalovirus, retinitis, uveítis, ganciclovir.

ABSTRACT

Once first infection occurs, cytomegalovirus (CMV) remains latent in myeloid

progenitor cells and the intermittent viral relapsing proceeding from activated

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macrophages and dendritic cells, is controlled by strong specific viral response

CD4cell y CD8-cell. CMV retinitis is characterized by spreading retinal necrosis due
to viral cytopathic effect occurs in patients who have impaired T-cell function as a
result of transplantation, AIDS, or immuno-suppressive treatment. The diagnosis of
CMV retinitis can be confirmed by PCR amplification of viral DNA in aqueous.
Updated treatment for CMV retinitis is based on the immune system recovery with
highly activity anti-retroviral therapy combined with anti CMV therapy (ganciclovir,
foscarnet, cidofovir and valganciclovir). CMV is also implicated in two forms of
anterior segment disease in immuno-competent adults, namely CMV anterior
uveitis and CMV corneal endotheliitis.

Key words: cytomegalovirus, retinitis, uveitis, ganciclovir.

INTRODUCCIÓN

El citomegalovirus (CMV) es un virus ubicuo humano, y en la actualidad porta

anticuerpos frente a este entre el 50 y el 85 % de la población adulta
norteamericana. Tal seroprevalencia alcanza niveles del 90 % en países en
desarrollo y entre homosexuales.1 Antes del advenimiento de la terapia
antirretroviral de gran actividad (TARGA), la forma diseminada por CMV fue la
infección oportunista más común en el SIDA, y la inflamación retinal fue su más
importante manifestación, la cual ocurrió en el 40 % de los pacientes con SIDA. La
retinitis por CMV permanece como la causa más frecuente de infección oportunista
en pacientes con SIDA, y ocasionalmente es la primera infección marcadora de esta
enfermedad. Es también la causa más común de infección viral congénita causante
de enfermedad clínicamente relevante en neonatos, y causa enfermedad en
pacientes inmunocomprometidos con leucemia, linfoma y VIH/SIDA; en los
receptores de órganos y en aquellos que requieren inmunomodulación sistémica.2

La retinitis por CMV es la manifestación oftalmológica más frecuente tanto en la

infección viral congénita por CMV como en el contexto del VIH/SIDA.3 En China y en
el suroeste asiático, la retinitis por CMV relacionada con el SIDA es un problema de
salud común en pacientes con HIV/SIDA avanzado. La enfermedad es causa de
ceguera y el manejo clínico actual es comúnmente caracterizado por un diagnóstico
retardado y un tratamiento inadecuado, con pronósticos clínicamente pobres (21-36
% de los ojos con retinitis por CMV están ya ciegos en el momento que por primera
vez es hecho el diagnóstico por un oftalmólogo).4

Las infecciones intraoculares oportunistas son tan frecuentes en el SIDA que

ocurren en aproximadamente del 28 al 35 %. En Estados Unidos de América se
estima una prevalencia de retinitis por CMV de 6 a 38 %. Usualmente es una
manifestación de estadios tardíos del SIDA, presumiblemente porque su desarrollo
requiere grados muy severos de inmunosupresión y su aparición está relacionada
con un peor pronóstico de sobrevivencia. El 8 % de los pacientes con SIDA
desarrolla retinitis por CMV como primera manifestación y se ha encontrado que el
15 % de los pacientes con retinopatía por CMV e infección VIH no tenía el
diagnóstico de SIDA hasta que la infección ocular fue descubierta.5

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A pesar de las estadísticas expuestas, la retinitis por CMV -aun siendo la más
común de las manifestaciones sistémicas de la enfermedad por CMV relacionadas
con el SIDA- se convirtió en una enfermedad a la cual no se le prestó la suficiente
atención en esta pandemia.4 Reportes recientes6 dan cuenta de cuán significativo es
este problema en China y su asociación con niveles de depresión inmunológica
severa. La retinitis por CMV ha sido estimada en el 16,8 % (19/113) de los
pacientes infectados por VIH, al tener conteos celulares por debajo de 50
células/microlitro (el grupo de mayor riesgo).7,8

Con el advenimiento de la TARGA, la incidencia de retinitis por CMV ha decrecido en

un 80-90 %. Aunque este decrecimiento se ha detenido, esta continúa ocurriendo.9
Sin embargo, como resultado de los exámenes tardíos en muchos pacientes de alto
riesgo, aproximadamente 1/3 de los pacientes con diagnóstico reciente de VIH en
los Estados Unidos progresarán al SIDA en un año desde el diagnóstico inicial de la
infección por VIH, lo que refleja una constante población de riesgo de retinitis por
CMV.10

Otras tasas de incidencia de retinitis por CMV con SIDA notifican el 0,36/100
personas/años basadas en 29 casos incidentes, de 8 134 personas/año de
seguimiento. La tasa fue mayor para aquellos con conteos de células CD4,
inmediatamente en la primera visita por debajo de 50 células/microlitros, mientras
que solamente un individuo con conteo de células de 50-99 células/microlitro y dos
individuos con conteos celulares mayores de 100 células/microlitro desarrollaron
retinitis por CMV. La presencia de un conteo celular de CD4 por debajo de 50
células/microlitro en la primera visita antes de la evaluación por retinitis por CMV
fue el único factor de riesgo hallado y el más importante para desarrollar la
retinitis.11

El acceso a la atención médica es un importante factor en la ocurrencia de la

retinitis por CMV. En los Estados Unidos, los pacientes diagnosticados con retinitis
por CMV en la era de TARGA son significativamente menos que en la era preTARGA.
La distribución racial y étnica de pacientes con retinitis por CMV y SIDA es similar a
aquellos incluidos para el SIDA, y reflejan el bien conocido impacto del acceso a la
atención médica de pacientes con VIH/SIDA.12

Aunque la infección por CMV tiene una amplia distribución mundial, la retinitis por
CMV ha ocurrido primariamente en aquellos países con suficientes fuentes de
atención médica para mantener al paciente con SIDA con vida lo suficientemente
larga como para desarrollar bajos conteos celulares de CD4.

En países con significativa mortalidad por otras infecciones, tales como

tuberculosis, que ocurren a altos niveles de CD4, hay una población limitada de
pacientes con SIDA en riesgo de retinitis por CMV (con conteos celulares menores
de 50 células/microlitro). En aquellos países con niveles intermedios de alcance de
la atención médica, pero no de acceso total al TARGA, la incidencia de retinitis por
CMV es similar al de Estados Unidos en la era preTARGA. No obstante, la frecuencia
de retinitis por CMV ha sido reportada tradicionalmente como baja en el África
SubSahariana (menos 10 % y frecuentemente 1-2 %); pero más altas en Sur-Asia
y Sudeste de Asia (aproximadamente 20,30 %.13,14

La repercusión sistémica y devastadora afectación ocular del CMV producidos en

estadios de inmunosupresión severa como en el SIDA avanzado, unido a la baja
incidencia en Cuba justificada por la cobertura accesible a la atención médica y a la
terapia antirretroviral de gran actividad, y que por tanto en no pocas ocasiones esta
infección es desestimada, son juicios que motivan dicha revisión. No encontramos
asimismo estudios que expongan la situación actual de esta enfermedad en Cuba.

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Se decide realizar entonces una exploración amplia de la literatura más actualizada

de los últimos 5 años enfocada en publicaciones de expertos y colectivos con serios
estudios del tema, con el objetivo de conocer detalles específicos relacionados con
el virus CMV desde su instalación y reconocimiento por el sistema inmunológico
hasta la instalación de la retinitis con franca inmunosupresión del paciente, así
como actualizar las pautas terapéuticas más recomendadas en esta situación de
salud.

DESARROLLO

La búsqueda y localización de la información a partir del año 2009, se apoyó en la

elección de las palabras clave/descriptores (términos MeSH) que configuraron el
perfil de búsqueda, y asimismo facilitaron la exploración de las fuentes de
información. Para esto se utilizó MeSH Database de PubMed. Incluyó además una
extensa revisión de artículos científicos en Google Académico y otros mega
buscadores de revisión sistemática mediante TRIP database
(http://www.tripdatabase.com/) y Cochrane (http://www.thecochranelibrary.com).
Se utilizaron los siguientes descriptores: retinitis, citomegalovirus, retinitis,
ganciclovir y SIDA. La búsqueda bibliográfica incluyó, además, libros de texto
actualizados de la especialidad muy útiles para profundizar en el tema.

ASPECTOS BIOLÓGICOS DEL CITOMEGALOVIRUS Y SU INSTALACIÓN CELULAR

El CMV es un ADN virus de doble cadena larga perteneciente al subgrupo familia

herpesviridae (virus Herpes Humano 5). Es transmitida de persona a persona a
través de la saliva, por la leche materna o por contacto sexual, también trasmitido
a través de trasplantes de órganos. La infección primaria por CMV puede ocurrir a
cualquier edad. En niños la primoinfección usualmente causa enfermedad febril
inespecífica de duración de 1 a 3 semanas asociada a linfocitosis transitoria y
pruebas funcionales hepáticas anormales. Durante la infección primaria hay una
viremia transitoria a través de la cual el virus alcanza todas las partes del cuerpo
incluyendo la medula ósea.

Una vez que el CMV infecta una célula, el genoma ADN viral migra hacia el núcleo
celular. El curso subsiguiente de la infección depende del estado de
activación/diferenciación de la célula. En ciertos tipos celulares en las cuales la
replicación viral es completamente permitida como en los fibroblastos y células
endoteliales, hay una cascada regulada temporalmente de la expresión del gen
viral.

Los primeros genes virales que son transcriptos son tempranamente genes
inmediatos que codifican la unión DNA viral a proteínas los cuales regulan la
expresión de otros genes virales, seguida de genes que inician tempranamente la
replicación genómica viral del ADN, y de genes tardíos que codifican proteínas
estructurales virales que se ensamblan para formar nuevas partículas virales.

DE CÓMO EL CITOMEGALOVIRUS COMIENZA A BURLAR EL SISTEMA

INMUNOLÓGICO

En contraste, en la médula ósea el CMV infecta las células progenitoras mieloides

CD34, en las cuales el ADN específico celular humano, unido a proteínas en el
núcleo, se une al promotor-temprano-inmediato de CMV e inhibe la transcripción;
por tanto, bloquea la producción de partículas infecciosas. De hecho, en estas

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células mieloides progenitoras no admitidas, el virus se torna latente —el genoma

viral persiste en el núcleo pero expresando solamente un número muy limitado de
genes virales— y es, por tanto, muy difícil detectarlo por el sistema inmune y
erradicarlo. Como las células mieloides progenitoras infectadas se dividen y
diferencian en monocitos, el virus es trasladado desde la medula ósea hasta los
monocitos circulantes y subsecuentemente en los macrófagos tisulares y células
dendríticas por todo el cuerpo.

DE LA LATENCIA A LA REACTIVACIÓN

Cuando los macrófagos latentemente infectados, y subsecuentemente las células

dendríticas, se convierten en altamente activadas (ejemplo: como arte de su
respuesta apropiada a alguna bacteria intercurrente o infección viral), la condición
dentro del núcleo cambia. El ADN celular humano, unido a proteínas previamente
acopladas al promotor temprano-inmediato del CMV desaparece, y permite al virus
reactivarse desde el estado de latencia. Ahora la cascada completa de la expresión
génica lleva a la producción de partículas virales infecciosas que son liberadas
desde las superficies epiteliales en la faringe, mamas y tracto genital. Por tanto, en
portadores sanos de CMV, la reactivación asintomática y la liberación de CMV
ocurre intermitentemente durante toda la vida, especialmente durante
enfermedades intercurrentes. La reactivación del virus es normalmente controlada
por el sistema inmune, pero en pacientes inmunocomprometidos el CMV puede
causar una seria enfermedad.

DE LA IMPORTANCIA DE LAS CÉLULAS T EN LA RESPUESTA INMUNE CONTRA EL

CITOMEGALOVIRUS

En respuesta a la infección primaria por CMV, los anticuerpos anti-CMV son

producidos inicialmente como IgM seguido de IgG, los cuales persisten por larga
vida. Sin embargo, la mayor respuesta inmune contra el CMV son las células CD4 y
CD8. Los pacientes con severo daño de la respuesta de las células T, pueden
desarrollar una severa enfermedad a pesar de tener anticuerpos anti-CMV, como
ocurre en los estadios avanzados de infección por VIH. Las células T tienen un
receptor antigénico altamente específico en su superficie, el cual es generado a
través de la recombinación génica durante el desarrollo de células T en el Timo.

El antígeno receptor reconoce péptidos cortos que son presentados por las
moléculas clase MHC sobre la superficie de las células infectadas por el virus. Las
células CD4 reconocen péptidos derivados de proteínas extracelulares presentadas
por las moléculas MHC clase II, mientras que las células CD8 reconocen péptidos
derivados de proteínas intracelulares presentados por las moléculas MHC clase I.

Cuando los receptores de las células T reconocen a un péptido específico sobre una
célula dendrítica en un nódulo linfático, estas experimentan una proliferación clonal
mantenida y una diferenciación en efectores altamente activados de células T que
secretan citokinas y/o células killer infectadas viralmente. Una vez la infección viral
inicial ha sido controlada, la mayoría de las células T activadas mueren por
apoptosis, pero las que permanecen, persisten como una población expandida de
células T específicas de memoria circulantes que pueden experimentar una rápida
proliferación cuando encuentran un virus de nuevo.

La respuesta celular CD8 contra el CMV típicamente se enfoca en un número

pequeño de péptidos derivados de un número relativamente pequeño de proteínas
virales, como las proteínas tempranas-immediatas IE-1 y la fosfoproteína
tegumentaria pp65. El péptido preciso que es reconocido depende de cuál molécula
MHC clase I la persona posee, porque una molécula MHC clase I dada

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preferencialmente se une a péptidos de 8-10 aminoácidos, que tiene el

característico aminoácido en la posición clave (ejemplo: HLA-B27 preferencialmente
unido a péptidos que poseen un residuo de arginina en la posición 2). Durante la
primoinfección por CMV hay activación de diferentes clones de células T que
reconocen a un péptido viral individual, con una concentración clonal progresiva
dentro de pocas semanas, con contracción de clones de más baja afinidad derivada
de la apoptosis. Sin embargo, una mantenida expansión de unos pocos clones
dominantes de alta afinidad persiste a altos niveles por muchos años.

Cuando clones independientes de células T que reconocen a un péptido viral dado

son obtenidas de diferentes portadores sanos de CMV, los clones de células T
muestran frecuentemente marcada similitud en la estructura de sus células T
receptoras, porque esto le confiere una alta afinidad por el péptido viral particular.

Contrario a esta fuerte y mantenida la respuesta celular CD8, durante su evolución

el CMV ha adquirido un juego de genes que codifican proteínas virales, las cuales
específicamente interfieren con la presentación del antígeno vía MHC clase I
(interfiriendo con el transporte de péptidos dentro del retículo endoplásmico, o
bloqueando el movimiento de complejos péptido-MHC a la superficie celular o
retirando los complejos péptido-MHC del retículo endoplásmico hacia dentro del
citoplasma para la prematura degradación).

Durante la reactivación viral desde la latencia en una célula presentadora de

antígenos como una célula dendrítica o macrófago, esta evasión inmune de genes
puede enmascarar al virus por el tiempo justo para infectar a células adyacentes y
alcanzar una superficie epitelial, y por tanto transmitir la infección a otra persona,
antes de que las células CD8 especificas arriben y liquiden a las células viralmente
infectadas.

¿EXISTE SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA A LA RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS?

Los factores genéticos del hospedero juegan un importante papel en el curso de la

infección por VIH. El polimorfismo en un limitado número de genes, típicamente
relacionado con la respuesta inmune. Acontece por aproximadamente un 50 % de
variabilidad en el tiempo desde la adquisición del VIH al desarrollo del SIDA en la
era preTARGA e influencia de la respuesta a la TARGA.15

Un estudio de diversidad genética realizado con colaboración entre el laboratorio

del Instituto Nacional para el Cáncer y los estudios de complicaciones oculares del
Grupo de Investigaciones del SIDA, pusieron en claro el efecto genético del
hospedero sobre el desarrollo de la retinitis por CMV entre pacientes con SIDA.16

El receptor de IL-10 tiene 2 subunidades (IL-10R1 y IL-10R2), y los polimorfismos

en el gen IL-10R1 fueron asociados con el desarrollo de retinitis por CMV en
pacientes con SIDA. Fue demostrado que el aminoácido que cambia el polimorfismo
rs2229114 en el gen IL-10R1 fue protector contra la retinitis por CMV (OR= 0,44;
p= 0,033), y los pacientes homocigóticos para este polimorfismo no habían
desarrollado retinitis por CMV en el estudio. El análisis de los haplotipos mostraron
que la secuencia AACAGGT fue protectora contra la retinitis por CMV (OR= 0,14;
p= 0,04), mientras que la secuencia AGCAGGC fue asociada con retinitis por CMV
(OR= 6,21; p= 0,03), y estos análisis de haplotipos coincidieron con los análisis del
polimorfismo del nucleótido solo, ya que el polimorfismo en el gen IL-10R1 ha sido
demostrado que inhibe el efecto de IL-10 sobre monocitos, y de disminuir la
actividad de la cmvIL-10 h, estos datos tienen plausibilidad biológica.15

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EL CITOMEGALOVIRUS CONSIGUE LLEGAR A LA RETINA

Se produce por vía hemática a través de monocitos y leucocitos polimorfonucleares.

El virus infecta las células endoteliales vasculares y la transmisión del virus se
produce célula a célula por toda la retina. El virus alcanza las células gliales y del
epitelio pigmentario, con destrucción necrótica de todas las capas retinianas. La
coroides suele estar respetada, aunque puede mostrar cambios inflamatorios
mínimos con infiltrado neutrofílico.1,2

La retinitis por CMV ocurre en pacientes en los que ha fallado la generación de una
respuesta primaria de células T contra el virus (en trasplantes de órganos sólidos o
trasplante de órganos halogénicos de medula ósea) o en pacientes que son
portadores de CMV, pero en los cuales ha decrecido previamente la respuesta
efectiva CMV-Células T específica por existir enfermedad (SIDA) o tratamiento
inmunosupresivo (incluyendo quimioterapia por enfermedad maligna).

El factor de riesgo primario para retinitis por CMV parece ser el nivel de deficiencia
inmunológica, como es determinada por las células CD4, pero otros factores de
riesgo contribuyen. Estos otros factores incluyen el nivel de células CD8 (células
cito tóxicas), daño retinal vascular, como evidencia de microangiopatía en la retina
(conocida como retinopatía del SIDA o retinopatía del VIH), y la bacteriemia por
complejos Mycobacterium avium (MAC).12

DEL TRASPLANTE DE ÓRGANOS Y DESAFÍOS DEL CITOMEGALOVIRUS

En trasplante de órganos sólidos, el riesgo es mayor en pacientes CMV-negativo

que reciben órganos de un donante CMV-positivo, porque el virus es transferido
hacia dentro del receptor, al mismo tiempo que las células T del receptor son
deliberadamente suprimidas por drogas inmunosupresoras para prevenir el rechazo
del haloinjerto.

Aunque estos donantes+/receptores normalmente reciben tratamiento profiláctico

antiCMV durante los primeros 3 meses después del trasplante, cuando esta
profilaxis antiviral cesa, la viremia causada por el CMV usualmente sigue y con
frecuencia a altos niveles. En esta instalación, la retinitis por CMV puede ocurrir
como media a los 9 meses (rango de 4 meses a 13 años) después del trasplante;
es frecuentemente bilateral, y requieren tratamiento antiviral prolongado hasta que
los niveles de terapéutica inmunosupresora pueda ser reducida, lo que permite
generar la respuesta primaria de células T contra el CMV acompañada por una
respuesta de anticuerpos antiCMV.17

En trasplantes halogénicos de medula ósea, la quimioterapia citotóxica erradica la

leucemia/linfoma, pero también elimina el sistema inmune del receptor. La
subsiguiente infusión del donante de médula ósea que contiene células T requiere
terapia inmunosupresiva para prevenir la enfermedad del injerto versus Hospedero
(GVHD: graft vs. host disease). El riesgo de retinitis por CMV es mayor en
pacientes CMV-positivos que han recibido médula ósea de un donante CMV-
negativo en los cuales sus células T no se han encontrado antes con el CMV. La
retinitis por CMV ocurre como promedio a los 8 meses (rango 8 meses a 12 meses)
después del trasplante, principalmente en aquellos donantes-/receptores+ que han
tenido previamente viremia por CMV en los 3 primeros meses después del
trasplante, y quienes también tienen GVHD crónica que requiere un tratamiento
inmunosupresivo más intenso.

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RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS Y UVEÍTIS POR RECUPERACIÓN INMUNE

En la infección por VIH, la retinitis por CMV ocurre en la enfermedad avanzada

cuando los conteos de células CD4 es menor de 50 células/microlitro (rango normal
500-2000/microlitro), cuando células CMV-T específicas circulantes están aún
presentes, pero su función está considerablemente reducida. Como la combinación
de la TARGA controla la replicación y restaura el número y función de las células
CD4, y por tanto brinda a la mayoría de los infectados por VIH una expectativa de
vida cercana a la normal, en países donde el tratamiento efectivo anti-VIH está
disponible la incidencia de retinitis por CMV asociada al VIH ha decrecido
sustancialmente. Después de iniciado el tratamiento anti-VIH, una proporción de
pacientes (típicamente aquellos en que los conteos de células CD4+T es menor de
50 células/microlitro) desarrolla un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune,
en los que la respuesta celular T redespertada contra organismos muertos o en vías
de morir, causa un incremento paradójico en la inflamación y los síntomas. Por
tanto, en hasta un 40 % de los pacientes infectados por VIH con retinitis por CMV,
la iniciación del tratamiento antiVIH lleva a una uveítis por recuperación inmune,
que puede incluir uveítis anterior, catarata, vitritis, edema macular cistoide, edema
del disco y formación de membrana epirretinal y en los que el tratamiento con
cortico-esteroides es frecuentemente necesario.18-19

Se reserva el término de uveítis de recuperación inmune a la inflamación ocular que

aparece en el contexto de un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. La
gravedad ocular se ha relacionado con el nivel de recuperación inmunológica, la
extensión de la retinitis (los pacientes con más de un 39 % de retina afectada,
tienen más riesgo), la carga viral de antígenos de CMV intraocular y el tratamiento
previo. Hasta un 66 % de los pacientes con retinitis por CMV y síndrome
inflamatorio de reconstitución inmune tienen HLA A2, B44 y DR4, lo que sugiere
una predisposición genética.

El espectro clínico de una uveítis por recuperación inmune va desde una vitritis
asintomática, pasando por una vitritis leve transitoria a una vitritis persistente con
miodesopsias, pérdida de visión, edema macular cistoide y formación de
membranas epiretinianas.1 En los pacientes con terapia TARGA y retinitis por CMV
previa con diagnóstico de uveítis por recuperación inmune es necesario descartar
otras causas de panuveitis como la sífilis o la retinitis herpética. El tratamiento de
las uveítis por recuperación inmune depende de la intensidad de la inflamación,
donde los corticoides son las drogas de elección y eligen la vía de administración
según la gravedad del caso.

DIAGNÓSTICO DE RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS

Los síntomas de presentación de la retinitis por CMV dependen de la localización de

las lesiones retinianas, ya que algunas lesiones periféricas de pequeño tamaño
pueden ser asintomáticas. El 88 % de los pacientes con HIV con retinitis por CMV
presentan síntomas al momento del diagnóstico. Los síntomas más frecuentes son
disminución de la agudeza visual (67 %), miodesopsias (49 %), fotopsias (16 %),
dolor ocular (7 %) y escotomas (3 %).1

No suelen existir signos externos de inflamación, aunque en algunas ocasiones hay

un Thyndall fino con precipitados queráticos. De existir la vitritis es mínima. La
vasculitis es también infrecuente; cuando aparece puede tener el aspecto de una
angeítis en vidrio deslustrado. La neuritis óptica en forma de papilitis, se produce
en el 4 % de los pacientes, bien en forma primaria o tras la afectación desde la
retina peripapilar. Conlleva una importante pérdida visual, aunque responde bien al
tratamiento.

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Los efectos citopáticos directos del CMV producen la característica apariencia de

retina pálida, necrótica frecuentemente con áreas focales de hemorragias, en una
distribución sectorial con diseminación centrifuga a todo lo largo de las arcadas
vasculares. Cuando la retinitis se inactiva seguida de tratamiento antiCMV, la retina
permanece delgada y atrófica asociada a acúmulos de epitelio pigmentario. La
pérdida visual ocurre principalmente por extensión directa de la retinitis hacia la
mácula o la cabeza del nervio óptico o por desprendimiento de retina.

El diagnóstico es eminentemente clínico, en presencia de una retinitis necrotizante

aguda compatible con el cuadro típico en un paciente con SIDA y cifras de CD4
inferiores a 50 células/microlitro. A pesar de que la concentración media de ADN de
CMV en el acuoso es 10 veces menor que en el vítreo,20 puede ser confirmado el
diagnóstico por amplificación del ADN viral en muestras de acuoso, con una
sensibilidad reportada cercana al 100 %.

Recientemente se ha propuesto el empleo de retinografías para el telediagnóstico

de retinitis por CMV en zonas en desarrollo, en la que la incidencia de VIH
sobrepasa la capacidad de los oftalmólogos locales para realizar el screening.21 La
concentración de ADN de CMV en el acuoso también está directamente relacionada
con el área de retinitis por CMV activa.

En el inicio, el paciente puede estar asintomático hasta que la enfermedad progresa

y afecta la visión. Sin tratamiento, la lesión se extiende progresivamente hasta
afectar áreas extensas de la retina, y produce alteraciones del campo visual y la
ceguera;5 esto resalta la importancia de los exámenes de rutina para el tratamiento
temprano de la infección.

Se han descrito tradicionalmente tres variantes de lesiones coriorretinianas activas

en la retinitis por CMV:3

1) Retinitis clásica o fulminante. Extensas áreas de hemorragias retinianas sobre un

fondo blanquecino, edematoso de retina necrótica, que típicamente aparece en el
polo posterior, desde el disco hasta las arcadas vasculares, siguiendo la distribución
de la capa de fibras nerviosas y asociada con los vasos sanguíneos.

2) Forma granular o indolente. Localizada más frecuentemente en la retina

periférica, caracterizada por poco o ausente edema retinal, hemorragias o
envainamiento vascular con retinitis activa que progresa desde los bordes de la
lesión.

3) Forma perivascular. Frecuentemente descrita como una variante de angeítis en

escarcha, una perivasculitis idiopática retinal inicialmente descrita en niños
inmunocompetentes.

Otros autores citan el patrón hemorrágico como una de las tres variantes clásicas
junto a la retinitis fulminante o clásica y la forma granular o indolente, en el que
predominan las hemorragias retinianas intercaladas con la necrosis retiniana y no
describen la forma perivascular como patrón.

En aquellos pacientes con necrosis retiniana de espesor completo, puede aparecer

un desprendimiento de retina (DR) regmatógeno, cuya incidencia se ha reducido en
la actual era TARGA hasta en un 60 %,22 pero que sigue siendo la complicación más
frecuente tras una retinitis por CMV. El DR, que puede ser bilateral, es más
frecuente en pacientes sin mejoría inmune, lesiones grandes o de localización
anterior.

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RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS EN NIÑOS

La retinitis por citomegalovirus es la infección más frecuente dentro de las virales

intrauterinas, que afecta entre el 0,5 y el 2 % de los recién nacidos vivos. El 5-30 % de
los niños con afectación general presentan evidencia de implicación ocular. Al contrario
que en los adultos, la retinitis por CMV solo aparece en el 5 % de los niños con SIDA y
muestra predisposición por el polo posterior y la afectación bilateral.

DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DEL CITOMEGALOVIRUS

Después que las células infectadas por CMV son difundidas, el ganciclovir es
primeramente fosforilado por la quinasa viral UL97; seguidamente fosforilado por
las quinasas celulares a ganciclovir trifosfato, que es el que inhibe la polimerasa
viral UL54 del ADN. El valganciclovir es un ester de valina del ganciclovir. Siguiendo
la absorción intestinal, el ester de valina es abierto naturalmente para liberar el
ganciclovir libre.

El foscarnet es un inhibidor directo del ADN de la polimerasa viral y no requiere

fosforilación. El cidofovir es fosforilado por las kinasas celulares a difosfato de
cidofovir, el cual inhibe la polimerasa del ADN viral. Como el cidofovir no requiere
de fosforilación por la UL97, este permanece efectivo contra las cepas de CMV que
se han convertido en resistentes al ganciclovir como resultado de mutaciones
puntuales en el UL97. El cidofovir difosfato tiene una vida media intracelular muy
larga, que hace posible una infusión cada 2 semanas.

Durante el tratamiento con ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral, el pico de

concentración de ganciclovir en plasma es típicamente de 7,0-9,0 mg/L, mientras
que los valores más bajos de concentración plasmática son de 1,0-2,0 mg/L. La
concentración del ganciclovir en el vítreo es típicamente de 0,9-1,2 mg/L, cercano a
la concentración mínima requerida para inhibir la replicación del CMV.

La penetración del foscarnet desde el plasma hacia el vítreo es similarmente

modesta. Después de la inyección intravítrea de ganciclovir es alcanzada una
concentración mucho más alta, típicamente mayor a 20 mg/L a las 72 horas
después de la inyección. Durante la terapia parenteral prolongada para el CMV en
pacientes severamente inmunocomprometidos, la selección de drogas para cepas
resistentes de CMV suele ocurrir. Estudios reportan que antes del tratamiento, 1 %
de las cepas de CMV fueron resistentes al ganciclovir; después de 6 meses de
tratamiento, 11 % fueron resistentes, y después de 9 meses 27 %. En el caso del
foscarnet, antes del tratamiento el 2 % de cepas fueron resistentes; después de 6
meses de tratamiento el 26 % fueron resistentes y después de 9 meses el 37 %.2

TRATAMIENTO DE LA RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS

La disponibilidad de la TARGA en el mundo industrializado ha resultado en una

disminución en un 80 % de nuevos casos por año de retinitis por CMV y de
complicaciones asociadas incluidas el desprendimiento de retina, el cual está por sí
mismo asociado con el tamaño de la lesión por el CMV. Este decrecimiento parece
haberse estabilizado y los nuevos casos de retinitis por CMV continúan ocurriendo
entre pacientes en los cuales la TARGA ha fallado y en aquellos que experimentan
reconstitución inmunológica pero fallan en el desarrollo de una inmunidad específica
contra el CMV.3

El tratamiento de la retinitis por CMV combina hoy en día la reconstitución del

sistema inmune con la terapia TARGA y con una terapia antiCMV.1 Esto es
particularmente importante dado que la retinitis por CMV confiere un incremento

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con mucho en el riesgo de mortalidad en pacientes con conteos celulares de CD4

menor de 100 células/microlitro (un efecto no visto con conteos de 100
células/microlitro) y también dado por el claro beneficio contra la mortalidad
asociado a la terapia sistémica antiCMV. La infección resistente por CMV está
además asociada con un incremento en la mortalidad en pacientes con VIH/SIDA
que reciben tratamiento para retinitis por CMV.

Se recomienda altas dosis de inducción tanto con ganciclovir intravenoso a razón de

5 mg/kg dos veces al día o con foscarnet 90 mg/kg dos veces al día por dos o tres
semanas, seguido de pauta terapéutica de mantenimiento a dosis baja diaria de
valganciclovir oral 900 mg dos veces al día por tres semanas, seguida de terapia de
mantenimiento de 900 mg diarios.

La inyección intravítrea de ganciclovir o foscarnet y el implante de ganciclovir

liberan sostenidamente concentraciones terapéuticas de la droga hasta 8 meses.
Son altamente efectivos en el tratamiento de la enfermedad intraocular y pueden
ser alternativas útiles en aquellos pacientes que no toleran la terapia intravenosa
sistémica por la mielotoxicidad; sin embargo, esta pauta no protege contra la
infección extraocular sistémica por CMV y la extensión al ojo adelfo.

El implante intraocular de ganciclovir conlleva un costo quirúrgico y riesgo de

complicaciones posquirúrgicas, y las tres más frecuentes son: la catarata, la
hemorragia vítrea y el desprendimiento de retina.23 La combinación de este
tratamiento con valganciclovir oral puede superar esta limitación y ser
particularmente efectiva en aquellos pacientes que tienen amenazada la visión
posteriormente a la instalación de la retinitis focal. Ningún estudio ha demostrado
superioridad entre las drogas de elección citadas; los criterios para la selección
dependen de sus perfiles de seguridad y eficacia así como de otras consideraciones.

En la era preTARGA, el uso de los implantes de ganciclovir intraocular es claramente

superior al ganciclovir intravenoso.24 El valganciclovir es hoy en día el tratamiento de
elección en la mayoría de los pacientes, por su posología cómoda, menor costo y
reducida tasa de complicaciones. En inducción ha demostrado ser igual de eficaz que el
ganciclovir intravenoso, ya que ha prevenido el desarrollo de la enfermedad sistémica
en el 83 % de los pacientes y de retinitis contralateral en el 94 %.1

En pacientes en régimen de TARGA con retinitis por CMV que experimentan

recuperación inmune sostenida (conteos celulares de CD4 mayores o iguales a 100
células/microlitro por un período de 3 a 6 meses), la terapia sistémica antiCMV de
mantenimiento puede ser descontinuada de forma segura. Los pacientes que no
reciben régimen de TARGA pueden requerir solamente 6 meses de terapia antiCMV
con buena reconstitución inmune, mientras que aquellos tratados con TARGA
pueden requerir largos períodos de terapia de mantenimiento. Además, la terapia
antiCMV agresiva iniciada al mismo tiempo que la TARGA puede reducir la
incidencia de uveítis por recuperación inmune. A pesar de la recuperación inmune,
los pacientes con historia de retinitis por CMV que descontinúan la terapia de
mantenimiento antiCMV permanecen en riesgo para la recurrencia y deben tener un
régimen de seguimiento de hasta 3 meses de intervalo.3

El ganciclovir intravenoso ha demostrado control total o parcial de la retinitis en un

81 % de los casos. La suspensión del tratamiento provoca un alto índice de
recurrencia, lo cual justifica una terapia de mantenimiento. A pesar de esto la
recurrencia se presenta aun en 30 a 50 % de los pacientes. El ganciclovir produce
neutropenia severa (neutrófilos menos de 500/mm3) en 13 a 38 % de los pacientes
que lo reciben; por este efecto de supresión medular no debe ser usado nunca
junto a zidovudina ni en pacientes con neutropenia severa previa.5 Como alternativa en

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los casos de neutropenia severa, se ha hecho tratamiento con inyección intravítrea de

ganciclovir o con foscarnet sódico intravenoso, un inhibidor de la DNA polimerasa.

El tratamiento sistémico de la retinitis por CMV con valganciclovir es el estándar de los

tratamientos en los países occidentales. Sin embargo, la inyección intravítrea por sí
sola no es adecuada. El tratamiento sistémico oral con valganciclovir debiera ser
accesible y ampliamente disponible. Incluso en pacientes en que falla la TARGA, la
reducción de la mortalidad ha sido observada con el tratamiento sistémico de la
retinitis por CMV.25

El umbral recomendado para la interrupción de la terapia antiCMV es el conteo de

células CD4 por encima de 100 células/microlitro,1,2 la inactividad de la retinitis y
una bajada en los títulos de HIV de al menos 100 veces. Es preferible que sea a
niveles indetectables.1 Ante tal situación, el tratamiento de mantenimiento se
puede retirar sin empeorar la situación de la retinitis.26

Por existir un retardo en la restauración inmunitaria específica después de la subida

de las células CD4, no se debe interrumpir la terapia antiCMV hasta después de un
período mínimo de 6 meses, una vez que el conteo de células CD4 esté por encima
de 100 células/microlitro.27 Aquellos pacientes con retinitis por CMV, incluso sin
TARGA, con al menos lesiones periféricas pequeñas, debieran ser tratados para el
CMV para reducir así la incidencia de uveítis por recuperación inmune28 (tabla).

El tratamiento está indicado, por tanto, en monoterapia del valganciclovir oral.1

Esto también apunta a que el retardo en el inicio de la TARGA hasta después que la
retinitis haya sido controlada pudiera ser hasta beneficioso. Sin embargo, esta
aproximación debe ser puesta en una balanza por los riesgos de otras infecciones
oportunistas si la terapia antirretroviral es retardada. Un estudio aleatorio en el que
la TARGA fue iniciada aproximadamente 2 semanas después de la terapia por
infección oportunista versus aproximadamente 6 semanas, demostró un riesgo
significativo mayor de eventos relacionado al SIDA en el último grupo.28

El valganciclovir es una droga esencial para el desarrollo exitoso de programas para

el manejo de la retinitis por CMV en China y todo el sureste de Asia. El acceso a
oftalmólogos ha sido un problema en pacientes con SIDA en China, y aunque un
médico no oftalmólogo puede desarrollar habilidades para un examen oftalmológico

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óptimo, el manejo del desprendimiento de retina y la uveítis por recuperación

inmune, así como las mayores complicaciones de la retinitis por CMV, requieren de
un especialista. La retinitis por CMV ha sido clínicamente ignorada, en parte por la
complejidad percibida y a expensas del tratamiento, y este obstáculo puede ser
superado haciendo más accesible el Valganciclovir y garantizando una amplia
disponibilidad.4

Como norma, y teniendo en cuenta los protocolos de actuación de 2009 y los

actualizados de 2013 a publicar en 2014, en el Servicio de Uveítis del Instituto
Cubano de Oftalmología "Ramón Pando Ferrer" se pauta una exhaustiva evaluación
interdisciplinaria a estos pacientes. La interconsulta inmediata y en permanente
retroalimentación facilita una relación estrecha y directa con especialistas en
Medicina Interna de este centro, así como de enfermedades infecciosas radicados
en el Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí", lo cual es otro de los aspectos a
tener en cuenta en el manejo en estos casos.

ENFERMEDAD DEL SEGMENTO ANTERIOR POR CITOMEGALOVIRUS

En los últimos 5 años, el compromiso del CMV ha sido notado en aumento en dos
formas de enfermedad del segmento anterior: uveítis anterior y endotelitis. En
ambas, el ADN del CMV es detectado en el humor acuoso por reacción de
polimerasa en cadena (PCR). En la patogénesis, no queda claro aún si la
reactivación por CMV es la causa primaria de la inflamación o si la reactivación local
de CMV ocurre en el segmento anterior como consecuencia secundaria de
activación de macrófagos y células dendríticas provocada por una causa primaria
diferente (como ocurre en la reactivación local en pacientes que tienen colitis
ulcerativa o colitis asociada a Clostridium difficile).2

Uveítis anterior por citomegalovirus

Aunque es poco común, la infección por CMV puede producir una uveítis anterior
unilateral crónica o recurrente asociada a hipertensión y grados variables de atrofia
sectorial del iris en pacientes adultos inmunológicamente competentes. Son
generalmente subclínicas.3,29,30 Su característica fundamental es que son crónicas
de intensidad moderada. Son típicos los PK múltiples, difusos de márgenes
estrellados o reticulares (presentes en el 92 % de pacientes con SIDA y retinitis por
CMV). Es rara la existencia de sinequias y de atrofia de iris. También es infrecuente
que afecten el segmento posterior.30

Esta asociación está basada en la demostración tanto de del ADN del CMV a través
del PCR, así como la presencia de anticuerpos intraoculares directos antiCMV
detectados por ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), unido a los
correspondientes resultados negativos para HSV y VZV en muestras de acuoso.3

La uveítis anterior puede no responder a los esteroides tópicos. Generalmente hay

respuesta clínica con el uso de terapia antiCMV, pero la inflamación frecuentemente
recurre después que la terapia antiCMV se detiene. La estrategia más efectiva de
tratamiento para esta inflamación recurrente aún no está clara, por lo que son
necesarios otros estudios clínicos.29 La uveítis anterior por CMV requiere de tratamiento
específico prolongado sistémico antiCMV, más frecuentemente con valganciclovir, ya
que las recaídas son más comunes con la suspensión de la terapia.3

Endotelitis, edema corneal y citomegalovirus

Se presenta clínicamente con pérdida de células endoteliales, edema corneal

estromal local y precipitados queráticos, algunas veces acompañados por un

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aumento de la presión intraocular, o atrofia del iris en adultos

inmunocompetentes.31 Una carga viral alta en el acuoso ha sido asociada con
incremento en la pérdida de células endoteliales. En algunos reportes, el desarrollo
de la endotelitis por CMV fue precedido por inmunosupresión sistémica o local o
cirugía penetrante corneal. En la mayoría de los casos, el tratamiento sistémico
antiCMV ha sido seguido de mejoría en la endotelitis y de la presión intraocular.
Como la endotelitis corneal ha sido también relacionada con reactivaciones por VHS
o VVZ, el diagnóstico exacto por PCR del acuoso es necesario para asegurar el
tratamiento antiviral correcto.25

CONCLUSIONES

La vía obvia para perfilar el manejo clínico de la retinitis por CMV es la de

monitorear todos los pacientes con conteos de células CD4 menores de 100
células/microlitro con oftalmoscopia indirecta en el momento de su primera
consulta, y para garantizar un tratamiento sistémico oral el uso de valganciclovir
cuando la retinitis por CMV es detectada. El tratamiento de la retinitis por CMV se
basa hoy en día en la reconstitución del sistema inmune con la terapia TARGA,
combinado con una terapia antiCMV (ganciclovir, foscarnet, cidofovir y
valganciclovir). El tratamiento de infecciones oportunistas es parte integral del
manejo del HIV. Con el apropiado entrenamiento y apoyo, y con el pesquisaje de la
retinitis por CMV, el tratamiento puede ser manejado por los clínicos dedicados a
VIH, así como también otras infecciones oportunistas. El CMV está también
implicado en dos formas de enfermedad del segmento anterior en adultos
inmunocompetentes llamado uveítis anterior por CMV y queratitis endotelial por CMV.

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Recibido: 6 de mayo de 2014.

Aprobado:15 de julio de 2014.

MSc. Omer Rodríguez Martínez. Instituto Cubano de Oftalmología "Ramón Pando

Ferrer". Ave. 76 No. 3104 entre 31 y 41 Marianao, La Habana, Cuba. Correo
electrónico: omerrdguez@infomed.sld.cu

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